TALZENNA 0,5MG Tvrdá tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - TALZENNA 0,5MG
Karcinom prsu
Přípravek Talzenna je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů se zárodečnými mutacemi BRCA1/2, kteří mají HER2-negativní, lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu. Pacienti mají být po předchozí léčbě antracyklinem a/nebo taxanem v (neo)adjuvantním nastavení, pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění, za předpokladu, že pro ně byla tato léčba vhodná (viz bod 5.1). Pacienti s HR (hormonální receptor)-pozitivním karcinomem prsu mají být po předchozí léčbě na endokrinní bázi, případně mají být považováni za nevhodné pro tento typ léčby.
Karcinom prostaty
Přípravek Talzenna je indikován v kombinaci s enzalutamidem k léčbě dospělých pacientů
s metastazujícím karcinomem prostaty rezistentním na kastraci (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC), u kterých chemoterapie není klinicky indikována.
Léčbu přípravkem Talzenna zahajuje a vede lékař se zkušenostmi v používání protinádorových léčivých přípravků.
Výběr pacientů
Karcinom prsu
Pacienti jsou vybíráni k léčbě karcinomu prsu přípravkem Talzenna na základě přítomnosti škodlivých nebo suspektních škodlivých germinálních mutací BRCA stanovených v kvalifikované laboratoři validovanou testovací metodou.
V souladu s případnými místními předpisy se má pacientům s mutacemi BRCA poskytnout genetické poradenství.
Karcinom prostaty
K výběru pacientů s mCRPC k léčbě přípravkem Talzenna není vyžadováno testování nádorových mutací.
Dávkování
Monoterapie přípravkem Talzenna (karcinom prsu)
Doporučená dávka je 1 mg talazoparibu jednou denně. Pacienti se léčí do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity.
Talzenna v kombinaci s enzalutamidem (karcinom prostaty)
Doporučená dávka je 0,5 mg talazoparibu v kombinaci se 160 mg enzalutamidu jednou denně. Pacienti se léčí do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity.
U pacientů, kteří nejsou chirurgicky kastrováni, má během léčby pokračovat lékařská kastrace analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (luteinising hormone releasing hormon, LHRH).
Doporučené dávkování naleznete v informaci o přípravku pro enzalutamid.
Vynechání dávky
Pokud pacient vyzvrací nebo vynechá dávku přípravku Talzenna, náhradní dávka se nemá užívat. Další předepsanou dávku je třeba užít v obvyklém čase.
Úprava dávky
Jako řešení nežádoucích účinků léčivého přípravku je třeba zvážit přerušení léčby nebo snížení dávky na základě závažnosti a klinické manifestace (viz tabulka 1). Doporučené úrovně snížení dávky pro monoterapii talazoparibem (karcinom prsu) jsou uvedeny v tabulce 2 a pro talazoparib při použití
v kombinaci s enzalutamidem (karcinom prostaty) jsou uvedeny v tabulce 3.
Před zahájením léčby talazoparibem je třeba získat kompletní krevní obraz a dále jej monitorovat každý měsíc a podle klinických indikacích (viz tabulka 1 a bod 4.4).
Tabulka 1. Úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům
| Přerušte podávání přípravku Talzenna, dokudse hladina nevrátí na | Obnovte podávání přípravku Talzenna | |
| Hemoglobin < 8 g/dl | ≥ 9 g/dl | Obnovte podávání přípravku Talzenna na nejbližší sníženou úroveň dávky |
| Počet trombocytů < 50 000/μl | ≥ 75 000/μl | |
| Počet neutrofilů < 1 000/μl | ≥ 1 500/µl | |
| Nehematologický nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4 | ≤ stupeň 1 | Zvažte obnovení podávání přípravku Talzenna na nejbližší sníženou úroveňdávky nebo ukončete léčbu |
Tabulka 2. Úrovně snížení dávky při monoterapii talazoparibem (karcinom prsu)*
| Úroveň dávky talazoparibu (karcinom prsu) | |
| Doporučená zahajovací dávka | 1 mg jednou denně |
| První snížení dávky | 0,75 mg jednou denně |
| Druhé snížení dávky | 0,5 mg jednou denně |
| Třetí snížení dávky | 0,25 mg jednou denně |
Tabulka 3. Úrovně snížení dávky talazoparibu při použití v kombinaci s enzalutamidem (karcinom prostaty)*
| Úroveň dávky talazoparibu (karcinom prostaty) | |
| Doporučená zahajovací dávka | 0,5 mg jednou denně |
| První snížení dávky | 0,35 mg jednou denně |
| Druhé snížení dávky | 0,25 mg jednou denně |
| Třetí snížení dávky | 0,1 mg jednou denně |
Úpravu dávky kvůli nežádoucím účinkům spojeným s enzalutamidem naleznete v informaci o přípravku enzalutamid.
* Zamýšleným použitím 0,1mg tobolky je podpora úpravy dávky a nelze ji zaměňovat s jinými silami.
Souběžná léčba s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) Monoterapie přípravkem Talzenna (karcinom prsu)
Silné inhibitory P-gp mohou vést ke zvýšené expozici talazoparibu. Souběžnému používání silných inhibitorů P-gp během léčby talazoparibem je třeba se vyhnout. Souběžné podávání lze zvážit pouze po důkladném vyhodnocení možných přínosů a rizik. Pokud je souběžné podávání silného inhibitoru
P-gp nevyhnutelné, dávku přípravku Talzenna je třeba snížit na nejbližší sníženou úroveň dávky. Pokud je podávání silného inhibitoru P-gp ukončeno, dávku přípravku Talzenna je třeba zvýšit (po 3– 5 poločasech inhibitoru P-gp) na dávku použitou před zahájením podávání silného inhibitoru P-gp (viz bod 4.5).
Přípravek Talzenna při použití v kombinaci s enzalutamidem (karcinom prostaty)
Účinek souběžného podávání inhibitorů P-gp na expozici talazoparibu při podávání talazoparibu v kombinaci s enzalutamidem nebyl studován. Proto je třeba se vyhnout souběžnému používání inhibitorů P-gp během léčby talazoparibem (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ 1 × horní hranice normálu [ULN]
a aspartátaminotransferáza [AST] > ULN, nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5 × ULN a jakákoli AST), se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až 3,0 × ULN a jakákoli AST) ani
s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3,0 × ULN a jakákoli AST) není vyžadována žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (klasifikace C podle Childa a Pugha), jelikož farmakokinetika a bezpečnost u této skupiny nebyla stanovena (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin Karcinom prsu
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (60 ml/min ≤ clearance kreatininu [CrCl] < 90 ml/min)
není vyžadována žádná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) je doporučená zahajovací dávka přípravku Talzenna 0,75 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (15 ml/min ≤ CrCl < 30 ml/min) je doporučená zahajovací dávka přípravku Talzenna 0,5 mg jednou denně. Přípravek Talzenna nebyl studován u pacientů s CrCl < 15 ml/min nebo u pacientů vyžadujících hemodialýzu (viz bod 5.2).
Karcinom prostaty
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (60 ml/min ≤ clearance kreatininu [CrCl] < 90 ml/min) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) je doporučená dávka přípravku Talzenna 0,35 mg jednou denně
v kombinaci s enzalutamidem perorálně jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (15 ml/min ≤ CrCl < 30 ml/min) je doporučená dávka přípravku Talzenna 0,25 mg jednou denně
v kombinaci s enzalutamidem jednou denně. Přípravek Talzenna nebyl studován u pacientů s CrCl < 15 ml/min nebo u pacientů vyžadujících hemodialýzu (viz bod 5.2).
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Talzenna u dětí a dospívajících ve věku <18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Talzenna je určen k perorálnímu podání. Tobolka se nesmí otevírat ani rozpouštět a musí se polykat v celku, aby nedošlo ke kontaktu s jejím obsahem. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení (viz bod 4.6).
Myelosuprese
U pacientů léčených talazoparibem byla hlášena myelosuprese zahrnující anémii, leukopenii/neutropenii a/nebo trombocytopenii (viz bod 4.8). Talazoparib se nemá začít podávat, dokud se pacienti nezotaví z hematologické toxicity způsobené předchozí léčbou (≤ stupeň 1).
U pacientů dostávajících talazoparib je třeba v rámci preventivních opatření pravidelně monitorovat hematologické parametry a známky a příznaky spojené s anémií, leukopenií/neutropenií a/nebo trombocytopenií. Pokud k takovým příhodám dojde, doporučuje se úprava dávky (snížení nebo přerušení), (viz bod 4.2). Pokud je to vhodné, lze poskytovat podpůrnou péči s transfuzí nebo bez transfuze krve a/nebo trombocytů a/nebo podání kolonie stimulujících faktorů.
Myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukemie
U pacientů dostávajících inhibitory poly(adenozindifosfát-ribózo)-polymerázy (PARP) včetně talazoparibu byl hlášen myelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukemie (MDS/AML). Celkem byl MDS/AML hlášen u < 1 % pacientů se solidním nádorem léčených talazoparibem v rámci klinických studií (viz bod 4.8). Mezi faktory potenciálně přispívající k rozvoji MDS/AML patří předchozí chemoterapie obsahující platinu, jiné látky poškozující DNA nebo radioterapie. Ve výchozím stavu je třeba získat kompletní krevní obraz a během léčby jej každý měsíc monitorovat
s ohledem na známky hematologické toxicity. Pokud je MDS/AML potvrzen, je třeba podávání talazoparibu ukončit.
Žilní tromboembolické příhody
U pacientů s mCRPC byla při léčbě přípravkem Talzenna v kombinaci s enzalutamidem v porovnání s enzalutamidem samotným pozorována vyšší incidence žilních tromboembolických příhod. Pacienti mají být monitorováni s ohledem na klinické známky a příznaky hluboké žilní trombózy a plicní embolie a léčeni tak, jak je z lékařského hlediska vhodné (viz bod 4.8).
Antikoncepce u žen ve fertilním věku
V testu chromozomálních aberací in vitro u lymfocytů z periferní krve člověka a v mikronukleovém testu kostní dřeně in vivo u potkanů měl talazoparib klastogenní účinky, ale v Amesově testu neměl mutagenní účinky (viz bod 5.3), a může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Těhotné ženy musí být upozorněny na potenciální riziko pro plod (viz bod 4.6). Ženy ve fertilním věku nemají během léčby přípravkem Talzenna otěhotnět a na začátku léčby nemají být těhotné. U všech žen ve fertilním věku je nutné před léčbou provést těhotenský test.
Pacientky musí během léčby přípravkem Talzenna a nejméně 7 měsíců po skončení léčby používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Vzhledem k tomu, že pacientkám s karcinomem prsu se hormonální antikoncepce nedoporučuje, mají používat dvě nehormonální a komplementární metody antikoncepce (viz bod 4.6).
Pacienti (muži), jejichž partnerky jsou ve fertilním věku nebo jsou těhotné, musí být upozorněni, aby během léčby přípravkem Talzenna a nejméně 4 měsíce po poslední dávce používali účinnou antikoncepci (i pokud jsou po vasektomii).
Talazoparib je substrátem lékových transportérů P-gp a BCRP (breast cancer resistance protein) a je eliminován převážně ledvinami v nezměněné formě.
Látky, které mohou mít vliv na plazmatické koncentrace talazoparibu
Inhibitory P-gp Účinek enzalutamidu
Souběžné podávání se 160 mg enzalutamidu zvyšuje expozici talazoparibu přibližně 2násobně. Podáváním talazoparibu v dávce 0,5 mg denně v kombinaci s enzalutamidem se dosahuje přibližně stejné minimální koncentrace v ustáleném stavu (Ctrough) hlášené pro talazoparib v dávce 1 mg denně (viz bod 5.2). Pokud je přípravek Talzenna podáván souběžně s enzalutamidem, zahajovací dávka přípravku Talzenna je 0,5 mg (viz bod 4.2). Interakční účinek jiných dávek než 160 mg enzalutamidu na talazoparib nebyl kvantifikován.
Účinek souběžného podávání jiných inhibitorů P-gp na expozici talazoparibu při podávání talazoparibu v kombinaci s enzalutamidem nebyl studován. Pokud není možné se souběžnému podávání inhibitorů P-gp vyhnout, v případě že je přípravek Talzenna podáván s enzalutamidem, má být pacient monitorován s ohledem na možné zesílení nežádoucích účinků.
Účinek jiných inhibitorů P-gp
Údaje ze studie lékových interakcí u pacientů s pokročilými solidními nádory naznačily, že souběžné podávání vícenásobných denních dávek inhibitoru P-gp itrakonazolu v dávce 100 mg dvakrát denně
s jednou 0,5mg dávkou talazoparibu zvyšuje celkovou expozici talazoparibu (AUCinf) přibližně o 56 % a maximální koncentraci (Cmax) přibližně o 40 % v porovnání s jednou 0,5mg dávkou talazoparibu podávanou samostatně. Populační farmakokinetická (PK) analýza dále ukázala, že souběžným používáním silných inhibitorů P-gp se zvyšuje expozice talazoparibu o 45 % v porovnání se samostatně podávaným talazoparibem.
Je třeba se vyhnout souběžnému používání silných inhibitorů P-gp (včetně mimo jiné amiodaronu, karvedilolu, klarithromycinu, kobicistatu, darunaviru, dronedaronu, erythromycinu, indinaviru, itrakonazolu, ketokonazolu, lapatinibu, lopinaviru, propafenonu, chinidinu, ranolazinu, ritonaviru, sachinaviru, telapreviru, tipranaviru a verapamilu). Pokud je souběžné podávání silného inhibitoru P- gp nevyhnutelné, dávku přípravku Talzenna je třeba snížit (viz bod 4.2).
Induktory P-gp
Údaje ze studie lékových interakcí u pacientů s pokročilými solidními nádory naznačily, že souběžné podávání jedné 1mg dávky talazoparibu s vícenásobnými denními dávkami induktoru P-gp rifampicinu v dávce 600 mg, přičemž rifampicin se podával 30 minut před talazoparibem v den podání dávky talazoparibu, zvyšuje Cmax talazoparibu přibližně o 37 %, zatímco AUCinf nebylo ovlivněno v porovnání s jednou 1mg dávkou talazoparibu podávanou samostatně. Toto je pravděpodobně síťový účinek jak P- gp inhibice, tak P-gp indukce rifampicinu za zkušebních podmínek ve studii lékové interakce. Při souběžném podávání s rifampicinem není vyžadována žádná úprava dávky talazoparibu. Účinek jiných induktorů P-gp na expozici talazoparibu však nebyl studován. Jiné induktory P-gp (včetně mimo jiné karbamazepinu, fenytoinu a třezalky tečkované) mohou snižovat expozici talazoparibu.
Inhibitory BCRP
Účinek inhibitorů BCRP na PK talazoparibu nebyl zkoumán in vivo. Souběžné podávání talazoparibu a inhibitorů BCRP může zvyšovat expozici talazoparibu. Je třeba se vyhnout souběžnému používání silných inhibitorů BCRP (včetně mimo jiné kurkuminu a cyklosporinu). Pokud je souběžné podávání silných inhibitorů BCRP nevyhnutelné, pacient má být monitorován s ohledem na možné zesílení nežádoucích účinků.
Účinek látek redukujících kyseliny
Populační PK analýza naznačila, že souběžné podávání látek redukujících kyseliny včetně inhibitorů protonové pumpy a antagonistů histaminového receptoru 2 (H2RA) nebo jiných látek redukujících kyseliny nemá žádný významný účinek na absorpci talazoparibu.
Systémová hormonální antikoncepce
Studie lékové interakce mezi talazoparibem a perorální antikoncepcí nebyly provedeny.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku nemají během léčby přípravkem Talzenna otěhotnět a na začátku léčby nemají být těhotné. U všech žen ve fertilním věku je nutné před léčbou provést těhotenský test (viz bod 4.4).
Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby talazoparibem, během léčby a ještě 7 měsíců po ukončení terapie používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 4.4). Vzhledem k tomu, že pacientkám s karcinomem prsu se hormonální antikoncepce nedoporučuje, mají se používat dvě nehormonální a komplementární metody antikoncepce. Pacienti (muži), jejichž partnerky jsou ve fertilním věku nebo jsou těhotné, musí být upozorněni, aby během léčby přípravkem Talzenna
a nejméně 4 měsíce po poslední dávce používali účinnou antikoncepci (i pokud jsou po vasektomii), (viz bod 4.4).
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Talzenna těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Talzenna může mít škodlivé účinky na plod, jestliže je podáván těhotné ženě. Podávání přípravku Talzenna se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4).
Kojení
Není známo, zda se talazoparib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit, a proto je kojení během léčby přípravkem Talzenna a nejméně 1 měsíc po poslední dávce kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné informace o fertilitě u pacientů. Na základě neklinických nálezů ve varlatech (částečně reverzibilních) a vaječnících (reverzibilních) může přípravek Talzenna snižovat fertilitu
u mužů v reprodukčním věku (viz bod 5.3).
Přípravek Talzenna má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání talazoparibu se může objevit únava/astenie nebo závrať.
Pokud je přípravek Talzenna podáván v kombinaci s enzalutamidem, přečtěte si také úplné informace o přípravku pro enzalutamid a také o účincích enzalutamidu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil přípravku Talzenna vychází ze souhrnných dat od 1 088 pacientů, včetně 690 pacientů, kteří v rámci klinických studií solidních nádorů dostávali talazoparib v monoterapii
v dávce 1 mg denně, a 398 pacientů s mCRPC, kteří ve studii TALAPRO-2 dostávali talazoparib v dávce 0,5 mg v kombinaci s enzalutamidem v dávce 160 mg.
Mezi nejčastější (≥ 20 %) nežádoucí účinky u pacientů dostávajících talazoparib v těchto klinických studiích patřila anémie (55,6 %), únava (52,5 %), nauzea (35,8 %), neutropenie (30,3 %), trombocytopenie (25,2 %) a snížená chuť k jídlu (21,1 %). Nejčastějšími (≥ 10 %) nežádoucími účinky talazoparibu stupně ≥ 3 byla anémie (39,2 %), neutropenie (16,5 %) a trombocytopenie (11,1 %).
K úpravě dávky (snížení dávky nebo přerušení léčby) z důvodu jakéhokoli nežádoucího účinku došlo u 58,7 % pacientů dostávajících 1 mg přípravku Talzenna v monoterapii. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k úpravě dávky byla anémie (33,5 %), neutropenie (11,7 %) a trombocytopenie (9,9 %). K trvalému ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u 2,9 % pacientů dostávajících přípravek Talzenna; nejčastější byla anémie (0,6 %). Medián trvání expozice byl
5,6 měsíce (rozsah 0,0 až 70,2).
K přerušení léčby přípravkem Talzenna z důvodu nežádoucích účinků došlo u 62,1 % pacientů
s mCRPC dostávajících přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem; nejčastější byla anémie (44 %). Ke snížení dávky přípravku Talzenna z důvodu nežádoucích účinků došlo u 52,8 % pacientů; nejčastější byla anémie (43,2 %). K trvalému ukončení léčby přípravkem Talzenna z důvodu nežádoucích účinků došlo u 18,8 % pacientů; nejčastější byla anémie (8,3 %). Medián trvání expozice talazoparibu byl 86 týdnů (rozsah 0,29 až 186,14).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 4 uvádí souhrn nežádoucích účinků na základě souboru souhrnných dat a podle tříd orgánových systémů a kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1 /10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 4. Nežádoucí účinky na základě souboru souhrnných dat z 8 studií (n = 1 088)
| Třídy orgánových systémů FrekvencePreferovaný termín | Všechny stupněn (%) | Stupeň 3 n (%) | Stupeň 4 n (%) |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně častéMyelodysplastický syndrom / akutní myeloidní leukémiea | 2 (0,2) | 1 (< 0,1) | 1 (< 0,1) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |||
| Velmi časté | |||
| Trombocytopenieb | 274 (25,2) | 88 (8,1) | 33 (3,0) |
| Anémiec | 605 (55,6) | 411 (37,8) | 16 (1,5) |
| Neutropenied | 330 (30,3) | 163 (15,0) | 17 (1,6) |
| Leukopeniee | 195 (17,9) | 52 (4,8) | 2 (0,2) |
| Časté | |||
| Lymfopenief | 88 (8,1) | 37 (3,4) | 4 (0,4) |
| Poruchy metabolismu a výživyVelmi častéSnížená chuť k jídlu | 230 (21,1) | 11 (1,0) | 0 (0,0) |
| Poruchy nervového systémuVelmi časté Závrať Bolest hlavyČastéDysgeuzie | 157 (14,4) | 4 (0,4) | 1 (< 0,1) |
| 207 (19,0) | 8 (0,7) | N/A | |
| 68 (6,3) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | |
| Cévní poruchyČastéŽilní tromboembolie*g | 36 (3,3 %) | 23 (2,1 %) | 2 (0,2 %) |
| Třídy orgánových systémů FrekvencePreferovaný termín | Všechny stupně n (%) | Stupeň 3 n (%) | Stupeň 4 n (%) |
| Gastrointestinální poruchy | |||
| Velmi časté | |||
| Zvracení | 167 (15,3) | 9 (0,8) | 0 (0,0) |
| Průjem | 205 (18,8) | 4 (0,4) | 0 (0,0) |
| Nauzea | 389 (35,8) | 10 (0,9) | N/A |
| Bolest břichah | 162 (14,9) | 12 (1,1) | N/A |
| Časté | |||
| Stomatitida | 54 (5,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Dyspepsie | 69 (6,3) | 0 (0,0) | N/A |
| Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi častéAlopecie | 189 (17,4) | N/A | N/A |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi častéÚnavai | 571 (52,5) | 58 (5,3) | N/A |
Zkratky: n = počet pacientů; N/A = neuplatňuje se.
* Byly hlášeny nežádoucí účinky stupně 5.
a. Viz také bod 4.4.
b. Zahrnuje preferované termíny trombocytopenie a snížený počet trombocytů.
c. Zahrnuje preferované termíny anémie, snížený hematokrit, snížený hemoglobin a snížený počet erytrocytů.
d. Zahrnuje preferované termíny neutropenie a snížený počet neutrofilů.
e. Zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů.
f. Zahrnuje preferované termíny snížený počet lymfocytů a lymfopenie.
g Zahrnuje preferované termíny plicní embolie, hluboká žilní trombóza, žilní embolie a žilní trombóza. Viz také bod 4.4.
h. Zahrnuje preferované termíny bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, břišní diskomfort a bolest dolní poloviny břicha.
i. Zahrnuje preferované termíny únava a astenie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Nežádoucí účinky související s myelosupresí – anémie, neutropenie a trombocytopenie – byly velmi často hlášeny u pacientů léčených talazoparibem. Nežádoucí účinky související s myelosupresí stupně 3 a stupně 4 byly hlášeny pro anémii u 37,8 % a 1,5 % pacientů, pro neutropenii u 15,0 %
a 1,6 % a pro trombocytopenii u 8,1 % a 3,0 %. V souvislosti s nežádoucími účinky souvisejícími s myelosupresí nebyla hlášena žádná úmrtí.
Ve studiích monoterapie (populace 1 mg/den) byly nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s myelosupresí a spojenými s úpravou dávky anémie (33,5 %), neutropenie (11,7 %)
a trombocytopenie (9,9 %), které byly hlášeny přibližně až u 30 % pacientů v populaci s dávkou talazoparibu 1 mg/den, a nežádoucím účinkem spojeným s trvalým ukončením hodnocené léčby byla anémie, která byla hlášená u 0,6 % pacientů.
U pacientů s mCRPC léčených talazoparibem v kombinaci s enzalutamidem vedla anémie k přerušení léčby talazoparibem u 44,0 % pacientů, k sníženému počtu neutrofilů u 13,6 % a k sníženému počtu trombocytů u 7,8 %. Celkem 42,5 % pacientů vyžadovalo transfuze krve. Nejčastější transfuzí krve byla erymasa u 39,2 % pacientů. K ukončení léčby z důvodu anémie došlo u 8,3 % pacientů, neutropenie u 3,3 % a trombocytopenie u 0,5 % pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
S předávkováním talazoparibem jsou omezené zkušenosti. U jednoho pacienta, který si sám omylem podal třicet 1mg tobolek talazoparibu 1. den a kterému byla ihned provedena žaludeční dekontaminace, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Příznaky předávkování nejsou stanoveny. V případě předávkování je třeba léčbu talazoparibem zastavit a lékař zváží žaludeční dekontaminaci, použije obecná podpůrná opatření a nasadí symptomatickou léčbu.
Farmakologické vlastnosti - TALZENNA 0,5MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK04 Mechanismus účinku
Talazoparib je inhibitor enzymů PARP, PARP1 (IC50 = 0,7 nM) a PARP2 (IC50 = 0,3 nM). Enzymy PARP se účastní buněčných signálních drah při odpovědi na poškození DNA, jako je oprava DNA, genová transkripce a buněčná smrt. Inhibitory PARP (PARPi) mají cytotoxické účinky na nádorové buňky prostřednictvím 2 mechanismů, inhibice katalytické aktivity PARP a PARP „trapping“, při kterém se protein PARP navázaný na PARPi neodděluje ihned od DNA léze, a brání tím opravě, replikaci a transkripci DNA a v konečném důsledku vede k apoptóze a/nebo buněčné smrti. Léčba nádorových buněčných linií, které obsahují defekty v genech pro opravu DNA, talazoparibem
v monoterapii vede ke zvýšeným hladinám γH2AX, což je marker dvouvláknových zlomů v DNA,
a následně ke snížené buněčné proliferaci a zvýšené apoptóze. Protinádorová aktivita talazoparibu byla také pozorována v PDX (patient-derived xenograft) modelu BRCA mutantního karcinomu prsu, kde byl pacient dříve léčen režimem na bázi platiny, a rovněž i v xenograftovém modelu karcinomu prostaty pozitivního na androgenní receptor (AR). V těchto PDX modelech talazoparib snižoval růst nádoru a zvyšoval hladinu γH2AX a apoptózu v nádoru.
Protinádorové účinky kombinované inhibice aktivity PARP a AR jsou založeny na následujících mechanismech: Inhibice signalizace AR potlačuje expresi genů pro opravy homologní rekombinací (HRR, homologous recombination repair) včetně BRCA1, což vede k citlivosti na inhibici PARP. Ukázalo se, že aktivita PARP1 je nezbytná pro maximální funkci AR, a tak inhibice PARP může snížit signalizaci AR a zvýšit citlivost na inhibitory signalizace AR. Klinická rezistence vůči blokádě AR je někdy spojena se společnou delecí RB1 a BRCA2, která je zase spojena s citlivostí na inhibici PARP.
Srdeční elektrofyziologie
Účinek talazoparibu na srdeční repolarizaci byl vyhodnocen pomocí časově synchronizovaných elektrokardiogramů (EKG) při vyšetřování vztahu mezi změnou v QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTc) oproti výchozímu stavu a odpovídajícími plazmatickými koncentracemi talazoparibu u 37 pacientů s pokročilými solidními nádory. Talazoparib neměl klinicky relevantní účinek na prodloužení QTc intervalu při maximální klinické doporučené dávce 1 mg jednou denně v monoterapii.
Klinická účinnost a bezpečnost
Germinální BRCA-mutovaný (gBRCAm) HER2-negativní lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu
Studie EMBRACA
EMBRACA byla otevřená randomizovaná multicentrická studie se 2 paralelními rameny srovnávající přípravek Talzenna s chemoterapií (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin) u pacientů
s HER2-negativním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu se zárodečnými mutacemi BRCA, kteří v minulosti nepodstoupili více než 3 cytotoxické chemoterapeutické režimy kvůli metastazujícímu nebo lokálně pokročilému onemocnění. Bylo vyžadováno, aby pacienti
v minulosti podstoupili léčbu antracyklinem a/nebo taxanem (pokud nebyla kontraindikována) v nastavení neoadjuvantním, adjuvantním a/nebo kvůli metastazujícímu onemocnění. Pacienti
s předchozí terapií na bázi platiny kvůli pokročilému onemocnění nesměli během léčby platinou vykazovat žádné známky progrese onemocnění. Nebyla povolena předchozí léčba žádnými inhibitory PARP.
Ze 431 pacientů randomizovaných ve studii EMBRACA byla u 408 (95 %) v testu klinické studie centrálně potvrzena škodlivá nebo suspektní škodlivá mutace gBRCAm; u 354 (82 %) bylo toto potvrzení provedeno pomocí testu BRACAnalysis CDx. Mutační stav BRCA (gen susceptibility ke karcinomu prsu 1 [BRCA1] pozitivní nebo gen susceptibility ke karcinomu prsu 2 [BRCA2] pozitivní) byl podobný u obou léčebných ramen.
Celkem 431 pacientů bylo randomizováno v poměru 2 : 1 a dostávali tobolky přípravku Talzenna o síle 1 mg jednou denně nebo chemoterapii ve standardních dávkách až do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Ze 431 pacientů randomizovaných ve studii EMBRACA bylo 287 randomizováno do ramene s přípravkem Talzenna a 144 do ramene s chemoterapií. Randomizace byla stratifikována podle předchozího použití chemoterapie kvůli metastazujícímu onemocnění (0 versus 1, 2 nebo 3), podle triple negativního stavu nádoru (triple negativní karcinom prsu [TNBC] versus non-TNBC) a podle metastáz v centrálním nervovém systému v anamnéze (ano versus ne).
Demografické údaje, výchozí stav a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma rameny obecně podobné (viz tabulka 5).
Tabulka 5. Demografické údaje, výchozí stav a charakteristiky onemocnění – studie EMBRACA
| Talazoparib (N = 287) | Chemoterapie (N = 144) | |
| Medián věku (y [rozsah]) | 45,0 (27,0; 84,0) | 50,0 (24,0; 88,0) |
| Věková kategorie (y), n (%) | ||
| < 50 | 182 (63,4 %) | 67 (46,5 %) |
| 50 až < 65 | 78 (27,2 %) | 67 (46,5 %) |
| ≥ 65 | 27 (9,4 %) | 10 (6,9 %) |
| Pohlaví, n (%) | ||
| Ženy | 283 (98,6 %) | 141 (97,9 %) |
| Muži | 4 (1,4 %) | 3 (2,1 %) |
| Rasa, n (%) | ||
| Asijci | 31 (10,8 %) | 16 (11,1 %) |
| Černoši nebo Afroameričani | 12 (4,2 %) | 1 (0,7 %) |
| Běloši | 192 (66,9 %) | 108 (75,0 %) |
| Jiné | 5 (1,7 %) | 1 (0,7 %) |
| Nehlášeno | 47 (16,4 %) | 18 (12,5 %) |
| Stav výkonnosti podle ECOG, n (%) | ||
| 0 | 153 (53,3 %) | 84 (58,3 %) |
| 1 | 127 (44,3 %) | 57 (39,6 %) |
| 2 | 6 (2,1 %) | 2 (1,4 %) |
| Chybí | 1 (0,3 %) | 1 (0,7 %) |
| Stav hormonálního receptoru, n (%) | ||
| HER2-pozitivní | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Triple negativní | 130 (45,3 %) | 60 (41,7 %) |
| Hormonální receptor-pozitivní (ER-pozitivní nebo PgR-pozitivní) | 157 (54,7 %) | 84 (58,3 %) |
Tabulka 5. Demografické údaje, výchozí stav a charakteristiky onemocnění – studie EMBRACA
| Talazoparib (N = 287) | Chemoterapie (N = 144) | |
| BRCA stav podle vyšetření v centrální nebo lokálnílaboratoři, n (%) | 287 (100,0 %) | 144 (100,0 %) |
| Pozitivní na mutaci BRCA1 | 133 (46,3 %) | 63 (43,8 %) |
| Pozitivní na mutaci BRCA2 | 154 (53,7 %) | 81 (56,3 %) |
| Doba od prvotní diagnózy karcinomu prsu do diagnózy pokročilého karcinomu prsu (roky) | ||
| n | 286 | 144 |
| Medián | 1,9 | 2,7 |
| Minimum, maximum | 0, 22 | 0, 24 |
| Kategorie doby od prvotní diagnózy karcinomu prsu do diagnózy pokročilého karcinomu prsu | ||
| < 12 měsíců | 108 (37,6 %) | 42 (29,2 %) |
| ≥ 12 měsíců | 178 (62,0 %) | 102 (70,8 %) |
| Počet předchozích cytotoxických režimů kvůli lokálně pokročilému nebo metastazujícímu onemocnění | ||
| Průměr (směr. odch.) | 0,9 (1,01) | 0,9 (0,89) |
| Medián | 1 | 1 |
| Minimum, maximum | 0, 4 | 0, 3 |
| Počet pacientů, kteří byli dříve léčeni cytotoxickými režimy kvůli lokálně pokročilému nebo metastazujícímu onemocnění, n (%) | ||
| 0 | 111 (38,7 %) | 54 (37,5 %) |
| 1 | 107 (37,3 %) | 54 (37,5 %) |
| 2 | 57 (19,9 %) | 28 (19,4 %) |
| 3 | 11 (3,8 %) | 8 (5,6 %) |
| ≥ 4 | 1 (0,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Počet pacientů, kteří dříve podstoupili následující léčby, n (%) | ||
| Taxan | 262 (91,3 %) | 130 (90,3 %) |
| Antracyklin | 243 (84,7 %) | 115 (79,9 %) |
| Platina | 46 (16,0 %) | 30 (20,8 %) |
Zkratky: BRCA = gen susceptibility ke karcinomu prsu; ER = estrogenový receptor; HER2 = receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2; N = počet pacientů; n = počet pacientů v kategorii; PgR = progesteronový receptor.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS; progression-free survival) hodnocené podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verze 1.1 na základě zhodnocení zaslepenou nezávislou centrální revizí (BICR). Sekundárními cíli byly míra objektivní odpovědi (ORR; objective response rate), celkové přežití (OS; overall survival), bezpečnost a PK.
Studie prokázala statisticky významné zlepšení v PFS, primárním cílovém ukazateli, u přípravku Talzenna v porovnání s chemoterapií. V době finální analýzy OS nebyl žádný statisticky významný účinek na OS. Údaje o účinnosti pro studii EMBRACA jsou shrnuty v tabulce 6. Na obrázku 1 jsou znázorněny Kaplan-Meierovy křivky pro PFS a na obrázku 3 pro OS.
Tabulka 6. Souhrn výsledků vztahujících se k účinnosti – studie EMBRACA*
| Talazoparib | Chemoterapie | |
| PFS podle BICR | n = 287 | n = 144 |
| Příhody, počet (%) | 186 (65 %) | 83 (58 %) |
| Medián (95% CI), měsíce | 8,6 (7,2; 9,3) | 5,6 (4,2; 6,7) |
| Poměr rizika (95% CI) | 0,54 (0,41; 0,71) | |
| 2stranná p-hodnotab | p < 0,0001 | |
| OS (finální analýza)c | n = 287 | n = 144 |
| Příhody, počet (%) | 216 (75,3 %) | 108 (75 %) |
| Medián (95% CI), měsíce | 19,3 (16,6; 22,5) | 19,5 (17,4; 22,4) |
| Poměr rizika (95% CI) | 0,85 (0,67; 1,07) c | |
| 2stranná p-hodnotab | p = 0,1693 | |
| Objektivní odpověď podle zkoušejícíhod,e | n = 219 | n = 114 |
| ORR, % (95% CI) | 62,6 (55,8; 69,0) | 27,2 (19,3; 36,3) |
| Poměr šancí (95% CI) | 4,99 (2,93; 8,83) | |
| 2stranná p-hodnotaf | p < 0,0001 | |
| Délka trvání odpovědi podle zkoušejícíhod | n = 137 | n = 31 |
| Medián (IQR), měsíce | 5,4 (2,8; 11,2) | 3,1 (2,4; 6,7) |
Zkratky: BICR = zaslepená nezávislá centrální revize; CI = interval spolehlivosti; CMH = Cochran- Mantel-Haenszel; CR = úplná odpověď; IQR = mezikvartilové rozpětí; ITT = intent-to-treat, populace se záměrem léčit; n = počet pacientů; ORR = míra objektivní odpovědi; OS = celkové přežití;
PARP = poly(adenozindifosfát-ribózo)-polymeráza; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; RECIST 1.1 = kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1.
* PFS, ORR a délka odpovědi jsou založeny na datu ukončení sběru dat 15. září 2017 a mediánu následného sledování pro PFS 13,0 měsíce (95% CI: 11,1; 18,4) v ramenu s talazoparibem a 7,2 měsíce (95% CI: 4,6; 11,1) v ramenu s chemoterapií. OS je založeno na datu ukončení sběru dat 30. září 2019 a mediánu následného sledování 44,9 měsíce (95% CI: 37,9; 47,0) v ramenu s talazoparibem a 36,8 měsíce (95% CI:
34,3; 43,0) v ramenu s chemoterapií.
a. Poměr rizik byl založen na stratifikovaném Coxově regresním modelu s léčbou jako jedinou proměnnou (stratifikační faktory: počet předchozích cytotoxických chemoterapeutických režimů, triple negativní stav, metastázy v centrálním nervovém systému v anamnéze) a byl relativní vzhledem k celkové chemoterapii s < 1 ve prospěch talazoparibu.
b. Stratifikovaný log-rank test.
c. V době finální analýzy OS 46,3 % pacientů randomizovaných do ramene s talazoparibem a 41,7 % pacientů randomizovaných do ramene s chemoterapií následně dostávalo terapii na bázi platiny a 4,5 % pacientů randomizovaných do ramene s talazoparibem a 32,6 % pacientů randomizovaných do ramene s chemoterapií následně dostávalo léčbu inhibitory PARP.
d. Provedeno v ITT s populací s měřitelným onemocněním a objektivní odpovědí. Míra úplné odpovědi byla 5,5 % pro talazoparib a 0 % pro rameno s chemoterapií.
e. Podle RECIST 1.1, potvrzení CR/PR nebylo vyžadováno.
f. Stratifikovaný test CMH.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
Talazoparib Medián PFS=8.6 měsíců 95% CI (7,2; 9,3) Chemoterapie Medián PFS=5,6 měsíců 95% CI (4,2; 6,7) Poměr rizik=0,54 95% CI (0,41; 0,71) p<0,000110
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Počet pacientů v riziku2 9 1 8
Chemoterapie 144 68 34
Čas (Měsíc)
55
9
42
8
29
4
23
2
16
2
12
1
5 3 1
22
Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)
Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky PFS – studie EMBRACA
287
2
4
91
Talazoparib
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; PFS = přežití bez progrese.
Byla provedena série analýz PFS u předem specifikovaných podskupin na základě prognostických faktorů a výchozích parametrů s cílem prozkoumat vnitřní konzistenci účinku léčby. V souladu
s celkovými výsledky bylo u všech jednotlivých podskupin pacientů pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s talazoparibem (obrázek 2).
Obrázek 2. Forest plot PFS analýz u hlavních podskupin – studie EMBRACA
ITT a podskupina
Všichni randomizovaní pacienti (ITT) Stav hormonálního receptoruTNBC vychází z nejaktuálnější biopsie HR+ vychází z nejaktuálnější biopsie
Metastáze v CNS v anamnézeAno Ne
Předchozí léčba platinouAno Ne
Předchozí režimy cytostatické chemot. pro aBC0
1
← ve prospěch Talazoparibu ←
® ve prospěch PCT ®
≥2
čet pacientů Poměr rizik (95% Cl)
Po
n (%)
Zkratky: aBC = pokročilý karcinom prsu; CI = interval spolehlivosti; CNS = centrální nervový systém; HR+ = hormonální receptor pozitivní; ITT = populace se záměrem léčit; PCT = léčba zvolená lékařem (chemoterapie); PFS = přežití bez progrese; TNBC = triple negativní karcinom prsu.
Obrázek 3. Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití – studie EMBRACA
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; OS = celkové přežití.
V primární analýze byla p-hodnota založena na stratifikovaném log-rank testu.
Metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci (mCRPC) Studie TALAPRO-2
TALAPRO-2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, ve které byli
pacienti (n = 805) s mCRPC randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání přípravku Talzenna v dávce 0,5 mg jednou denně v kombinaci s enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně oproti srovnávacímu rameni placeba v kombinaci s enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně. Všichni pacienti dostávali analog hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo měli předchozí bilaterální orchiektomii a museli progredovat na předchozí androgen-deprivační terapii. Předchozí léčba abirateronem nebo chemoterapií na bázi taxanu u metastazujícího karcinomu prostaty senzitivního na kastraci (mCSPC) byla povolena.
Randomizace byla stratifikována podle (1) předchozí léčby abirateronem nebo chemoterapií na bázi taxanu oproti žádné takové předchozí léčbě; a podle (2) stavu mutace genů HRR, který byl prospektivně testován sekvenováním nové generace nádorové tkáně za použití analýzy FoundationOne CDx nebo cirkulující nádorové DNA (ctDNA) za použití analýzy FoundationOne Liquid CDx; pacienti s nádorovými mutacemi genů HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 nebo RAD51C) oproti pacientům bez nádorových mutací genů HRR nebo s neznámým stavem.
Medián věku byl 71 let (rozsah 36 až 91 let) v obou ramenech; 62 % byli běloši, 31 % byli Asijci
a 2 % byli černoši. Většina pacientů (66 %) v obou ramenech měla stav výkonnosti podle ECOG 0. U pacientů léčených přípravkem Talzenna byl podíl pacientů s onemocněním měřitelným podle RECIST 1.1 ve výchozím stavu dle BICR 30 %. Dvacet osm procent (28 %) pacientů již dříve
podstoupilo léčbu abirateronem nebo chemoterapií na bázi taxanu. Dvacet procent (20 %) mělo nádory s mutacemi genů HRR a 80 % mělo nádory, které neměly mutace genů HRR nebo měly neznámý stav.
Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo přežití bez radiografické progrese (rPFS) hodnocené podle RECIST verze 1.1 a podle kritérií pracovní skupiny 3 klinického hodnocení karcinomu prostaty (PCWG3) (kosti), jak bylo hodnoceno BICR. OS bylo alfa-kontrolovaným sekundárním cílovým parametrem.
Statisticky významné zlepšení rPFS hodnoceného BICR a OS bylo prokázáno u přípravku Talzenna v kombinaci s enzalutamidem ve srovnání s placebem v kombinaci s enzalutamidem. Analýza citlivosti rPFS hodnocené zkoušejícím byla v souladu s výsledky rPFS hodnocenými BICR.
Výsledky účinnosti studie TALAPRO-2 jsou uvedeny v tabulkách 7 a 8 a na obrázcích 4, 5, 6 a 7.
Tabulka 7. Souhrn výsledků účinnosti – TALAPRO-2 (mCRPC)*
| Talazoparib + enzalutamidn = 402 | Placebo + enzalutamid n = 403 | |
| rPFS podle BICR | ||
| Příhody, počet (%) | 151 (37,6) | 191 (47,4) |
| Medián, měsíce (95% CI) | NR (27,5; NR) | 21,9 (16,6; 25,1) |
| Poměr rizik (95% CI)a | 0,627 (0,506; 0,777) | |
| p-hodnotab | p < 0,0001 | |
| OS | ||
| Příhody, počet (%) | 211 (52,5) | 243 (60,3) |
| Medián, měsíce (95% CI) | 45,8 (39,4; 50,8) | 37 (34,1; 40,4) |
| Poměr rizik (95% CI)a | 0,796 (0,661; 0,958) | |
| p-hodnotab | p = 0,0155 | |
Zkratky: BICR = zaslepená nezávislá centrální revize; CI = interval spolehlivosti; CSPC = karcinom prostaty senzitivní na kastraci; HRR = oprava homologní rekombinací; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; n = počet pacientů; NHT = nová hormonální terapie; NR = nedosaženo; OS = celkové přežití; rPFS = přežití bez radiografické progrese.
* rPFS je založeno na datu ukončení sběru dat 16. srpna 2022 a mediánu následného sledování pro rPFS 24,9 měsíce (95% CI: 24,7; 25,3) v rameni s talazoparibem a enzalutamidem a 24,6 měsíce (95% CI: 22,1; 24,9) v rameni s placebem a enzalutamidem. OS je založeno na datu ukončení sběru dat 3. září 2024
a mediánu následného sledování pro OS 52,5 měsíce (95% CI: 49,9; 53,4) v rameni s talazoparibem a enzalutamidem a 53,0 měsíce (95% CI: 50,6; 54,0) v rameni s placebem a enzalutamidem.
a Poměr rizik založený na Coxově modelu proporcionálních rizik stratifikovaný podle předchozí léčby NHT (abirateronem) nebo chemoterapie na bázi taxanu pro CSPC (ano versus ne) a podle mutačního stavu HRR (deficientní versus nedeficientní/neznámé) s < 1 ve prospěch talazoparibu.
b. p-hodnoty (2stranné) z log-rank testu stratifikované podle předchozí léčby NHT (abirateronem) nebo chemoterapie na bázi taxanu pro CSPC a podle mutačního stavu HRR.
V době finální analýzy OS byl medián rPFS 33,1 měsíce (95% CI: 27,4; 39,0) u pacientů, kteří dostávali přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem, a 19,5 měsíce (95% CI: 16,6; 24,7)
u pacientů, kteří dostávali placebo v kombinaci s enzalutamidem (poměr rizik = 0,667; 95% CI: 0,551; 0,807).
Tabulka 8. Souhrn výsledků účinnosti pro analýzu podskupin – TALAPRO-2 (mCRPC)*
| Talazoparib + enzalutamid | Placebo + enzalutamid | ||
| Analýzy podskupiny HRRma | |||
| HRRm | n = 85 | n = 82 | |
| rPFS podle BICR | |||
| Příhody, počet (%) | 37 (43,5) | 49 (59,7) | |
| Medián, měsíce (95% CI) | 27,9 (16,8; NR) | 13,8 (10,9; 19,5) | |
| Poměr rizik (95% CI)b | 0,424 (0,275; 0,653) | ||
| OS | |||
| Příhody, počet (%) | 41 (48,2) | 55 (67,1) | |
| Medián, měsíce (95% CI) | 45,8 (36,4; NR) | 30,1 (25,6; 38,2) | |
| Poměr rizik (95% CI)b | 0,524 (0,348; 0,787) | ||
| Bez HRRm | n = 207 | n = 219 | |
| rPFS podle BICR | |||
| Příhody, počet (%) | 73 (35,3) | 95 (43,4) | |
| Medián, měsíce (95% CI) | NR (25,8; NR) | 22,4 (16,6; NR) | |
| Poměr rizik (95% CI)b | 0,695 (0,511; 0,944) | ||
| OS | |||
| Příhody, počet (%) | 112 (54,1) | 133 (60,7) | |
| Medián, měsíce (95% CI) | 45 (34,7; 53,3) | 37,4 (31,8; 41,4) | |
| Poměr rizik (95% CI)b | 0,817 (0,635; 1,053) | ||
| Analýzy podskupiny BRCAma | |||
| BRCAm | n = 27 | n = 32 | |
| rPFS podle BICR | |||
| Příhody, počet (%) | 8 (29,6) | 22 (68,7) | |
| Medián, měsíce (95% CI) | NR (16,8; NR) | 11 (7,4; 24,6) | |
| Poměr rizik (95% CI)b | 0,232 (0,101; 0,529) | ||
| OS | |||
| Příhody, počet (%) | 14 (51,9) | 23 (71,9) | |
| Medián, měsíce (95% CI) | 36,9 (24,9; NR) | 26,1 (15,2; 35,4) | |
| Poměr rizik (95% CI)b | 0,556 (0,285; 1,085) | ||
Zkratky: BICR = zaslepená nezávislá centrální revize; BRCAm = mutovaný gen karcinomu prsu; CI = interval spolehlivosti; CSPS = karcinom prostaty senzitivní na kastraci; ctDNA = cirkulující nádorová DNA; HRRm = mutovaný gen pro opravy homologní rekombinace; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; n = počet pacientů; NHT = nová hormonální terapie; NR = nedosaženo; OS = celkové přežití; rPFS = přežití bez radiografické progrese.
* Na základě data ukončení sběru dat 16. srpna 2022 a mediánu následného sledování pro rPFS
24,9 měsíce (95% CI: 24,7; 25,3) v rameni s talazoparibem a enzalutamidem a 24,6 měsíce (95% CI: 22,1; 24,9) v rameni s placebem a enzalutamidem. OS je založeno na datu ukončení sběru dat 3. září 2024 a mediánu následného sledování pro OS 52,5 měsíce (95% CI: 49,9; 53,4) v rameni s talazoparibem a enzalutamidem a 53,0 měsíce (95% CI: 50,6; 54,0) v rameni s placebem a enzalutamidem.
a. Odvozeno na základě prospektivních výsledků z nádorové tkáně (výsledky známé před randomizací)
a prospektivních výsledků ctDNA z krve (výsledky známé před randomizací).
b Poměr rizik založený na Coxově modelu proporcionálních rizik stratifikovaný podle předchozí léčby NHT (abirateronem) nebo chemoterapie na bázi taxanu pro CSPC (ano versus ne) s < 1 ve prospěch talazoparibu.
V době finální analýzy OS byl v podskupině HRRm medián rPFS 27,7 měsíce (95% CI: 19,3; 38,4) u pacientů, kteří dostávali přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem, a 13,8 měsíce (95% CI: 10,8; 19,3) u pacientů, kteří dostávali placebo v kombinaci s enzalutamidem (poměr rizik = 0,454, 95% CI: 0,305; 0,674); v podskupině bez HRRm byl medián rPFS 33,2 měsíce (95% CI: 25,9; 44,2) u pacientů, kteří dostávali přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem, a 22,1 měsíce (95% CI: 16,6; 30,4) u pacientů, kteří dostávali placebo v kombinaci
s enzalutamidem (poměr rizik = 0,740, 95% CI: 0,565; 0,969); v podskupině BRCAm nebylo mediánu rPFS dosaženo (95% CI: 16,8; nedosaženo) u pacientů, kteří dostávali přípravek Talzenna v kombinaci s enzalutamidem, a 11 měsíců (95% CI: 5,9; 13,8) u pacientů, kteří dostávali placebo v kombinaci s enzalutamidem (poměr rizik = 0,259, 95% CI: 0,120; 0,558).
rPFS
100
80
60
40
20
0
Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)
Obrázek 4. Kaplanovy-Meierovy křivky rPFS podle BICR – TALAPRO-2 (mCRPC)
Zkratky: BICR = zaslepená nezávislá centrální revize; CI = interval spolehlivosti; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; PFS = přežití bez progrese; rPFS = přežití bez radiografické progrese.
Obrázek 5. Forest plot analýza rPFS u hlavních podskupin – TALAPRO-2 (mCRPC)
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ctDNA = cirkulující nádorová DNA; E = počet příhod; ENZA = enzalutamid; HRR = oprava homologní rekombinace; HRRm = mutovaný gen pro opravy homologní rekombinace; IWRS = interaktivní internetový systém odpovědí; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; n = počet pacientů; NE = nehodnotitelné/nedosaženo; NHT = nová hormonální terapie; PBO = placebo; PSA = prostatický specifický antigen; rPFS = přežití bez radiografické progrese; SE = vstup do studie; TALA = talazoparib; w/o = bez.
Poměr rizik byl pro všechny pacienty založený na Coxově modelu stratifikovaném podle randomizačních stratifikačních faktorů. Poměr rizik pro všechny podskupiny byl založen na nestratifikovaném Coxově modelu s léčbou jako jedinou proměnnou. Poměr rizik < 1 hovoří ve prospěch talazoparibu. HRR stav je odvozen na základě prospektivních výsledků z nádorové tkáně a prospektivních výsledků ctDNA z krve.
Talazoparib + enzalutamid Medián OS = 45,8 měsíce 95% CI (39,4; 50,8)
Placebo + enzalutamid Medián OS = 37 měsíců 95% CI (34,1; 40,4)
Poměr rizik = 0,796 95% CI (0,661; 0,958)
p = 0,0155
Doba celkového přežití (měsíce)
Počet pacientů v riziku
Talazoparib + enzalutamid
Placebo + enzalutamid
Pravděpodobnost celkového přežití (%)
Obrázek 6. Kaplanovy-Meierovy křivky OS – TALAPRO-2 (mCRPC)
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; OS = celkové přežití.
TALAZOPARIB + ENZA / PLACEBO + ENZA
A
<-Ve prospěch TALA–ENZA Ve prospěch P...
Obrázek 7. Forest plot analýza OS u hlavních podskupin – TALAPRO-2 (mCRPC)
| 2strannánalýza citlivosti n (E) Medián (m) Poměr rizik (95% Cl) p-hodnota | ||||
| Všichni pacienti | 402 (211) / 403 (243) | 45,8 / 37,0 | 0,796 (0,661; 0,958) | 0,0155 |
| Gleasonovo skóre: < 8 | 117 (56) / 113 (60) | 49,0 / 40,7 | 0,895 (0,622; 1,289) | 0,5522 |
| Gleasonovo skóre: >= 8 | 281 (153) / 283 (177) | 45,0 / 35,7 | 0,769 (0,619; 0,955) | 0,0174 |
| Stadium při diagnóze: M0 | 172 (91) / 185 (111) | 45,1 / 38,8 | 0,828 (0,627; 1,093) | 0,1820 |
| Stadium při diagnóze: M1 | 226 (118) / 215 (129) | 46,6 / 35,0 | 0,781 (0,609; 1,003) | 0,0525 |
| Typ progrese při SE: pouze PSA | 193 (89) / 206 (119) | 50,8 / 38,8 | 0,716 (0,543; 0,942) | 0,0167 |
| Typ progrese při SE: radiografická progrese s nebo bez progrese PSA | 150 (93) / 138 (94) | 37,2 / 32,2 | 0,817 (0,613; 1,089) | 0,1683 |
| Místo metastázy při SE: pouze kosti | 168 (81) / 155 (95) | 50,8 / 35,7 | 0,676 (0,502; 0,910) | 0,0093 |
| Místo metastázy při SE: pouze měkká tkáň | 48 (19) / 57 (25) | NE / 57,4 | 0,900 (0,495; 1,636) | 0,7299 |
| Místo metastázy při SE: kosti i měkká tkáň | 181 (109) / 187 (121) | 34,0 / 33,7 | 0,868 (0,670; 1,125) | 0,2839 |
| Stav HRR: HRRm | 85 (40) / 84 (56) | 45,8 / 30,8 | 0,542 (0,361; 0,814) | 0,0027 |
| Stav HRR: bez HRRm | 317 (171) / 319 (187) | 45,5 / 38,3 | 0,874 (0,711; 1,076) | 0,2046 |
| Předchozí léčba taxanem nebo NHT podle IWRS: ANO | 109 (55) / 110 (74) | 45,0 / 33,9 | 0,663 (0,467; 0,940) | 0,0201 |
| Předchozí léčba taxanem nebo NHT podle IWRS: NE | 293 (156) / 293 (169) | 46,6 / 38,7 | 0,853 (0,686; 1,060) | 0,1512 |
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; E = počet příhod; ENZA = enzalutamid; HRR = oprava homologní rekombinace; HRRm = mutovaný gen pro opravy homologní rekombinace; IWRS = interaktivní internetový systém odpovědí; mCRPC = metastazující karcinom prostaty rezistentní na kastraci; n = počet pacientů; NHT = nová hormonální terapie; OS = celkové přežití; PSA = prostatický specifický antigen; SE = vstup do studie; TALA = talazoparib; w/o = bez.
Poměr rizik byl pro všechny pacienty založený na Coxově modelu stratifikovaném podle randomizačních stratifikačních faktorů. Poměr rizik pro všechny podskupiny byl založen na nestratifikovaném Coxově modelu s léčbou jako jedinou proměnnou. Procenta jsou vypočtena na základě n, počtu pacientů v celém souboru analýzy pro každou léčebnou skupinu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s talazoparibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prsu a karcinom prostaty (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Expozice talazoparibu se obecně zvyšovala úměrně k dávce v rozsahu 0,025 mg až 2 mg při každodenním podávání vícenásobných dávek. Při opakovaném každodenním podávání 1 mg talazoparibu v monoterapii pacientům s karcinomem prsu byl geometrický průměr (% variační koeficient [CV%]) plochy pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na času (AUC) v ustáleném stavu v rozsahu 126 (107) ng•h/ml až 208 (37) ng•h/ml a maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) talazoparibu v ustáleném stavu byla 11 (90) ng/ml až 19 (27) ng/ml. Po perorálním podání 0,5 mg talazoparibu jednou denně v kombinaci s enzalutamidem u pacientů s mCRPC se geometrický průměr (CV%) v ustáleném stavu Ctrough napříč návštěvami pohyboval od 3,29 do
3,68 ng/ml (45 až 48 %), což je podobné jako pozorované hodnoty 3,53 (61 %) ng/ml při monoterapii talazoparibem v dávce 1 mg jednou denně u pacientů s karcinomem prsu. Při opakovaném každodenním podávání dosáhly plazmatické koncentrace talazoparibu ustáleného stavu do 2 až
3 týdnů, pokud byl podáván samotný, a přibližně do 9 týdnů, když byl podáván souběžně
s enzalutamidem. Medián akumulačního poměru talazoparibu po opakovaném perorálním podávání 1 mg jednou denně v monoterapii byl v rozsahu 2,3 až 5,2. Talazoparib je substrátem transportérů P- gp a BCRP.
Absorpce
Po perorálním podání talazoparibu byl medián doby do dosažení Cmax (Tmax) obecně mezi 1 až
2 hodinami po dávce. Studie absolutní biologické dostupnosti u člověka nebyla provedena. Na základě údajů o exkreci močí je absolutní biologická dostupnost nejméně 41 % a absorbovaná frakce je nejméně 69 % (viz Eliminace). Vzhledem k dostatečné rozpustnosti talazoparibu při všech hodnotách pH od 1 do 6,8 se neočekává žádný významný účinek látek redukujících kyseliny na expozici talazoparibu. Dvacet osm procent (28 %) pacientů v pivotní studii užívalo látky redukující kyseliny, zejména inhibitory protonové pumpy.
Účinek jídla
Příjem jídla snižoval rychlost, ale ne rozsah absorpce talazoparibu. Po jedné perorální dávce talazoparibu podané s jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií (přibližně 827 kalorií, 57 % tuku) se průměrná Cmax talazoparibu snížila o přibližně 46 %, medián Tmax se prodloužil z 1 na 4 hodiny, zatímco AUCinf zůstalo nezměněno. Na základě těchto výsledků lze přípravek Talzenna podávat
s jídlem i bez jídla (viz bod 4.2). Distribuce
Populační průměrný zdánlivý distribuční objem (Vss/F) talazoparibu byl 420 l. In vitro se talazoparib přibližně ze 74 % váže na proteiny plazmy bez závislosti na koncentraci v rozsahu koncentrace
0,01 µM až 1 µM. Nezdá se, že by porucha funkce ledvin nebo jater měla vliv na vazbu talazoparibu na proteiny, protože při zhoršování renálních funkcí nebo hepatálních funkcí nedocházelo k žádné zjevné změně průměrné frakce nevázaného talazoparibu (fu) in vivo v lidské plazmě.
Biotransformace
Talazoparib prochází u člověka jaterním metabolismem minimálně. Po perorálním podání jedné 1mg dávky [14C]talazoparibu lidem nebyly v plazmě detekovány žádné hlavní cirkulující metabolity
a talazoparib byl jedinou zjištěnou cirkulující látkou odvozenou od léčivého přípravku. V moči ani ve stolici nebyly nalezeny žádné metabolity, které by samy o sobě představovaly více než 10 % podané dávky.
In vitro nebyl talazoparib při klinicky relevantních koncentracích inhibitorem cytochromu (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5, ani není induktorem CYP1A2, CYP2B6 či CYP3A4.
Talazoparib in vitro neinhiboval žádný z hlavních membránových transportérů ve střevech, játrech či v ledvinách (P-gp, BCRP, transportní polypeptidy organických aniontů [OATP]1B1, OATP1B3, transportér organických kationtů [OCT]1, OCT2, transportér organických aniontů [OAT]1, OAT3, exportní pumpa žlučových solí [BSEP], protein mnohočetné lékové a toxinové extruze [MATE]1
a MATE2-K) při klinicky relevantních koncentracích.
Talazoparib in vitro neinhiboval žádnou z hlavních izoforem uridin-difosfátglukuronosyltransferázy (UGT), (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 a 2B15) při klinicky relevantních koncentracích.
Eliminace
Hlavní cestou eliminace talazoparibu je vyloučení nezměněného léku ledvinami (pasivní filtrace
a aktivní sekrece). P-gp se pravděpodobně podílí na aktivní renální sekreci talazoparibu. Průměrný
(± směrodatná odchylka) terminální plazmatický poločas talazoparibu byl 90 (± 58) hodin a populační průměrná (mezisubjektová variabilita) zdánlivá perorální clearance (Cl/F) byla u onkologických pacientů 6,5 (31 %) l/h. U 6 pacientek, které dostaly jednu perorální dávku [14C]talazoparibu, bylo
v průměru 69 % (± 8,6 %) celkové podané radioaktivní dávky zjištěno v moči a 20 % (± 5,5 %) ve stolici. Vylučování nezměněného talazoparibu močí představovalo hlavní cestu eliminace; takto bylo vyloučeno 55 % podané dávky, zatímco stolicí bylo vyloučeno 14 % nezměněného talazoparibu.
Zvláštní populace
Věk, pohlaví a tělesná hmotnost
S využitím údajů od 490 onkologických pacientů, kteří dostávali 1 mg talazoparibu denně jako monoterapii, byla provedena populační PK analýza k vyhodnocení vlivu věku (v rozsahu 18 až 88 let), pohlaví (53 mužů a 437 žen) a tělesné hmotnosti (v rozsahu 35,7 kg až 162 kg) na PK talazoparibu.
Výsledky prokázaly, že věk, pohlaví ani tělesná hmotnost neměly klinicky relevantní vliv na PK talazoparibu.
Rasa
Na základě populační PK analýzy, která zahrnovala 490 pacientů, kteří dostávali 1 mg talazoparibu denně jako monoterapii, přičemž 41 pacientů byli Asijci a 449 pacientů bylo jiné rasy (361 bělochů, 16 černochů, 9 ostatní rasy a 63 rasu neuvedlo), byl Cl/F talazoparibu vyšší u asijských pacientů
v porovnání s neasijskými pacienty, což odpovídá o 19 % nižší expozici (AUC) u asijských pacientů.
Pediatrická populace
Farmakokinetika talazoparibu nebyla u pacientů ve věku < 18 let hodnocena.
Porucha funkce ledvin Monoterapie talazoparibem
Údaje z farmakokinetické studie u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním s různým stupněm poruchy funkce ledvin ukázaly, že celková expozice talazoparibu (AUC0-24) po podání vícenásobných dávek jednou denně vzrostla o 92 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(eGFR 30 – < 60 ml/min) a o 169 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min). Cmax talazoparibu vzrostlo
o 90 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 107 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Expozice talazoparibu byla podobná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60 – < 90 ml/min) a u těch, kteří měli normální funkci ledvin. Na základě populační PK analýzy zahrnující 490 pacientů, z nichž 132 mělo lehkou poruchu funkce ledvin (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), mělo navíc 33 pacientů středně těžkou
poruchu funkce ledvin (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) a 1 pacient měl těžkou poruchu funkce ledvin
(CrCl < 30 ml/min), byl Cl/F talazoparibu snížen o 14 % u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, což odpovídá 17% zvýšení v AUC, a o 37 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, což odpovídá 59% zvýšení v AUC, v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ 90 ml/min). PK talazoparibu nebyla zkoumána u pacientů vyžadujících hemodialýzu (viz bod 4.2).
Talazoparib podávaný souběžně s enzalutamidem
Na základě populační PK analýzy, která zahrnovala 412 pacientů s mCRPC, kteří dostávali talazoparib souběžně s enzalutamidem, z nichž 152 pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin (60 ml/min ≤ Clcr
< 90 ml/min), 72 pacientů středně těžkou poruchu funkce ledvin (30 ml/min ≤ Clcr < 60 ml/min) a 2 pacienti těžkou poruchu funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min). Cl/F talazoparibu se snížil o 8,0 % a 27,1 %, což odpovídá zvýšení AUC o 9 % a 37 % u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. PK talazoparibu nebyla studována u pacientů vyžadujících hemodialýzu (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater Monoterapie talazoparibem
Na základě populační PK analýzy, která zahrnovala 490 pacientů, kteří dostávali 1 mg talazoparibu
denně jako monoterapii, z nichž 118 pacientů mělo lehkou poruchu funkce jater (celkový bilirubin ≤ 1,0 × ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5 × ULN a jakákoli AST), neměla lehká porucha funkce jater žádný vliv na PK talazoparibu. PK talazoparibu u pacientů
s normální funkcí jater, lehkou poruchou funkce jater, středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až 3,0 × ULN a jakákoli AST) nebo s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin
> 3,0 × ULN a jakákoli AST) byla zkoumána v rámci farmakokinetické studie. Populační PK analýza, která používala údaje z této farmakokinetické studie, ukázala, že lehká, středně těžká ani těžká porucha funkce jater neměla žádný významný vliv na PK talazoparibu (viz bod 4.2).
Talazoparib podávaný souběžně s enzalutamidem
PK talazoparibu v kombinaci s enzalutamidem nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - TALZENNA 0,5MG
Obsah tobolky
Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza (mikrokrystalická celulóza a oxid křemičitý) Tobolka 0,1 mg
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171) Tobolka 0,25 mg
Hypromelóza
Žlutý oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171)
Tobolka 0,35 mg
Hypromelóza
Žlutý oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171)
Tobolka 0,5 mg
Hypromelóza
Červený oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171)
Tobolka 1 mg
Hypromelóza
Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171)
Tiskařský inkoust
Šelak (E 904)
Propylenglykol (E 1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527) Černý oxid železitý (E 172)
Hydroxid draselný (E 525)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Talzenna 0,1 mg tvrdé tobolky
Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s víčkem z polypropylenu (PP) a s termoindukční těsnicí fólií. Velikost balení: krabičky po 30 tobolkách v lahvičce z HDPE.
Talzenna 0,25 mg tvrdé tobolky
Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s víčkem z polypropylenu (PP) a s termoindukční těsnicí fólií. Velikost balení: krabičky po 30 tobolkách v lahvičce z HDPE.
Perforovaný jednodávkový blistr z polyvinylchloridu/polyvinylidenchloridu (PVC/PVdC) překrytý hliníkovou odlupovací fólií. Velikosti balení: krabičky po 30 x 1 tobolce nebo 60 x 1 tobolce nebo 90 x 1 tobolce v jednodávkových blistrech.
Talzenna 0,35 mg tvrdé tobolky
Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s víčkem z polypropylenu (PP) a s termoindukční těsnicí fólií. Velikost balení: krabičky po 30 tobolkách v lahvičce z HDPE.
Talzenna 0,5 mg tvrdé tobolky
Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s víčkem z polypropylenu (PP) a s termoindukční těsnicí fólií. Velikost balení: krabičky po 30 tobolkách v lahvičce z HDPE.
Talzenna 1 mg tvrdé tobolky
Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s víčkem z polypropylenu (PP) a s termoindukční těsnicí fólií. Velikost balení: krabičky po 30 tobolkách v lahvičce z HDPE.
Perforovaný jednodávkový blistr z polyvinylchloridu/polyvinylidenchloridu (PVC/PVdC) překrytý hliníkovou odlupovací fólií. Velikost balení: krabičky po 30 x 1 tobolce v jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.