EMPLICITI 300MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - EMPLICITI 300MG
Přípravek Empliciti je indikován v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem k léčbě mnohočetného myelomu u dospělých pacientů, kteří podstoupili nejméně jednu předchozí terapii (viz body 4.2 a 5.1).
Přípravek Empliciti je indikován v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s relabující a refrakterní formou mnohočetného myelomu, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí terapie zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu a jejichž onemocnění progredovalo během poslední terapie (viz body 4.2 a 5.1).
Léčba elotuzumabem musí být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou mnohočetného myelomu.
Premedikace pro prevenci reakce spojené s infuzí (infusion related reaction, IRR)
Pacientům musí být 45-90 minut před podáním infuze přípravku Empliciti podána tato premedikace (viz bod 4.4):
-
Dexamethason 8 mg intravenózně
-
H1 blokátor: difenhydramin (25-50 mg perorálně nebo intravenózně) nebo ekvivalentní H1 blokátor.
-
H2 blokátor: ranitidin (50 mg intravenózně nebo 150 mg perorálně) nebo ekvivalentní H2 blokátor.
-
Paracetamol (650-1 000 mg perorálně).
Zvládnutí reakce spojené s infuzí (IRR)
Jestliže při podávání přípravku Empliciti dojde k IRR stupně ≥ 2, musí být infuze přerušena. Po snížení na stupeň ≤ 1 má být infuze přípravku Empliciti znovu zahájena rychlostí 0,5 ml/min
a rychlost může být postupně zvyšována o 0,5 ml/min každých 30 minut podle snášenlivosti až do rychlosti, při které došlo k IRR. Pokud nedojde k opakované IRR, může se pokračovat v podávání přípravku vyšší rychlostí (viz tabulky 3 a 4).
U pacientů, u kterých dojde k IRR, musí být monitorovány životní funkce každých 30 minut po dobu 2 hodin od ukončení infuze přípravku Empliciti. Jestliže dojde opakovaně k IRR, musí být infuze přípravku Empliciti ukončena a nesmí být už znovu zahájena týž den (viz bod 4.4). Velmi závažné IRR (stupeň ≥ 3) si mohou vyžádat trvalé vysazení terapie přípravkem Empliciti a neodkladnou léčbu.
Dávkování při podávání s lenalidomidem a dexamethasonem
Délka jednoho léčebného cyklu je 28 dní, viz tabulka 1 s rozpisem dávkování.
Léčba má pokračovat dokud onemocnění progreduje nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.
Doporučená dávka přípravku Empliciti je 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná intravenózně jednou týdně 1., 8., 15. a 22. den prvních dvou léčebných cyklů a poté každé dva týdny 1. a 15. den.
Doporučená dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1.-21. den v opakovaných 28denních cyklech, a nejméně 2 hodiny po infuzi přípravku Empliciti, je-li podáván týž den.
Podávání dexamethasonu:
-
V den, kdy je podán přípravek Empliciti, musí být podán dexamethason v dávce 28 mg perorálně jednou denně v rozmezí 3 až 24 hodin před přípravkem Empliciti plus 8 mg intravenózně v rozmezí 45 až 90 minut před přípravkem Empliciti 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů.
-
V den, kdy přípravek Empliciti není podáván, ale je naplánovaná dávka dexamethasonu (8.
a 22. den třetího a dalších následných cyklů), musí být dexamethason podán perorálně v dávce 40 mg.
Tabulka 1: Rozpis doporučeného dávkování přípravku Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem
Cyklus 28denní cykly 1 a 2 28denní cykly 3+ Den v cyklu 1 8 15 22 1 8 15 22 Premedikace Empliciti (mg/kg tělesné hmotnosti) intravenózně 10 10 10 10 10 10 Lenalidomid (25 mg) perorálně Dny 1-21 Dny 1-21 Dexamethason (mg) perorálně 28 28 28 28 28 40 28 40 Den v cyklu 1 8 15 22 1 8 15 22 Další informace o lenalidomidu a dexamethasonu naleznete v příslušných souhrnech údajů o přípravku.
Dávkování při podávání s pomalidomidem a dexamethasonem
Délka jednoho léčebného cyklu je 28 dní, viz tabulka 2 s rozpisem dávkování.
Léčba má pokračovat do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.
Doporučená dávka přípravku Empliciti je 10 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózně jednou týdně podávaná 1., 8., 15. a 22. den každého léčebného cyklu prvních dvou cyklů, a poté 20 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná 1. den každého následujícího léčebného cyklu.
Doporučená dávka pomalidomidu je 4 mg perorálně jednou denně 1.-21. den v opakovaných 28denních cyklech a nejméně 2 hodiny po infuzi přípravku Empliciti, je-li podáván týž den.
Podávání dexamethasonu u dospělých ve věku ≤ 75 let a ve věku > 75 let
-
V den, kdy je podán přípravek Empliciti, podejte pacientům ≤ 75 let dexamethason v dávce 28 mg perorálně v rozmezí 3 až 24 hodin před přípravkem Empliciti plus 8 mg intravenózně v rozmezí 45 až 90 minut před přípravkem Empliciti a pacientům > 75 let dexamethason
v dávce 8 mg perorálně v rozmezí 3 až 24 hodin před přípravkem Empliciti plus 8 mg intravenózně v rozmezí 45 až 90 minut před přípravkem Empliciti.
-
V den, kdy přípravek Empliciti není podáván, ale je naplánovaná dávka dexamethasonu (8, 15. a 22. den třetího cyklu a dalších následných cyklů), podejte dexamethason perorálně v dávce 40 mg pacientům ≤ 75 let a 20 mg perorálně pacientům > 75 let.
Tabulka 2: Rozpis doporučeného dávkování přípravku Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem
Cyklus 28denní cykly 1 a 2 28denní cykly 3+ Den v cyklu 1 8 15 22 1 8 15 22 Premedikace Empliciti (mg/kg tělesné hmotnosti) intravenózně 10 10 10 10 20 Pomalidomid (4 mg) perorálně Dny 1-21 Dny 1-21 Dexamethason (mg) intravenózně 8 8 8 8 8 Dexamethason (mg) perorálně ≤ 75 let 28 28 28 28 28 40 40 40 Dexamethason (mg) perorálně > 75 let 8 8 8 8 8 20 20 20 Den v cyklu 1 8 15 22 1 8 15 22 Další informace týkající se pomalidomidu a dexamethasonu naleznete v příslušných souhrnech údajů o přípravku.
Pokyny k rychlosti infuze viz níže Způsob podávání. Opožděné podání, přerušení nebo vysazení dávky
Je-li během léčby zpožděna, přerušena nebo vysazena dávka jednoho léku, může pokračovat léčba ostatními přípravky podle rozpisu. Je-li však odložen nebo vysazen perorální nebo intravenózní dexamethason, musí být podávání přípravku Empliciti podloženo klinickým posouzením (např. riziko hypersensitivity) (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů nad 65 let není úprava dávkování přípravku Empliciti nutná (viz bod 5.2). Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Empliciti u pacientů ≥ 85 let jsou velmi omezené. Dávka
dexamethasonu v kombinaci s pomalidomidem se upravuje podle věku. Viz Podávání dexamethasonu u dospělých ve věku ≤ 75 let a ve věku > 75 let.
Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování přípravku Empliciti není nutná u pacientů s lehkou (clearance kreatininu
CrCl = 60 - 89 ml/min), středně těžkou (CrCl = 30 - 59 ml/min) a těžkou (CrCl < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadující dialýzu (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin je ≤ horní hranice normálu (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) je > ULN nebo celkový bilirubin je < 1 až 1,5násobek ULN při
jakékoliv hodnotě AST), není úprava dávkování přípravku Empliciti nutná. Přípravek Empliciti nebyl studován u pacientů se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN při jakékoli hodnotě AST) nebo těžkou (celkový bilirubin > 3násobek ULN při jakékoli hodnotě AST) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Použití přípravku Empliciti v indikaci mnohočetného myelomu u pediatrické populace není relevantní.
Způsob podání
Přípravek Empliciti je určen pouze k intravenóznímu podání.
Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 10 mg/kg tělesné hmotnosti
Podávání rekonstituovaného a naředěného roztoku musí být zahájeno rychlostí infuze 0,5 ml/min. Je-li infuze dobře snášena, může být její rychlost postupně zvýšena, jak je popsáno v tabulce 3. Maximální rychlost infuze nesmí překročit 5 ml/min.
Tabulka 3: Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 10 mg/kg tělesné hmotnosti
Cyklus 1, dávka 1 Cyklus 1, dávka 2 Cyklus 1, dávka 3 a 4a všechny následné cykly Časový interval Rychlost Časový interval Rychlost Rychlost 0 - 30 min 0,5 ml/min 0 - 30 min 3 ml/min 30 - 60 min 1 ml/min ≥ 30 min 4 ml/min* 5 ml/min* ≥ 60 min 2 ml/min* - - * Pokračujte touto rychlostí do skončení infuze.
Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 20 mg/kg tělesné hmotnosti
Podávání rekonstituovaného a naředěného roztoku musí být zahájeno rychlostí infuze 3 ml/min. Je-li infuze dobře snášena, může být její rychlost postupně zvýšena, jak je popsáno v tabulce 4. Maximální rychlost infuze nesmí překročit 5 ml/min.
U pacientů, kteří dosáhli rychlosti 5 ml/min při dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti, musí být rychlost snížena na 3 ml/min při první infuzi dávky 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Tabulka 4: Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 20 mg/kg tělesné hmotnosti
Dávka 1 Dávka 2 a všechny následné dávky Časový interval Rychlost Rychlost 0-30 min 3 ml/min≥ 30 min 4 ml/min* 5 ml/min* * Pokračujte touto rychlostí do skončení infuze.
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Před zahájením léčby je nutné se seznámit se souhrny údajů o přípravku pro lenalidomid, pomalidomid a dexamethason použité v kombinaci s přípravkem Empliciti.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
IRR
U pacientů používajících elotuzumab byly hlášeny IRR (viz bod 4.8).
Před infuzí přípravku Empliciti musí být podána premedikace sestávající z dexamethasonu,
H1 blokátoru, H2 blokátoru a paracetamolu (viz bod 4.2 Premedikace). Výskyt IRR byl mnohem vyšší u pacientů, kteří nebyli premedikováni.
Pokud jakýkoli příznak IRR dosáhne stupně ≥ 2 musí být infuze přípravku Empliciti přerušena
a zavedena vhodná léčebná a podpůrná opatření. Životní funkce musí být monitorovány každých 30 minut po dobu 2 hodin po ukončení infuze přípravku Empliciti. Jakmile se reakce upraví (stupeň
≤ 1), může se znovu zahájit podávání přípravku Empliciti počáteční rychlostí 0,5 ml/min. Jestliže se příznaky znovu neobjeví, může se rychlost infuze postupně zvyšovat každých 30 minut až do maxima 5 ml/min (viz bod 4.2 Způsob podání).
Velmi závažné IRR si mohou vyžádat trvalé ukončení terapie přípravkem Empliciti a neodkladnou léčbu. Pacienti s lehkou nebo středně těžkou IRR mohou dostávat Empliciti při snížené rychlosti infuze a za pečlivého monitorování (viz bod 4.2 Způsob podání).
Podmínky použití léčivých přípravků používaných s přípravkem Empliciti
Přípravek Empliciti se používá v kombinaci s dalšími léčivými přípravky; proto se na kombinovanou terapii vztahují podmínky použití platné pro tyto léčivé přípravky. Před zahájením léčby je nutné se seznámit se souhrny údajů o přípravku pro všechny léčivé přípravky použité v kombinaci
s přípravkem Empliciti.
Infekce
V klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem byla četnost výskytu všech infekcí, včetně pneumonie, vyšší u pacientů léčených přípravkem Empliciti (viz bod 4.8). Pacienti mají být monitorováni a infekce se mají zvládat standardní léčbou.
Další primární malignity (second primary malignancies, SPM)
V klinické studii s mnohočetným myelomem, která srovnávala přípravek Empliciti v kombinaci
s lenalidomidem a dexamethasonem s léčbou lenalidomidem a dexamethasonem (studie CA204004), byl u pacientů léčených přípravkem Empliciti zaznamenán vyšší výskyt SPM, zejména solidních nádorů a nemelanomových nádorů kůže (viz bod 4.8). Je známo, že SPM jsou spojovány s expozicí lenalidomidu, která byla u pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem
a dexamethasonem delší oproti léčbě lenalidomidem a dexamethasonem. Výskyt hematologických malignit byl stejný v obou léčebných ramenech. Pacienti mají být monitorováni v souvislosti s rizikem rozvoje SPM.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 3,92 mg sodíku v 300mg injekční lahvičce nebo 5,23 mg sodíku
v 400mg injekční lahvičce, což odpovídá 0,2 % respektive 0,3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Studie farmakokinetických interakcí nebyly provedeny. Neočekává se, že by přípravek Empliciti, humanizovaná monoklonální protilátka, byl metabolizován enzymy cytochromu P450 (CYP) nebo jinými enzymy metabolizujícími přípravky, a nepředpokládá se, že by inhibice nebo indukce těchto enzymů současně podávanými léčivými přípravky ovlivnila farmakokinetiku Empliciti.
Přípravek Empliciti může být detekován elektroforézou sérových proteinů (SPEP) a imunofixačními testy pacientů s myelomem, a mohl by ovlivňovat správnost posouzení odpovědi. Přítomnost elotuzumabu v séru pacienta může způsobit malý vrchol v časné gamma oblasti u SPEP, což je IgGƙ
u sérové imunofixace. Tato interference může mít dopad na hodnocení kompletní odpovědi a možného relapsu po dosažení kompletní odpovědi u pacientů s IgG kappa myelomovým proteinem.
V případě detekce dalších vrcholů u sérové imunofixace má být vyloučena možnost biklonální gamapatie.
Před zahájením léčby je nutné se seznámit se souhrny údajů o přípravku pro lenalidomid, pomalidomid a dexamethason použité v kombinaci s přípravkem Empliciti.
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Přípravek Empliciti nemají užívat ženy ve fertilním věku, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu elotuzumabem. Ženy ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během 120 dnů po ukončení léčby.
Mužští pacienti musí používat účinnou antikoncepci, a to během léčby a ještě 180 dnů po ní, pokud je jejich partnerka těhotná nebo ve fertilním věku a neužívá účinnou antikoncepci.
Těhotenství
S použitím elotuzumabu během těhotenství u člověka nejsou zkušenosti. Elotuzumab se podává
v kombinaci s lenalidomidem, který je během těhotenství kontraindikován. Údaje o účinku přípravku na reprodukční toxicitu u zvířat nejsou k dispozici, protože neexistuje adekvátní zvířecí model.
Empliciti se nemá podávat během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu elotuzumabem.
Před zahájením léčby je nutné se seznámit se souhrny údajů o přípravku pro všechny léčivé přípravky použité v kombinaci s přípravkem Empliciti. Když se Empliciti použije s lenalidomidem nebo pomalidomidem, existuje riziko poškození plodu, včetně závažných život ohrožujících vrozených vad, spojených s těmito látkami, proto je nutné dodržovat požadavky týkající se zabránění těhotenství, provádět těhotenské testy a používat antikoncepci. Lenalidomid a pomalidomid jsou přítomny v krvi
a spermatu pacientů užívajících přípravek. Informace o nutnosti antikoncepce, přítomnosti látky ve spermatu a přenosu spermatem včetně dalších podrobností naleznete v souhrnu údajů o přípravku. Pacienti používající přípravek Empliciti v kombinaci s lenalidomidem nebo pomalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro lenalidomid, resp. pomalidomid.
Kojení
Není známo, zda se elotuzumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Elotuzumab se podává
v kombinaci s lenalidomidem nebo pomalidomidem, kojení tak má být kvůli užívání lenalidomidu nebo pomalidomidu ukončeno.
Fertilita
Studie hodnotící účinek elotuzumabu na fertilitu nebyly provedeny. Proto účinek elotuzumabu na mužskou a ženskou fertilitu není znám.
Podle hlášených nežádoucích účinků se neočekává, že by přípravek Empliciti ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientům s IRR se nedoporučuje řídit a obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní data elotuzumabu byla hodnocena na základě souhrnných údajů z 8 klinických studií o celkovém počtu 682 pacientů s mnohočetným myelomem, léčených elotuzumabem v kombinaci
s lenalidomidem a dexamethasonem (451 pacientů), bortezomibem a dexamethasonem (103 pacientů) nebo pomalidomidem a dexamethasonem (128 pacientů). Většina nežádoucích účinků byla lehká až středně těžká (stupeň 1 nebo 2).
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který se může vyskytnout během léčby elotuzumabem, je pneumonie.
Nejčastějšími nežádoucími účinky (vyskytující se u > 10 % pacientů) při léčbě elotuzumabem byly IRR, průjem, herpes zoster, nazofaryngitida, kašel, pneumonie, infekce horních cest dýchacích, lymfopenie a snížení tělesné hmotnosti.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené u 682 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni elotuzumabem v 8 klinických studiích, jsou uvedeny v tabulce 5.
Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle třídy orgánových systémů a podle frekvence.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřezeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem Empliciti
| Třídy orgánových systémů | Nežádoucí účinky | Celková frekvence | Frekvence stupně 3/4 |
| Infekce a infestace | Pneumoniea | Velmi časté | Časté |
| Herpes zosterb | Časté | Méně časté | |
| Infekce horních cest dýchacích | Velmi časté | Časté | |
| Nazofaryngitida | Velmi časté | Není známo | |
| Poruchy krvea lymfatického systému | Lymfopeniec | Velmi časté | Časté |
| Leukopenie | Časté | Časté | |
| Poruchy imunitního systému | Anafylaktická reakce | Méně časté | Méně časté |
| Hypersenzitivita | Časté | Méně časté | |
| Psychiatrické poruchy | Změněná nálada | Časté | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Velmi časté | Méně časté |
| Hypestezie | Časté | Méně časté | |
| Cévní poruchy | Hluboká žilní trombóza | Časté | Časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Kašeld | Velmi časté | Méně časté |
| Orofaryngeální bolest | Časté | Není známo | |
| Gastrointestinálníporuchy | Průjem | Velmi časté | Časté |
| Poruchy kůžea podkožní tkáně | Noční pocení | Časté | Není známo |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Bolest na hrudi | Časté | Časté |
| Únava | Velmi časté | Časté | |
| Horečka | Velmi časté | Časté | |
| Vyšetření | Snížení tělesné hmotnosti | Velmi časté | Méně časté |
| Poranění, otravy a procedurálníkomplikace | Reakce spojené s infuzí | Časté | Méně časté |
a Termín pneumonie je shrnutím těchto termínů: pneumonie, atypická pneumonie, bronchopneumonie, lobární pneumonie, bakteriální pneumonie, mykotická pneumonie, chřipková pneumonie a pneumokoková pneumonie.
b Termín herpes zoster je shrnutím těchto termínů: herpes zoster, orální herpes a infekce způsobená herpetickými viry.
c Termín lymfopenie zahrnuje tyto termíny: lymfopenie a snížený počet lymfocytů.
d Termín kašel zahrnuje tyto termíny: kašel, produktivní kašel a syndrom kašle horních cest dýchacích.
Výskyt nežádoucích účinků, vztažený k expozici (všechny stupně a stupeň 3/4) ve studii CA204004, klinické studii pacientů s mnohočetným myelomem, srovnávající léčbu přípravkem Empliciti
v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (n = 318) s léčbou lenalidomidem a dexamethasonem (n = 317), jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6: Studie CA204004 – Výskyt nežádoucích účinků, vztažený k expozici u pacientů léčených přípravkem Empliciti vs pacientů léčených lenalidomidem
a dexamethasonem [zahrnut vícenásobný výskyt u všech léčených pacientů]
| Empliciti + lenalidomid a dexamethasonn = 318Všechny stupně Stupeň 3/4 | Lenalidomid a dexamethasonn = 317Všechny stupně Stupeň 3/4 | |||||||
| Nežádoucí účinek | Počet příhod | Frekvence (četnost výskytu / 100pacient roků) | Počet příhod | Frekvence (četnost výskytu / 100pacient roků) | Počet příhod | Frekvence (četnost výskytu / 100pacient roků) | Počet příhod | Frekvence (četnost výskytu / 100pacient roků) |
| Průjem | 303 | 59,2 | 19 | 3,7 | 206 | 49,3 | 13 | 3,1 |
| Horečka | 220 | 43,0 | 8 | 1,6 | 116 | 27,7 | 10 | 2,4 |
| Únava | 205 | 40,0 | 33 | 6,4 | 145 | 34,7 | 26 | 6,2 |
| Kašela | 170 | 33,2 | 1 | 0,2 | 85 | 20,3 | - | - |
| Nazofaryngitida | 151 | 29,5 | - | - | 116 | 27,7 | - | - |
| Infekce horních cest dýchacích | 129 | 25,2 | 2 | 0,4 | 95 | 22,7 | 4 | 1,0 |
| Lymfopenieb | 90 | 17,6 | 65 | 12,7 | 57 | 13,6 | 31 | 7,4 |
| Bolest hlavy | 88 | 17,2 | 1 | 0,2 | 40 | 9,6 | 1 | 0,2 |
| Pneumoniec | 80 | 15,6 | 54 | 10,5 | 54 | 12,9 | 34 | 8,1 |
| Leukopenie | 70 | 13,7 | 19 | 3,7 | 65 | 15,5 | 21 | 5,0 |
| Herpes zosterd | 51 | 10,0 | 5 | 1,0 | 24 | 5,7 | 3 | 0,7 |
| Orofaryngeální bolest | 45 | 8,8 | - | - | 17 | 4,1 | - | - |
| Snížení tělesné hmotnosti | 44 | 8,6 | 4 | 0,8 | 20 | 4,8 | - | - |
| Noční pocení | 31 | 6,1 | - | - | 12 | 2,9 | - | - |
| Bolest na hrudi | 29 | 5,7 | 2 | 0,4 | 12 | 2,9 | 1 | 0,2 |
| Hluboká žilní trombóza | 26 | 5,1 | 18 | 3,5 | 12 | 2,9 | 7 | 1,7 |
| Hypestezie | 25 | 4,9 | 1 | 0,2 | 12 | 2,9 | - | - |
| Změněná nálada | 23 | 4,5 | - | - | 8 | 1,9 | - | - |
| Hypersenzitivita | 10 | 2,0 | - | - | 4 | 1,0 | 1 | 0,2 |
a Termín kašel zahrnuje tyto termíny: kašel, produktivní kašel a syndrom kašle z horních cest dýchacích.
b Termín lymfopenie zahrnuje tyto termíny: lymfopenie a snížený počet lymfocytů.
c Termín pneumonie je shrnutím těchto termínů: pneumonie, atypická pneumonie, bronchopneumonie, lobární pneumonie, bakteriální pneumonie, mykotická pneumonie, chřipková pneumonie a pneumokoková pneumonie.
d Termín herpes zoster je shrnutím těchto termínů: herpes zoster, orální herpes a infekce způsobená herpetickými viry.
Výskyt nežádoucích účinků, vztažený k expozici (všechny stupně a stupeň 3/4) v klinické studii CA204125 u pacientů s mnohočetným myelomem, srovnávající léčbu přípravkem Empliciti
v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 60) s léčbou pomalidomidem a dexamethasonem (n = 55), jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7: Studie CA204125 – Výskyt nežádoucích účinků, vztažený k expozici u pacientů léčených přípravkem Empliciti vs pacientů léčených pomalidomidem
a dexamethasonem [zahrnut vícenásobný výskyt u všech léčených pacientů]
| Empliciti + pomalidomid a dexamethasonn = 60Všechny stupně Stupeň 3/4 | pomalidomid a dexamethasonn = 55Všechny stupně Stupeň 3/4 | |||||||
| Nežádoucí účinek | Počet příhod | Frekvence (četnost výskytu / 100paciento roků) | Počet příhod | Frekvence (četnost výskytu / 100paciento roků) | Počet příhod | Frekvence (četnost výskytu / 100paciento roků) | Počet příhod | Frekvence (četnost výskytu / 100paciento roků) |
| Kašela | 12 | 25,2 | 1 | 2,1 | 9 | 26,2 | - | - |
| Nazofaryngitida | 12 | 25,2 | - | - | 10 | 29,1 | - | - |
| Infekce horních cest dýchacích | 9 | 18,9 | - | - | 10 | 29,1 | 1 | 2,9 |
| Leukopenie | 13 | 27,3 | 9 | 18,9 | 3 | 8,7 | 2 | 5,8 |
| Lymfopenieb | 10 | 21,0 | 6 | 12,6 | 1 | 2,9 | 1 | 2,9 |
| Pneumoniec | 6 | 12,6 | 4 | 8,4 | 9 | 26,2 | 8 | 23,3 |
| Herpes zosterd | 5 | 10,5 | - | - | 3 | 8,7 | - | - |
| Reakce spojená s infuzí | 2 | 4,2 | 1 | 2,1 | 1 | 2,9 | - | - |
| Bolest na hrudi | 2 | 4,2 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Noční pocení | 1 | 2,1 | - | - | - | 0,0 | - | - |
| Hypestezie | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Změněná nálada | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
a Termín kašel zahrnuje tyto termíny: kašel, produktivní kašel a syndrom kašle z horních cest dýchacích.
b Termín lymfopenie zahrnuje tyto termíny: lymfopenie a snížený počet lymfocytů.
c Termín pneumonie je shrnutím těchto termínů: pneumonie, atypická pneumonie, bronchopneumonie, lobární pneumonie, bakteriální pneumonie, mykotická pneumonie, chřipková pneumonie a pneumokoková pneumonie.
d Termín herpes zoster je shrnutím těchto termínů: herpes zoster, orální herpes, infekce způsobená herpetickými viry a oční herpes zoster.
Popis vybraných nežádoucích účinků
IRR
V klinických studiích pacientů s mnohočetným myelomem byly IRR hlášené u přibližně 10 % premedikovaných pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem
a dexamethasonem (n = 318) a u 3 % premedikovaných pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 60) (viz bod 4.4). Výskyt lehkých nebo
středně těžkých IRR byl > 50 % u pacientů, kteří nebyli premedikováni. Všechny hlášené IRR byly stupně ≤ 3. IRR stupně 3 se vyskytla u 1 % pacientů. Ve studii CA204004 zahrnovaly nejčastější příznaky IRR horečku, zimnici a hypertenzi. U pěti procent (5 %) pacientů bylo nutné kvůli IRR přerušit podávání přípravku Empliciti po střední dobu 25 minut a 1 % pacientů léčbu kvůli IRR ukončilo. Z pacientů, kteří prodělali IRR, 70 % (23/33) mělo reakci při podání první dávky. Ve studii CA204125 se všechny hlášené IRR objevily během prvního léčebného cyklu a byly stupně ≤ 2.
Infekce
Četnost výskytu infekce, včetně pneumonie, byla vyšší při léčbě přípravkem Empliciti, než v kontrolní skupině (viz bod 4.4). V klinické studii pacientů s mnohočetným myelomem (CA204004) byly infekce hlášeny u 81,4 % pacientů v rameni Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem
(n = 318) a u 74,4 % pacientů v rameni s lenalidomidem a dexamethasonem (n = 317). Infekce stupně 3-4 byly zaznamenány u 28 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci
s lenalidomidem a dexamethasonem, u 24,3 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem.
Fatální infekce nebyly časté a byly hlášeny u 2,5 % pacientů léčených přípravkem Empliciti
v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem a u 2,2 % s lenalidomidem a dexamethasonem.
Četnost výskytu pneumonie byla vyšší v rameni Empliciti v kombinaci s lenalidomidem
a dexamethasonem oproti rameni s lenalidomidem s dexamethasonem s hlášenými případy 15,1 % vs. 11,7 %, s fatálními následky 0,6 % vs. 0 %.
V klinické studii pacientů s mnohočetným myelomem (CA204125) byly infekce hlášeny u 65 % pacientů v rameni Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 60) a u 65,5 % pacientů v rameni s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 55). Infekce stupně 3-4 byly zaznamenány u 13,3 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s pomalidomidem
a dexamethasonem, u 21,8 % pacientů léčených pomalidomidem a dexamethasonem. Fatální infekce (stupně 5) byly hlášeny u 5 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem a u 3,6 % pacientů léčených pomalidomidem a dexamethasonem.
Další primární malignity (SPM - Second Primary Malignancies)
Četnost výskytu SPM byla vyšší při léčbě přípravkem Empliciti, než v kontrolní skupině (viz bod 4.4).
V klinické studii pacientů s mnohočetným myelomem (CA204004) byly invazivní SPM pozorovány u 6,9 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem
(n = 318) a u 4,1 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem (n = 317). Je známo, že SPM jsou spojeny s expozicí lenalidomidu, která byla delší u pacientů léčených přípravkem Empliciti
v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem vs. lenalidomid a dexamethason. Výskyt hematologických malignit byl stejný u obou léčebných ramen (1,6 %). Solidní tumory byly hlášeny u 2,5 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem, a u 1,9 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem. Nemelanomové nádory kůže byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem
a dexamethasonem, a u 1,6 % pacientů s lenalidomidem a dexamethasonem.
V klinické studii CA204125 nebyly pozorovány žádné SPM u pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 60) a 1 (1,8 %) byla pozorována u pacientů léčených pomalidomidem a dexamethasonem (n = 55).
Hluboká žilní trombóza
V klinické studii u pacientů s mnohočetným myelomem (CA204004) byly hluboké žilní trombózy hlášeny u 7,2 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem
a dexamethasonem (n = 318) a u 3,8 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem
(n = 317). U pacientů léčených současně kyselinou acetylsalicylovou byly hluboké žilní trombózy hlášeny u 4,1 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem
a dexamethasonem (E-Ld) a u 1,4 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem (Ld). Hodnoty hluboké žilní trombózy pozorované napříč léčebnými rameny byly podobné u pacientů, kteří dostávali jako profylaxi nízkomolekulární heparin (2,2 % v obou léčebných ramenech), a pacientů, kteří dostávali antagonisty vitaminu K (0 % v rameni E-Ld a 6,7 % v rameni LD).
Imunogenita
Stejně jako u všech terapeutických proteinů, existuje potenciál pro imunogenitu k Empliciti. Z 390 pacientů léčených přípravkem Empliciti ve čtyřech klinických studiích, a u nichž byla hodnocena přítomnost protilátek proti léku, u 72 pacientů (18,5 %) hodnocených
elektrochemiluminescenčním testem (ECL) byla zjištěna pozitivita na přítomnost protilátek proti přípravku vzniklých v úvodní fázi léčby. Ve studii CA204004 byly neutralizační protilátky zjištěny u 19 z 299 pacientů. U většiny pacientů se imunogenita vyskytla na počátku léčby a byla přechodná
s ústupem po 2 až 4 měsících. Na základě výsledků populační farmakokinetiky a analýzy odpovědi na
expozici přípravku nebyla zjištěna jasná příčinná souvislost mezi změnami profilů farmakokinetiky, účinnosti a toxicity a vznikem protilátek proti přípravku.
Ve studii CA204125 z 53 pacientů léčených přípravkem Empliciti a hodnotitelných na přítomnost protilátek proti přípravku byla u 19 pacientů (36 %) zjištěna pozitivita na léčbou vyvolané protilátky proti přípravku pomocí testu ECL, z toho 1 pacient byl trvale pozitivní. U těchto 19 pacientů se protilátky proti přípravku objevily během prvních 2 měsíců od zahájení léčby přípravkem Empliciti. Protilátky proti přípravku vymizely do 2 až 3 měsíců u 18 (95 %) z těchto 19 pacientů. Neutralizační protilátky byly zjištěny u 2 z 53 pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožnuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
U jednoho pacienta bylo hlášeno předávkování dávkou 23,3 mg/kg tělesné hmotnosti elotuzumabu
v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem. Pacient neměl žádné příznaky, nevyžadoval žádnou léčbu kvůli předávkování a mohl pokračovat v terapii elotuzumabem.
V případě předávkování mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků a má být zahájena vhodná symptomatická léčba.
Farmakologické vlastnosti - EMPLICITI 300MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a protilátkové konjugáty, jiné monoklonální protilátky a protilátkové konjugáty. ATC kód: L01FX08
Mechanismus účinku
Elotuzumab je imunostimulační humanizovaná, IgG1 monoklonální protilátka, která je specificky zaměřena na protein SLAMF7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7).
SLAMF7 je silně exprimován na buňkách mnohočetného myelomu nezávisle na cytogenetických abnormalitách. SLAMF7 je také exprimován na buňkách přirozených zabíječů (natural killer cells NK), na normálních plazmatických buňkách a dalších imunitních buňkách včetně některých subsetů T buněk, monocytů, B buněk, makrofágů a pDC (plazmocytoidních dendritických buněk), ale nevyskytuje se na buňkách normálních solidních tkání nebo na hematopoetických kmenových buňkách.
Elotuzumab přímo aktivuje přirozené zabíječe jak cestou SLAMF7, tak přes Fc receptory, a tím zvyšuje antimyelomovou aktivitu in vitro. Elotuzumab je také zaměřen na SLAMF7 na myelomových buňkách a přes interakce s Fc receptory na specifické imunitní buňky, čímž podporuje zabíjení myelomových buněk přes mechanismus na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity
(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) zprostředkované NK buňkámi a přes mechanismus na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) zprostředkované makrofágy. V neklinických modelech elotuzumab prokázal synergickou aktivitu
v kombinaci s lenalidomidem, pomalidomidem nebo bortezomibem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (studie CA204004)
Byla provedena randomizovaná, otevřená studie CA204004 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (E-ld) u pacientů
s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili jednu až tři přechozí terapie. Všichni pacienti měli po
své poslední terapii dokumentovanou progresi. Byli vyloučeni pacienti refrakterní na lenalidomid a 6 % pacientů mělo předchozí léčbu lenalidomidem. Pacienti se museli po transplantaci zotavovat
nejméně 12 týdnů po autologní transplantací kmenových buněk (SCT) a 16 týdnů po alogenní SCT. Z této studie byli vyřazení pacienti s amyloidózou srdce nebo leukemií s plazmatickými buňkami.
Pacienti vhodní do studie byli randomizováni v poměru 1:1 k používání buď přípravku Empliciti
v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo lenalidomidu s dexamethasonem (Ld). Léčba byla podávána ve 4týdenních cyklech dokud onemocnění progredovalo nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Elotuzumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti byl podáván intravenózně každý týden
v prvních dvou cyklech a dále každé 2 týdny. Před infuzí přípravku Empliciti byl dexamethason podáván v rozdělené dávce: perorální dávka 28 mg a intravenózní dávka 8 mg. V kontrolní skupině a v týdnech bez Empliciti byl dexamethason 40 mg podáván v jediné perorální dávce jednou týdně. Lenalidomid 25 mg se užíval perorálně jednou denně po první 3 týdny každého cyklu. Hodnocení nádorové odpovědi se provádělo každé 4 týdny.
K léčbě bylo randomizováno celkem 646 pacientů: 321 k léčbě Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem a 325 k léčbě lenalidomidem s dexamethasonem.
Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 66 let (rozpětí 37 až 91); 57 % pacientů bylo starších než 65 let; 60 % pacientů byli muži; běloši tvořili 84 % studijní populace, Asiaté 10 % a černoši 4 %. Stadium International Staging System (ISS) bylo I u 43 %, II u 32 % a III u 21 % pacientů. Vysoce rizikové cytogenetické kategorie del17p
a t(4;14) byly přítomny u 32 % a 9 % pacientů. Medián počtu předchozích terapií byl 2. Třicet pět procent (35 %) pacientů bylo refrakterních (progrese během nebo do 60 dní od poslední terapie)
a 65 % relabujících (progrese po 60 dnech od poslední terapie). Předchozí terapie zahrnovaly: transplantaci kmenových buněk (55 %), bortezomib (70 %), melfalan (65 %), thalidomid (48 %) a lenalidomid (6 %).
Primární cílové parametry této studie, přežití bez progrese (PFS), hodnocené pomocí poměru rizik, a výskyt celkové odpovědi (ORR) byly stanoveny na základě zaslepeného hodnocení Nezávislou kontrolní komisí (Independent Review Committee – IRC). Výsledky účinnosti jsou uvedeny
v tabulce 8 a na obrázku 1. Medián počtu léčebných cyklů byl 19 pro rameno s přípravkem Empliciti a 14 pro referenční rameno.
Celkové přežití (OS) bylo sekundárním cílovým parametrem studie s dopředu naplánovanou konečnou analýzou OS po alespoň 427 úmrtích.
Tabulka 8: Výsledky účinnosti studie CA204004
E-Ld n = 321 Ld n = 325 PFS (ITT)poměr rizik [97,61% CI] 0,68 [0,55; 0,85]
p-hodnotaa stratifikovaného log-rank testu 0,0001
četnost dosažení PFS po 1 roce (%) [95% CI] 68 [63; 73] 56 [50; 61]
četnost dosažení PFS po 2 roce (%) [95% CI] 39 [34; 45] 26 [21; 31]
četnost dosažení PFS po 3 letechb (%) [95% CI]
23 [18; 28] 15 [10; 20]
medián PFS v měsících [95% CI] 18,5 [16,5; 21,4] 14,3 [12,0; 16,0]
E-Ld n = 321 Ld n = 325 Odpověďcelková léčebná odpověď (ORR)c n (%) [95% CI]
252 (78,5) [73,6; 82,9] 213 (65,5) [60,1; 70,7]
p-hodnotad 0,0002
kompletní odpověď (CR + sCR)e n (%) 14 (4,4)f 24 (7,4)
velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) n (%) 91 (28,3) 67 (20,6)
částečná odpověď (RR/PR) n (%) 147 (45,8) 122 (37,5)
kombinované odpovědi (CR+sCR+VGPR) n (%)
Celkové přežitíg105 (32,7) 91 (28,0)
poměr rizik [95,4% CI] 0,82 [0,68; 1,00]
p-hodnota stratifikovaného log-rank testu 0,0408h
medián OS v měsících [95% CI] 48,30 [40,34; 51,94] 39,62 [33,25; 45,27]
a p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle B2 mikroglobulinů (<3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), podle počtu předchozích linií terapie (1 vs. 2 nebo 3), a podle předchozích imunomodulačních terapií (žádná vs. předchozí samotný thalidomid vs. ostatní).
b Předspecifikovaná analýza tříleté četnosti PFS byla provedena na základě minimální sledovací doby 33 měsíců.
c Kritéria Evropské skupiny pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT).
d p-hodnota založená na Cochran-Mantel-Haenzel chi-kvadrátovém testu stratifikovaném podle B2 mikroglobulinů (<3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), podle počtu předchozích linií terapie (1 vs. 2 nebo 3), a podle předchozích imunomodulačních terapií (žádná vs. předchozí samotný thalidomid vs. ostatní).
e Kompletní odpověď (CR) + stringentní kompletní odpověď (sCR).
f Výskyt kompletní odpovědi ve skupině Empliciti může být vzhledem k interferenci monoklonální protilátky elotuzumabu v imunofixačním testu a elektroforéze sérových proteinů podhodnoceno.
g Předspecifikovaná konečná analýza OS byla provedena po nejméně 427 úmrtích na základě minimální sledovací doby 70,6 měsíců.
h Konečná analýza OS vyhověla protokolem stanovené hranici statistické významnosti (p ≤ 0,046). CI: interval spolehlivosti
E-Ld
Ld
HR (97,61% CI): 0,68 (0,55; 0,85)
p-hodnota: 0,0001
Obrázek 1: Studie CA204004 Přežití bez progrese
Pravděpodobnost stavu bez progrese (%)
Přežití bez progrese (měsíce)
Počet subjektů s rizikem
| E-Ld 321 | 282 | 240 | 206 | 164 | 133 | 87 | 43 | 12 | 1 |
| Ld 325 | 262 | 204 | 168 | 130 | 97 | 53 | 24 | 7 |
Pozorované zlepšení PFS bylo konzistentní napříč podskupinami bez ohledu na věk (< 65 versus
≥ 65), rizikový stav, přítomnost nebo absenci cytogenetických kategorií del 17p nebo t(4;14), stadium ISS, počet předchozích terapií, předchozí imunomodulační expozici, předchozí expozici bortezomibu, relaps nebo refrakteritu a funkci ledvin, jak ukazuje tabulka 9.
Tabulka 9: Studie CA204004 Výsledky účinnosti dle podskupin
| E-Ld n = 321 | Ldn = 325 | ||
| Popis podskupiny | Medián PFSv měsících [95% CI] | Medián PFSv měsících [95% CI] | HR [95% CI] |
| Věk | |||
| < 65 let | 19,4 [15,9; 23,1] | 15,7 [11,2; 18,5] | 0,74 [0,55; 1,00] |
| ≥ 65 let | 18,5 [15,7; 22,2] | 12,9 [10,9; 14,9] | 0,64 [0,50; 0,82] |
| Rizikové faktory | |||
| Vysoké riziko | 14,8 [9,1; 19,6] | 7,2 [5,6; 11,2] | 0,63 [0,41; 0,95] |
| Standardní riziko | 19,4 [16,5; 22,7] | 16,4 [13,9; 18,5] | 0,75 [0,59; 0,94] |
| Cytogenetická kategorie | |||
| Přítomnost del17p | 19,6 [15,8; NE] | 14,9 [10,6; 17,5] | 0,65 [0,45; 0,93] |
| Absence del17p | 18,5 [15,8; 22,1] | 13,9 [11,1; 16,4] | 0,68 [0,54; 0,86] |
| Přítomnost t(4;14) | 15,8 [8,4; 18,4] | 5,5 [3,1; 10,3] | 0,55 [0,32; 0,98] |
| Absence t(4;14) | 19,6 [17,0; 23,0] | 14,9 [12,4; 17,1] | 0,68 [0,55; 0,84] |
| Stadium ISS | |||
| I | 22,2 [17,8; 31,3] | 16,4 [14,5; 18,6] | 0,61 [0,45; 0,83] |
| II | 15,9 [9,5; 23,1] | 12,9 [11,1; 18,5] | 0,83 [0,60; 1,16] |
| III | 14,0 [9,3; 17,3] | 7,4 [5,6; 11,7] | 0,70 [0,48; 1,04] |
| Předchozí terapie | |||
| Linie předchozí léčby = 1 | 18,5 [15,8; 20,7] | 14,5 [10,9; 17,5] | 0,71 [0,54; 0,94] |
| Linie předchozí léčby = 2 nebo 3 | 18,5 [15,9; 23,9] | 14,0 [11,1; 15,7] | 0,65 [0,50; 0,85] |
| Předchozí expozice thalidomidu | 18,4 [14,1; 23,1] | 12,3 [9,3; 14,9] | 0,61 [0,46; 0,80] |
| Bez předchozí imunomodulačaní expozice | 18,9 [15,8; 22,2] | 17,5 [13,0; 20,0] | 0,78 [0,59; 1,04] |
| Předchozí expozice bortezomibu | 17,8 [15,8; 20,3] | 12,3 [10,2; 14,9] | 0,67 [0,53; 0,84] |
| Bez předchozí expozice bortezomibu | 21,4 [16,6; NE] | 17,5 [13,1; 21,3] | 0,70 [0,48; 1,00] |
| Odpověď na léčbu | |||
| Relabující | 19,4 [16,6; 22,2] | 16,6 [13,0; 18,9] | 0,75 [0,59; 0,96] |
| Refrakterní | 16,6 [14,5; 23,3] | 10,4 [6,6; 13,3] | 0,55 [0,40; 0,76] |
| Renální funkce | |||
| Výchozí CrCl < 60 ml/min | 18,5 [14,8; 23,3] | 11,7 [7,5; 17,4] | 0,56 [0,39; 0,80] |
| Výchozí CrCl ≥ 60 ml/min | 18,5 [15,9; 22,2] | 14,9 [12,1; 16,7] | 0,72 [0,57; 0,90] |
Roční, dvouleté, tříleté, čtyřleté a pětileté hodnoty celkového přežití pro Empliciti v kombinaci
s lenalidomidem a dexamethasonem byly 91 %, 73 %, 60 %, 50 % a 40 %, oproti 83 %, 69 %, 53 %, 43 % a 33 % pro lenalidomid a dexamethason (viz obrázek 2).
Dopředu naplánovaná konečná analýza OS byla provedena po 212 úmrtích v E-Ld rameni
a 225 úmrtích v Ld rameni. Minimální sledovací doba byla 70,6 měsíců. Statisticky významná výhoda v OS byla sledována u pacientů v E-Ld rameni ve srovnání s pacienty v Ld rameni. Medián OS v E-Ld rameni byl 48,3 měsíců v porovnání s 39,62 měsíci v Ld rameni. Pacienti v E-Ld rameni měli o 18 % snížené riziko úmrtí než pacienti v Ld rameni (HR = 0,82; 95,4 % CI: 0.68; 1,00; p-value = 0,0408).
Viz tabulka 8 a obrázek 2.
E-Ld
Ld
HR (95,4% CI): 0,82 (0,68; 1,00)
p-hodnota: 0,0408
Obrázek 2: Studie CA204004 Celkové přežití
Pravděpodobnost přežití
Celkové přežití (měsíce)
Počet subjektů s rizikem
| E-Ld | 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 | 115 105 57 | 15 | 2 |
| Ld | 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 | 98 86 47 | 9 |
Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (studie CA204125)
Studie CA204125 je randomizovaná, otevřená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (E-Pd) u pacientů s refrakterním nebo relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně dvě předchozí terapie zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu (PI) a u kterých onemocnění progredovalo během nebo do 60 dnů od jejich poslední terapie. Pacienti byli refrakterní, pokud progredovali během nebo do
60 dnů léčby lenalidomidem a PI a během nebo do 60 dnů po jejich poslední léčbě, nebo relabovali a byli refrakterní, pokud dosáhli alespoň částečné odpovědi na předchozí léčbu lenalidomidem a PI, ale progredovali během 6 měsíců a po dokončení jejich poslední léčby se u nich během nebo do
60 dnů vyvinulo progresivní onemocnění. Z klinických studií s E-Pd byli vyloučeni pacienti s periferní neuropatií stupně 2 nebo vyšším.
Celkově 117 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě: 60 k elotuzumabu v kombinaci
s pomalidomidem a dexamethasonem (E-Pd) a 57 k pomalidomidu s dexamethasonem (Pd). Léčba byla podávána ve 4týdenních cyklech (28denní cyklus), dokud onemocnění neprogredovalo nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Elotuzumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti byl podáván intravenózně každý týden v prvních dvou cyklech a poté 20 mg/kg tělesné hmostnosti každé 4 týdny.
Dexamethason byl podáván 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu. V týdnech, kdy byla podávána infuze Empliciti, byl dexamethason podáván před přípravkem Empliciti v rozdělené dávce: u pacientů
≤ 75 let v perorální dávce 28 mg a intravenózní dávce 8 mg, u pacientů > 75 let v perorální dávce 8 mg a v intravenózní dávce 8 mg. V týdnech bez infuze Empliciti a v kontrolní skupině byl
dexamethason podáván u pacientů ≤ 75 let v perorální dávce 40 mg a u pacientů > 75 let v perorální dávce 20 mg. Hodnocení nádorové odpovědi se provádělo každé 4 týdny.
Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 67 let (rozpětí 36 až 81); 62 % pacientů bylo starších než 65 let; 57 % pacientů byli muži; běloši tvořili 77 % studijní populace, Asiaté 21 % a afroameričané 1 %. Stadium International Staging System (ISS) bylo I u 50 %, II u 38 % a III u 12 % pacientů. Chromozomální abnormality del(17p), t(4;14) a t(14;16) zjištěné metodou FISH byly přítomny u 5 %, 11 %, resp. 7 % pacientů. Jedenáct (9,4 %) pacientů mělo myelom s vysokým stupněm rizika. Medián počtu předchozích terapií byl 3. Osmdesát sedm procent (87 %) pacientů bylo refrakterních k lenalidomidu, 80 % refrakterních k PI a 70 % bylo refrakterních jak k lenalidomidu, tak k PI. Předchozí terapie zahrnovaly transplantaci kmenových buněk (55 %), bortezomib (100 %), lenalidomid (99 %), cyklofosfamid (66 %), melfalan (63 %), karfilzomib (21 %), ixazomib (6 %) a daratumumab (3 %).
Medián počtu léčebných cyklů byl 9 v E-Pd rameni a 5 v Pd rameni.
Primárním cílovým parametrem této studie bylo PFS hodnocené zkoušejícím dle modifikovaných kritérií International Myeloma Working Group (IMWG). Medián PFS dle ITT byl 10,25 měsíců
(95% CI: 5,59, nelze odhadnout (NE)) v rameni E-Pd a 4,67 měsíců (95% CI: 2,83, 7,16) v rameni Pd. PFS a ORR byly také hodnoceny IRC.
Výsledky PFS dle zkoušejícího a IRC jsou shrnuty v tabulce 10 (minimální následné sledování 9,1 měsíců). Kaplan-Meierova křivka pro PFS dle zkoušejícího je uvedena na obrázku 3.
Tabulka 10: Studie CA204125 Přežití bez progrese a celková odpověď
| Hodnoceno zkoušejícím E-Pd Pdn = 60 n = 57 | Hodnoceno IRCf E-Pd Pdn = 60 n = 57 | |
| PFS (ITT) | ||
| Poměr rizik [95% CI] | 0,54 [0,34; 0,86] | 0,51 [0,32; 0,82] |
| p-hodnotaa stratifikovaného log-rank testu | 0,0078 | 0,0043 |
| medián PFS v měsících [95% CI] | 10,25 4,67 | 10,25 4,70 |
| [5,59, NE] [2,83; 7,16] | [6,54, NE] [2,83; 7,62] | |
| Odpověď | ||
| celková odpověď (ORR)b n (%) [95% CI] | 32 (53,3) 15 (26,3) | 35 (58,3) 14 (24,6) |
| [40,0; 66,3] [15,5; 39,7] | [44,9; 70,9] [14,1; 37,8] | |
| p-hodnotac | 0,0029 | 0,0002 |
| kompletní odpověď (CR + sCR)d n (%) | 5 (8,3)e 1 (1,8) | 0 (0,0)e 0 (0,0) |
| velmi dobrá částečná odpověď, (VGPR) n (%) | 7 (11,7) 4 (7,0) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
| částečná odpověď (RR/PR) n (%) | 20 (33,3) 10 (17,5) | 26 (43,3) 9 (15,8) |
| kombinované odpovědi (CR+sCR+VGPR) n (%) | 12 (20,0) 5 (8,8) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
a p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) v randomizaci.
b modifikovaná kritéria International Myeloma Working Group (IMWG).
c p-hodnota založená na Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrátovém testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4)
v randomizaci.
d Kompletní odpověď (CR) + stringentní kompletní odpověď (sCR).
e Výskyt kompletní odpovědi ve skupině Empliciti může být vzhledem k interferenci monoklonální protilátky elotuzumabu v imunofixačním testu a elektroforéze sérových proteinů podhodnocen.
f IRC hodnocení bylo provedeno post-hoc. NE: nelze odhadnout
Obrázek 3: Studie CA204125 Přežití bez progrese dle zkoušejícího
E-Pd
Pd
HR (95% CI): 0,54 (0,34; 0,86)
p-hodnota: 0,0078
Pravděpodobnost stavu bez progrese (%)
Přežití bez progrese (měsíce)
Počet subjektů s rizikem
| E-Pd | 60 | 48 | 43 | 37 | 32 | 25 | 7 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Pd | 57 | 42 | 31 | 22 | 16 | 10 | 6 | 2 | 1 |
Hodnocení PFS ITT dle zkoušejícího bylo provedeno v několika podskupinách zahrnujících věk (< 65 versus ≥ 65), rasu, stadium ISS, počet předchozích terapií, transplantaci, kategorii rizika, ECOG stav, clearance kreatininu a cytogenetické abnormality. Bez ohledu na hodnocenou podskupinu, bylo PFS obecně konzistentní s pozorovanou ITT populací pro léčebné skupiny. Nicméně výsledky by měly být brány obezřetně, jelikož hodnocení konzistence účinku v rámci různých podskupin bylo omezeno limitovaným počtem pacientů zařazených do jednotlivých podskupin.
Celkové přežití (OS) bylo klíčovým sekundárním cílovým parametrem studie. Předem plánovaná konečná analýza OS byla provedena po dosažení hranice 78 úmrtí. Minimální doba sledování byla 45,0 měsíců. Výsledky konečné analýzy OS dosáhly statistické významnosti. Značně delší OS bylo sledováno u pacientů v rameni E-Pd ve srovnání s pacienty v rameni Pd (HR = 0,59; 95% CI: 0,37; 0,93; p-hodnota 0,0217), což představuje 41% snížení rizika úmrtí. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázku 4.
Tabulka 11: Studie CA204125 Výsledky celkového přežití
E-Pd n = 60 Pd n = 57 Celkové přežití (OS)**Poměr rizik [95% CI] 0,59 [0,37; 0,93]
p-hodnota stratifikovaného log-rank testu*
0,0217***
Medián OS v měsících [95% CI] 29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70]
* p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) při randomizaci.
** Předem plánovaná konečná analýza OS byla provedena po nejméně 78 úmrtích (na základě minimální doby sledování 45,0 měsíců).
*** Konečná analýza OS překročila předem stanovenou hranici alfa pro statistickou významnost (p ≤ 0,20), stejně jako striktně stanovenou hodnotu 0,05.
Pravděpodobnost přežití
Obrázek 4: Studie CA204125 Celkové přežití
OS (v měsících)
| E-Pd | 60 | 57 | 53 | 48 | 43 | 41 | 37 | 36 | 34 | 29 | 27 | 25 | 21 21 | 21 | 15 | 7 | 1 | 0 |
| Pd | 57 | 49 | 43 | 36 | 34 | 29 | 25 | 22 | 22 | 18 | 17 | 15 | 14 12 | 10 | 8 | 3 | 1 | 0 |
Počet subjektů v riziku
──∆─── E-Pd (příhody: 37/60), medián a 95% CI: 29,80 (22,87; 45,67)
- - -- - - Pd (příhody: 41/57), medián a 95% CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd vs. Pd – poměr rizik a 95% CI: 0,59 (0,37; 0,93)
80% CI: 0,59 (0,44; 0,79), p-hodnota: 0,0217
Upravená úroveň alfa = 0,2.
Symboly představují cenzorovaná pozorování.
Stratifikováno podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) v okamžiku randomizace.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace v léčbě mnohočetného myelomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Farmakokinetika (PK) elotuzumabu byla sledována u pacientů s mnohočetným myelomem. Elotuzumab vykazuje nelineární PK s poklesem clearance se zvýšením dávky v rozmezí 0,5-20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Absorpce
Elotuzumab se podává intravenózně a jeho biologická dostupnost je tedy okamžitá a úplná.
Distribuce
Geometrický průměrný objem distribuce elotuzumabu v doporučeném režimu dávkování v kombinaci s lenalidomidem/dexamethasonem nebo pomalidomidem/dexamethasonem je v rovnovážném stavu 5,7 l (variační koeficient (CV): 23 %), resp. 5,6 l (CV: 21 %).
Biotransformace
Metabolismus elotuzumabu nebyl popsán. Předpokládá se, že elotozumab jako IgG monoklonální protilátka je odbouráván katabolickými cestami na malé peptidy a aminokyseliny.
Eliminace
Geometrická průměrná celková clearance elotuzumabu v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti
(v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem) je v rovnovážném stavu 0,194 l/den (CV: 62,9%).
Při vysazení elotuzumabu v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo v kombinaci
s pomalidomidem a dexamethasonem se koncentrace elotuzumabu do 3 měsíců sníží na přibližně 3 % předpokládané maximální sérové koncentrace v ustáleném stavu (přibližně 97% odstranění, stanoveno dle 5násobku poločasu).
Zvláštní populace
Podle populační PK analýzy využívající údaje od 440 pacientů se clearance elotuzumabu zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností, což podporuje dávkování podle tělesné hmotnosti. Populační PK
analýza naznačila, že na clearance elotuzumabu nemají žádný klinicky důležitý vliv tyto faktory: věk, pohlaví, rasa, výchozí laktátdehydrogenáza (LDH), albumin, porucha funkce ledvin, lehká porucha funkce jater a společné podání s lenalidomidem/dexamethasonem nebo pomalidomidem/dexamethasonem. Target-mediated clearance elotuzumabu se zvyšovala s vyššími koncentracemi sérového M-proteinu.
Porucha funkce ledvin
Otevřená studie (CA204007) hodnotila farmakokinetiku elotuzumabu v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s různým stupněm poruchy funkce ledvin (klasifikované podle hodnot CrCL). Vliv renální poruchy na farmakokinetiku elotuzumabu byl hodnocen u pacientů s normální funkcí ledvin (CrCl > 90 ml/min; n = 8), těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu (CrCl < 30 ml/min; n = 9), nebo terminálním stadiem renálního onemocnění, vyžadující dialýzu (CrCl < 30 ml/min; n = 9). Mezi pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (s dialýzou i bez dialýzy) a pacienty s normální funkcí ledvin nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Empliciti je IgG1 monoklonální protilátka, která je primárně odstraňována katabolickou cestou. Není tedy pravděpodobné, že by porucha funkce jater měla vliv na jeho vylučování. Vliv poruchy funkce jater na clearance Empliciti byl hodnocen populační PK analýzou u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin < 1 až 1,5násobek ULN
a jakákoli hodnota AST; n = 33). Mezi pacienty s lehkou poruchou funkce jater a pacienty s normální funkcí jater nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v clearance Empliciti. Elotuzumab nebyl studován u pacientů se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN při jakékoli hodnotě AST) nebo těžkou (celkový bilirubin > 3násobek ULN při jakékoli hodnotě AST) poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - EMPLICITI 300MG
Sacharóza
Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové Polysorbát 80 (E433)
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Neotevřená lahvička 4 roky
Po rekonstituci a naředění
Rekonstituovaný roztok se má okamžitě přenést z injekční lahvičky do infuzního vaku.
Chemická a fyzikální in-use stabilita rekonstituovaného a naředěného roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při 2 °C - 8 °C a za podmínky ochrany před světlem.
Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání infuze po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C za podmínky ochrany před světlem. Nezmrazujte rekonstituovaný nebo naředěný roztok. Infuzní roztok se smí uchovávat maximálně 8 hodin
z celkových 24 hodin při 20 °C - 25 °C a pokojovém světle. Do této 8hodinové doby se započítává doba podávání přípravku.
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci nebo naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
20ml skleněná injekční lahvička třídy I, uzavřená šedivou butylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s polypropylénovým odtrhávacím víčkem, obsahující 300 mg nebo 400 mg elotuzumabu. Barva odtrhávacího víčka je slonovinová u 300 mg a modrá u 400 mg.
Velikost balení: 1 injekční lahvička.
Výpočet dávky
Podle tělesné hmotnosti vypočtěte dávku (mg) a určete počet lahviček potřebných pro dávku
(10 mg/kg nebo 20 mg/kg). Pro přípravu celé dávky pro pacienta může být zapotřebí více než jedna lahvička přípravku Empliciti.
-
Celková dávka elotuzumabu v mg se rovná tělesné hmotnosti pacienta v kg vynásobená dávkou elotuzumabu (10 nebo 20 mg/kg, viz bod 4.2).
Rekonstituce injekčních lahviček
Asepticky rekonstituujte obsah lahvičky přípravku Empliciti stříkačkou přiměřené velikosti s jehlou velikosti 18 G nebo menší, jak je uvedeno v tabulce 12. Při přidávání vody pro injekci může být pociťován mírný zpětný tlak, což se považuje za normální.
Tabulka 12: Pokyny k rekonstituci
Síla Množství vody pro injekci, potřebné k rekonstituci Konečný objem rekonstituovaného přípravku Empliciti v lahvičce (včetně objemu pevnéhokoláče) Koncentrace po rekonstituci 300 mg lahvička 13,0 ml 13,6 ml 25 mg/ml 400 mg lahvička 17,0 ml 17,6 ml 25 mg/ml Držte lahvičku svisle a otáčením lahvičkou rozviřte roztok, aby se rozpustil lyofilizovaný koláč. Pak několikrát převraťte lahvičku, aby se rozpustil všechen prášek, který mohl zůstat v horní části lahvičky nebo na zátce. Promíchávejte opatrně, NEPROTŘEPÁVEJTE. Lyofilizovaný prášek se má rozpustit do 10 minut.
Když se zcela rozpustí zbylé pevné částice, nechte rekonstituovaný roztok stát 5 až 10 minut. Rekonstituovaný roztok je bezbarvý až nažloutlý, čirý až silně opalizující. Před podáním musí být přípravek Empliciti vizuálně zkontrolován, zda v něm nejsou částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete částice nebo změnu barvy, roztok zlikvidujte.
Příprava infuzního roztoku
Rekonstituovaný roztok musí být naředěn injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem 5% glukózy, aby byla zajištěna finální koncentrace infuze v rozmezí od 1 mg/ml do 6 mg/ml. Objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčního roztoku 5% glukózy je třeba přizpůsobit tak, aby nepřesáhl hodnoty 5 ml/kg tělesné hmotnosti u jakékoliv použité dávky přípravku Empliciti.
Vypočtěte objem (ml) rozpouštědla (buď injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčního roztoku 5% glukózy) potřebného pro přípravu infuzního roztoku pro pacienta.
Odeberte z lahvičky potřebné množství pro vypočtenou dávku, a to maximálně 16 ml ze 400 mg lahvičky a 12 ml z 300 mg lahvičky. Každá injekční lahvička obsahuje větší množství roztoku, aby byl zajištěn dostatečný extrahovatelný objem.
Přeneste odebrané objemy ze všech potřebných injekčních lahviček podle vypočtené dávky pro daného pacienta do infuzního vaku z polyvinylchloridu nebo polyolefinu obsahujícího vypočtený objem rozpouštědla. Jemně promíchejte infuzi manuální rotací. Neprotřepávejte.
Přípravek Empliciti je určen pouze na jednorázové podání. Zlikvidujte veškeré nepoužité množství v lahvičce.
Podání
Celá infuze přípravku Empliciti má být podána infuzní soupravou se sterilním, nepyrogenním, filtrem s nízkou vazbou proteinů (velikost pórů 0,2–1,2 µm) s použitím automatické infuzní pumpy.
Infuze přípravku Empliciti je kompatibilní s:
-
PVC a polyolefinovými vaky
-
infuzními sety z PVC
-
polyétersulfonovými a nylonovými in-line filtry s velikostí pórů 0,2 µm až 1,2 µm.
Infuze Empliciti má být zahájena rychlostí 0,5 ml/min pro dávku 10 mg/kg tělesné hmotnosti
a 3 ml/min pro dávku 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Je-li infuze dobře snášena, může být postupně zvýšena rychlost infuze, jak je popsáno v tabulkách 3 a 4 (viz bod 4.2 Způsob podání). Maximální rychlost infuze nesmí překročit 5 ml/min.
Infuze přípravku Empliciti má být použita okamžitě. Není-li použita okamžitě, doba a podmínky uchovávání infuze po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C za podmínky ochrany před světlem. Nezamrazujte rekonstituovaný nebo naředěný roztok. Infuzní roztok se smí uchovávat maximálně 8 hodin
z celkových 24 hodin při 20 °C - 25 °C a pokojovém světle. Do této 8hodinové doby se započítává doba podávání přípravku.
Likvidace
Neuchovávejte žádné nepoužité části infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.