ISTURISA 10MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ISTURISA 10MG
Přípravek Isturisa je indikován k léčbě endogenního Cushingova syndromu u dospělých pacientů.
Léčba má být zahájena a vedena lékařem se zkušenostmi v oboru endokrinologie nebo interní medicíny dostatečně vybaveného pro monitorování biochemické odpovědi, protože dávkování je nutné upravit podle léčebných potřeb pacienta na základě normalizace hladiny kortizolu.
Dávkování
Doporučená zahajovací dávka je 2 mg osilodrostatu dvakrát denně. Pacientům asijského původů je doporučeno užívat sníženou zahajovací dávku 1 mg dvakrát denně (viz bod 5.2).
Dávka může být postupně titrována (z počátku navýšení dávky o 1 nebo 2 mg) na základě individuální odpovědi a snášenlivosti, s cílem dosažení normálních hladin kortizolu. Je doporučeno monitorovat hladiny kortizolu (např. 24hodinový odpad volného kortizolu v moči, sérový/plazmatický kortizol) jednou za 1-2 týdny, dokud není dosaženo dostatečné klinické odpovědi. Poté lze zvážit méně časté monitorování, pokud je to klinicky indikované a pokud nejsou důvody pro další sledování (viz
body 4.4 a 4.5). Ke zvýšení dávky nemá docházet častěji než jednou za 1-2 týdny a má se řídit
výsledky stanovení kortizolu a individuální klinickou odpovědí.
Dávka osilodrostatu má být snížena nebo léčba dočasně přerušena, pokud hladiny kortizolu klesnou pod dolní hranicí normálních hodnot, pokud dojde k náhlému poklesu hladin kortizolu na dolní hranici normálních hodnot, nebo když pacient vykazuje známky či příznaky svědčící pro hypokortikalismus (viz bod 4.4). V podávání přípravku Isturisa se může pokračovat sníženou dávkou po vymizení příznaků za předpokladu, že hladiny kortizolu jsou při nepřítomnosti substituce glukokortikoidy nad dolní hranicí normálních hodnot. Léčba jiných možných nežádoucích účinků kdykoli v průběhu léčby může také vyžadovat snížení dávky nebo dočasné přerušení léčby.
Obvyklá udržovací dávka se v klinických studiích pohybovala mezi 2 až 7 mg dvakrát denně. Maximální doporučená dávka přípravku Isturisa je 30 mg dvakrát denně.
Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient užít následující plánovanou dávku, tato následující dávka nemá být zdvojována.
Zvláštní populace
Starší pacienti
K dispozici nejsou žádné důkazy svědčící o nutnosti úpravy dávky u pacientů ve věku 65 let a starších. Nicméně, údaje o použití osilodrostatu v této populaci jsou omezené a přípravek Isturisa musí být používán v této věkové skupině s opatrností.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin mají být hodnoty hladin volného kortizolu v moči (urinary free cortisol (UFC)) interpretovány s opatrností kvůli sníženému vylučování UFC. U těchto pacientů má být zváženo použití alternativní metody pro stanovení kortizolu.
Porucha funkce jater
Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená zahajovací dávka 1 mg dvakrát denně. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) je doporučená zahajovací dávka 1 mg jednou denně večer s postupnou titrací na 1 mg dvakrát denně (viz bod 5.2).
Údaje o použití u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené. U pacientů s poruchou funkce jater může být v průběhu titrace dávky zapotřebí častější sledování funkce nadledvin.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Isturisa u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Isturisa může být užíván s jídlem, nebo bez jídla.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypokortikalismus
Inhibice syntézy kortizolu osilodrostatem vedla k příhodám souvisejícím s hypokortikalismem jako je syndrom z vysazení kortizolu (symptomatické snížení hladin kortizolu, ale stále nad dolního hranicí normálních hodnot) a adrenální insuficience (hladiny kortizolu leží pod hranicí normálních hodnot).
Hladiny kortizolu mají být monitorovány v pravidelných intervalech (viz bod 4.2), protože hypokortikalismus a související příhody se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby i po jejím přerušení. Dodatečné sledování se doporučuje zejména v podmínkách zvýšené potřeby kortizolu, jako je fyzický nebo psychický stres nebo během změn souběžné léčby, které mohou ovlivnit expozici osilodrostatu (viz bod 4.5). Je doporučené používat laboratorní metody, které nevykazují přílišnou zkříženou reaktivitu s prekurzory kortizolu jako je 11-deoxykortizol, jehož hladiny mohou být
v průběhu léčby osilodrostatem zvýšené.
Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky spojené s hypokortikalismem (např. nauzea, zvracení, únava, bolest břicha, ztráta chuti k jídlu a závrať). Symptomatičtí pacienti mají být sledováni pro možný výskyt hypotenze, hyponatremie, hyperkalemie a/nebo hypoglykemie. Pokud existuje podezření na hypokortikalismus, je nutné změřit hladiny kortizolu a zvážit dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby osilodrostatu. Po přerušení léčby osilodrostatem může suprese kortizolu přetrvávat po několik měsíců bez ohledu na podávanou dávku osilodrostatu a může vyžadovat další sledování.
V případě potřeby má být zahájena substituční léčba kortikosteroidy. Po odeznění všech příznaků může být léčba přípravkem Isturisa znovu zahájena v nižší dávce a za předpokladu, že hladiny kortizolu jsou nad dolní hranicí normálních hodnot a pacient nedostává substituční léčbu glukokortikoidy.
Prodloužení QTc intervalu
V podrobné QT studii byl osilodrostat spojen s prodloužením QT intervalu, závislém na dávce (průměrné maximum odhadovaného nárustu QTcF o +5,3 ms při nejvyšší dávce 30 mg), což může způsobit srdeční arytmie (viz bod 5.1). V klinických studiích byly hlášeny nežádoucí účinky
s prodloužením QT intervalu a klinicky významnými nálezy na EKG.
Před zahájením léčby přípravkem Isturisa má být provedeno elektrokardiografické (EKG) vyšetření, další do jednoho týdne od začátku léčby, a dále dle klinické potřeby. Pokud QTc interval překročí hodnotu 480 ms před nebo v průběhu léčby, je doporučená kardiologická konzultace. Může být nutné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby.
Jakákoli hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnesemie mají být vyřešeny před zahájením léčby přípravkem Isturisa a v průběhu léčby mají být pravidelně sledovány hladiny elektrolytů.
Přípravek Isturisa se má používat s opatrností a po pečlivém zvážení poměru prospěchu/rizika u
pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu jako jsou:
-
vrozený syndrom dlouhého QT,
-
významné kardiovaskulární onemocnění (včetně městnavého srdečního selhání, nedávno prodělaného infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, trvalé komorové tachykardie,
pokročilé AV blokády a klinicky významných bradyarytmií), a
-
současné užívání přípravků prodlužujících QT interval (viz bod 4.5).
Pokud je přípravek Isturisa používán u pacientů s těmito rizikovými faktory, doporučuje se častější EKG vyšetření.
Rostoucí kortikotropní nádor
U pacientů, u nichž se během léčby objeví MRI vyšetřením potvrzená invazivita kortikotropního nádoru, je nutné zvážit přerušení léčby osilodrostatem.
Současné použití se silnými inhibitory a induktory enzymů
Pokud jsou během léčby osilodrostatem zavedeny nebo vysazeny souběžné podávané léčivé přípravky, které silně inhibují nebo indukují více enzymů, doporučuje se opatrnost a pečlivější sledování (viz
bod 4.5), protože mohou ovlivnit expozici osilodrostatu a může to mít za následek riziko nežádoucích účinků (v důsledku možného zvýšení expozice) nebo snížené účinnosti (v důsledku možného snížení expozice).
Ženy ve fertilním věku
Přípravek Isturisa může způsobit poškození plodu. Před zahájením léčby přípravkem Isturisa u žen ve fertilním věku je nutné vyloučit těhotenství. Pacientky mají být poučeny o potencionálním riziku pro plod a o nutnosti používat účinnou formu antikoncepce v průběhu léčby a alespoň 1 týden po ukončení léčby (viz bod 4.6).
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Možné farmakodynamické interakce
Současné podávání osilodrostatu s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že ovlivňují QT interval, může vést k prodloužení QT intervalu u pacientů se známými poruchami srdečního rytmu (viz body 4.4 a 5.1). Při přechodu z jiných přípravků, o nichž je známo, že ovlivňují QT interval, jako je pasireotid nebo ketokonazol, má být zváženo washout období.
Vliv ostatních léčivých přípravků na farmakokinetiku osilodrostatu
Potenciál pro klinické lékové interakce (DDI) se souběžně podávanými léčivými přípravky, které inhibují transportéry nebo jednotlivé CYP nebo UGT enzymy, je nízký (viz bod 5.2).
Silné inhibitory enzymů
Během léčby osilodrostatem je nutná opatrnost při zavádění nebo vysazování souběžně podávaných léčivých přípravků, které silně inhibují více enzymů (viz bod 4.4).
Silné induktory enzymů
Během léčby osilodrostatem je nutná opatrnost při zavádění nebo vysazování souběžně podávaných léčivých přípravků, které silně indukují více enzymů (např. rifampicin) (viz bod 4.4).
Vliv osilodrostatu na farmakokinetiku ostatních léčivých přípravků
Protože osilodrostat a jeho hlavní metabolit M34.5 mohou inhibovat a/nebo indukovat více enzymů a transportérů, doporučuje se obecně opatrnost při současném podávání osilodrostatu s citlivými enzymovými substráty nebo transportéry s úzkým terapeutickým indexem. Dostupné údaje o
interakcích jsou shrnuty níže (viz také bod 5.2).
Klinické studie
Ve studii se zdravými dobrovolníky (n = 20) s použitím jedné dávky 50 mg osilodrostatu a kombinace testovaných léků byl osilodrostat považován za mírný inhibitor CYP2D6 a CYP3A4/5, mírný až střední inhibitor CYP2C19 a střední inhibitor CYP1A2.
-
CYP2D6 - poměr geometrických průměrů plochy pod křivkou (AUC) 1,5 pro dextromethorfan (substrát CYP2D6) při podání s osilodrostatem v porovnání se samostatným podáním.
-
CYP3A4 - poměr geometrických průměrů AUC 1,5 pro midazolam (substrát CYP3A4) při podání s osilodrostatem v porovnání se samostatným podáním.
-
CYP2C19 - poměr geometrických průměrů AUC 1,9 pro omeprazol (substrát CYP2C19) při podání s osilodrostatem v porovnání se samostatným podáním. Byl však pozorován in vitro signál časově závislé inhibice, takže výsledek po opakovaném dávkování není jasný. Při souběžném podávání s citlivými substráty CYP2C19 s úzkým terapeutickým indexem má být osilodrostat používán s opatrností.
-
CYP1A2 - poměr geometrických průměrů AUC 2,5 pro kofein (substrát CYP1A2), při podání s osilodrostatem v porovnání se samostatným podáním. Byl však pozorován in vitro signál indukce CYP1A2, takže výsledek po opakovaném podání není jasný. Při souběžném podávání s citlivými substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým indexem, jako je theofylin a tizanidin, má být osilodrostat používán s opatrností.
Ve studii se zdravými dobrovolníky (n=24) neměl osilodrostat (30 mg dvakrát denně po dobu 7 dní před současným podáváním kombinované perorální antikoncepce obsahující 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu a s pokračováním dalších 5 dní) klinicky významný vliv na AUC a na maximální koncentraci v séru (Cmax) ethinylestradiolu (poměr geometrických průměrů: 1,03, respektive 0,88) a AUC levonorgestrelu (poměr geometrických průměrů: 1,02). Cmax levonorgestrelu mírně klesla pod přijatelný rozsah bioekvivalence (poměr geometrických průměrů: 0,86; 90% interval spolehlivosti: 0,737-1,00. Vliv delší indukční periody a interakce s jinými perorálními kontraceptivy nebyly studovány (viz také body 4.4 a 4.6).
Údaje in vitro
Údaje in vitro pro osilodrostat a jeho hlavní metabolit M34.5 naznačují potenciál pro inhibici a indukci CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4/5 a potenciál pro na čase závislou inhibici CYP2C19 a inhibiční potenciál pro CYP2E1 and UGT1A1. Nelze vyloučit, že osilodrostat může ovlivnit expozici citlivých substrátů pro tyto enzymy.
Údaje in vitro pro osilodrostat a jeho hlavní metabolit M34.5 naznačují inhibiční potenciál pro OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 a MATE1. Nelze vyloučit, že osilodrostat může ovlivnit expozici citlivých substrátů pro transportéry.
Ženy ve fertilním věku
Na základě preklinických údajů bylo zjištěno, že osilodrostat může způsobit poškození plodu, pokud je podán těhotné ženě. Před zahájením léčby se doporučuje provést těhotenský test. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě alespoň 1 týden po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.
V případě použití jiných hormonálních kontraceptiv než je kombinace ethinylestradiolu a levonorgestrelu se doporučuje další bariérová metoda antikoncepce (viz bod 4.5). Přípravek Isturisa se nemá používat u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání osilodrostatu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. (viz bod 5.3). Přípravek Isturisa se v těhotenství nemá používat.
Kojení
Není známo, zda se osilodrostat/jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby a alespoň 1 týden po ukončení léčby přípravkem Isturisa přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu osilodrostatu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
ukázaly vliv na menstruační cyklus a sníženou fertilitu samic potkanů (viz bod 5.3).
Přípravek Isturisa má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být upozorněni na riziko vzniku závratě a únavy (viz bod 4.8) a mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto příznaků neřídili ani neobsluhovali stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
V pivotních studiích fáze III bylo osilodrostatem léčeno celkem 210 pacientů s Cushingovou
chorobou.
Nejčastější nežádoucí účinky (incidence ≥ 10 %) hlášené v pivotních studiích fáze III s přípravkem Isturisa (C2301 a C2302) byly adrenální insuficience (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití), únava, edém, zvracení, nauzea, snížená chuť k jídlu, bolest hlavy, závrať, hypotenze, artralgie, myalgie, tachykardie a zvýšení hladiny testosteronu v krvi.
Bezpečnostní profil přípravku Isturisa byl obecně konzistentní u všech typů Cushingova syndromu,
které byly v klinických hodnoceních zkoumány. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA. V rámci jednotlivých tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle frekvence s tím, že nejčastější jsou uvedeny jako první. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uváděny sestupně dle závažnosti. Ke klasifikaci frekvence byla použita následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).
Tabulka 1 Nežádoucí účinky
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinek* |
| Endokrinní poruchy | Velmi časté | Adrenalní insuficience |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Hypokalemie, snížená chuť k jídlu |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Závrať, bolest hlavy |
| Časté | Synkopa | |
| Srdeční poruchy | Velmi časté | Tachykardie |
| Cévní poruchy | Velmi časté | Hypotenze |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Zvracení, nauzea, průjem, bolest břicha |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté | Vyrážka, hirsutismus**, akné** |
| Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně | Velmi časté | Myalgie, artralgie |
| Celkové poruchy a reakce v místě | Velmi časté | Únava, edém |
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinek* |
| aplikace | Časté | Malátnost |
| Vyšetření | Velmi časté | Zvýšení hladin testosteronu v krvi**, zvýšení hladin kortikotropinu v krvi |
| Časté | Prodloužení QT intervalu, zvýšeníhladin aminotransferáz* | |
| * Některé termíny představují skupinový termín pro dva a více nežádoucích účinků (dle terminologie MedDRA), které jsou považovány za klinicky obdobné. „Adrenální insuficience“ zahrnuje termíny „deficit glukokortikoidů“, „akutní insuficience kůry nadledvin“, „syndromz vysazení steroidů“, „snížený volný kortizol v moči“, „snížený kortizol“.** Pozorováno u pacientek. | ||
Popis vybraných nežádoucích účinků
Inhibice CYP11B1 osilodrostatem je spojena s akumulací prekurzorů adrenálních steroidů a zvýšením hladiny testosteronu. V klinické studii s osilodrostatem vzrostla průměrná hladina testosteronu u pacientek z horní hladiny normálních hodnot před začátkem léčby nad horní hranici normálních hodnot. Po přerušení léčby došlo k návratu na původní hladinu. Zvýšená hladina testosteronu byla u podskupiny pacientů spojena se vznikem mírné až středně závažné formy hirsutismu nebo akné.
U některých pacientů s Cushingovou chorobou léčených osilodrostatem v klinických studiích byly pozorovány hodnoty adrenokortikotropního hormonu (ACTH) nad 10násobkem horní hranice normálních hodnot (viz bod 5.1) a mohou být spojeny s hodnotami kortizolu pod dolní hranicí normálních hodnot.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování může způsobit závažný hypokortikalismus. Známky a příznaky spojené
s hypokortikalismem zahrnují nauzeu, zvracení, únavu, nízký krevní tlak, bolest břicha, ztrátu chuti
k jídlu, závrať a synkopu.
V případě podezření na předávkování má být léčba přípravkem Isturisa přerušena, mají být zkontrolovány hladiny kortizolu, a v případě potřeby zahájena suplementace kortikosteroidy. Může být nutné pečlivé sledování pacienta včetně monitorování QT intervalu, krevního tlaku, hladiny glukózy a rovnováhy tekutin a elektrolytů, dokud se stav pacienta nestabilizuje.
Farmakologické vlastnosti - ISTURISA 10MG
Farmakoterapeutická skupina: Antikortikosteroidy, ATC kód: H02CA02 Mechanismus účinku
Osilodrostat je inhibitor syntézy kortizolu. Silně inhibuje 11β-hydroxylázu (CYP11B1), enzym zodpovědný za poslední stupeň biosyntézy kortizolu v nadledvinách.
Inhibice CYP11B1 je spojena s akumulací prekurzorů jako 11-deoxykortizol a urychlením biosyntézy
steroidů v kůře nadledvin včetně androgenů. Pokles plazmatických hladin kortizolu u Cushingovy
choroby stimuluje negativní zpětnou vazbou sekreci ACTH, která urychluje biosyntézu steroidů (viz bod 4.8).
Farmakodynamické účinky
V podrobné QT studii (n=86 zdravých dobrovolníků - muži i ženy) s osilodrostatem byly maximální rozdíly v délce intervalu QTcF 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) mezi placebem a 10mg dávkou a 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) mezi placebem a supraterapeutickou dávkou 150 mg. Na základě interpolace těchto výsledků je odhadované maximální prodloužení pro nejvyšší terapeutickou dávku 30 mg +5,3 ms.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost osilodrostatu u dospělých pacientů s endogenním Cushingovým syndromem byly stanoveny ve dvou multicentrických studiích fáze III (studie C2301 a C2302).
Studie C2301 je randomizovaná studie s vysazením léčby a studie C2302 je dvojitě zaslepená randomizovaná studie hodnotící osilodrostat vs. placebo.
Studie C2301
Studie C2301 se skládala z 26týdenního otevřeného, jednoramenného období léčby osilodrostatem, po kterém následovalo 8týdenní dvojitě zaslepené randomizované vysazení léčby, ve kterém byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď do skupiny užívající osilodrostat, nebo do skupiny užívající placebo, následované 14týdenní otevřenou fází léčby osilodrostatem.
Pacienti, u kterých byl při léčbě osilodrostatem zachován klinický přínos, mohli pokračovat v dlouhodobém prodlouženém období, dokud poslední pacient nedosáhl týdne 72, aby byly shromážděny další údaje o účinnosti a bezpečnosti.
Kritéria způsobilosti zahrnovala Cushingovu chorobu (s potvrzeným nadbytkem
adrenokortikotropního hormonu hypofyzárního původu) a průměrnou hodnotu volného kortizolu
v moči (mUFC, získanou před zařazením ze tří 24hodinových sběrů moči) větší než 1,5násobek horní
hranice normálních hodnot (ULN).
Do studie bylo celkem zařazeno 137 dospělých pacientů. Průměrný věk pacientů byl 41,2 let a většina byla ženského pohlaví (77 %). Sedm pacientů bylo ve věku 65 let a starší. 88 % pacientů podstoupilo před zahájením studie operaci hypofýzy a 75 % pacientů medikamentózní léčbu. Průměr a medián výchozích hladin mUFC byl 1006,0 nmol/24 h (7 x ULN) a 476,4 nmol/24 h (3 x ULN),
(ULN: 138 nmol/24 h). Komorbidity na začátku studie zahrnovaly hypertenzi (67,9 % pacientů),
obezitu (29,9 %), diabetes mellitus (21,9 %) a osteoporózu (27,7 %).
Pacienti dostali zahajovací dávku 2 mg osilodrostatu dvakrát denně; dávka mohla být titrována
v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti v průběhu prvních 12 týdnů. Pacienti bez dalšího navýšení dávky v následujících 12 týdnech a s hodnotou mUFC ≤ ULN ve 24. týdnu byli ve 26. týdnu randomizováni v poměru 1:1, kde jedna skupina dostávala osilodrostat a druhá odpovídající placebo po dobu 8 týdnů (dvojitě zaslepený randomizovaný design vysazení), následovala otevřená fáze léčby osilodrostatem do ukončení studie. V týdnu 26 bylo randomizováno 71 pacientů v poměru 1:1,
36 pacientů pokračovalo v léčbě osilodrostatem a 35 pacientů přešlo na placebo. Pacienti, kteří nebyli způsobilí k randomizaci v týdnu 24 (n=47), pokračovali v otevřené fázi léčby osilodrostatem.
Devatenáct pacientů ukončilo účast před týdnem 26. 113 pacientů dokončilo týden 48 a 106 pacientů vstoupilo do prodloužené fáze. Dalších 8 pacientů ukončilo účast mezi týdnem 48 a týdnem 72.
Primárním cílem studie bylo porovnání podílu pacientů s úplnou klinickou odpovědí v týdnu 34 (konec 8týdenního období randomizovaného vysazení) ve skupině pokračující v aktivní léčbě a skupině, která přešla na placebo. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď definovaná jako hodnota mUFC≤ULN v týdnu 34. Pacienti, jimž byla dávka osilodrostatu navýšena v průběhu období randomizovaného vysazení, nebo kteří přerušili randomizovanou léčbu, byli považováni za pacienty bez klinické odpovědi. Klíčový sekundární cílový parametr bylo stanovení výskytu úplné odpovědi
v týdnu 24. Pacienti, jimž byla dávka navýšena mezi týdny 12 až 24 a pacienti, kteří neměli validní stanovení mUFC v týdnu 24, byli pro stanovení klíčového sekundárního cílového parametru označeni jako pacienti bez klinické odpovědi.
Výsledky
Studie C2301 splnila svůj primární a klíčový sekundární cílový parametr (viz tabulka 2).
Medián hladin mUFC klesl na 62,5 nmol/24 h (-84,1 % změna od výchozí hladiny, n=125) v týdnu 12, 75,5 nmol/24 h (-82,3 %, n=125) v týdnu 24 a 63,3 nmol/24 h (-87,9 %, n=108) v týdnu 48 a
64 nmol/24 h (-86,6 %, n = 96) v týdnu 72.
Medián doby do první normální hladiny mUFC se zvýšením dávky použitým ve studii byl 41 dnů.
Tabulka 2 Klíčové výsledky: studie fáze III u pacientů s Cushingovou chorobou (studie C2301)
| Osilodrostat n=36 | Placebo n=34 | ||
| Primární cílový parametr: Podíl pacientů s klinickou odpovědí na konci období randomizovanéhovysazení (týden 34) n (%) (95% CI) | 31 (86,1)(70,5; 95,3) | 10 (29,4)(15,1; 47,5) | |
| Poměr rizik: osilodrostat vs. placebo | 13,7 (3,7; 53,4)oboustranná p-hodnota < 0,001 | ||
| Sekundární cílové parametry | Všichni pacienti n=137 | ||
| Klíčový sekundární cílový parametr: podíl pacientů s mUFC ≤ ULN v týdnu 24 a bez navýšení dávky po týdnu 12 (95% CI) | 72 (52,6 %)(43,9; 61,1) | ||
| Míra úplných odpovědí (mUFC ≤ ULN) v týdnu 48 (95% CI) | 91 (66,4 %)(57,9; 74,3) | ||
| Míra úplných odpovědí (mUFC ≤ ULN) v týdnu 72(95% CI) | 86 (62,8 %)(54,1; 70,9) | ||
| mUFC: střední hodnota volného kortizolu v moči; ULN: horní hranice normálu; CI: interval spolehlivosti; odpověď: mUFC ≤ ULN. | |||
Zlepšení bylo pozorováno u kardiovaskulárních a metabolických parametrů (tabulka 3) a 85,6 % pacientů s dostupnými výsledky prokázalo zlepšení alespoň jednoho tělesného znaku Cushingovy choroby v týdnu 48. Při delším sledování bylo zachováno zlepšení kardiovaskulárních a metabolických parametrů a tělesných znaků Cushingovy choroby.
Tabulka 3 Kardiovaskulární a metabolické parametry
| Výchozí hodnota | Týden 24 | Týden 48 | |
| Systolický krevní tlak (mm Hg) | 132,2 | 124,9 (-4,1 %) | 121,7 (-6,8 %) |
| Diastolický krevní tlak (mm Hg) | 85,3 | 81,0 (-3,8 %) | 78,9 (-6,6 %) |
| Tělesná hmotnost (kg) | 80,8 | 77,3 (-3,0 %) | 75,5 (-4,6 %) |
| Obvod pasu (cm) | 103,4 | 99,1 (-2,6 %) | 97,4 (-4,2 %) |
| HbA1c (%) | 6,0 | 5,6 (-4,6 %) | 5,6 (-5,4 %) |
Léčba osilodrostatem také vedla ke zlepšení výsledků hlášených pacientem. Bylo pozorované zlepšení z výchozích hodnot nad stanovený minimální významný rozdíl (minimal important difference MID) u kvality života pacientů (Cushing QoL – celkové skóre, Physical Problems subscale and Psychosocial Issues subscale) i v hodnoceních EQ-5D Utility index a BDI-II (deprese). Průměrné celkové skóre Cushing QoL se zlepšilo z výchozí hodnoty 42,2 na 58,2 (+14,0; +52,3 % změna oproti výchozí hodnotě) v týdnu 48. Zlepšení pozorovaná během základní fáze zůstala zachována i během prodloužené fáze.
Studie C2302
Ve studii C2302 bylo použito dvojitě zaslepené placebem kontrolované uspořádání u 74 dospělých pacientů (z nichž bylo léčeno 73 pacientů) s Cushingovou chorobou. Studie sestávala z 12týdenní základní fáze dvojitě zaslepené a placebem kontrolované léčby, která byla následována 36týdenním obdobím nezaslepené léčby osilodrostatem. Kritéria způsobilosti zahrnovala průměrnou hodnotu primárního volného kortizolu v moči (mUFC, získaná ze tří 24hodinových sběrů moči) vyšší než 1,3násobek horní hranice normálu (ULN = 138 nmol/24h) ve screeningu a potvrzení hypofyzárního původu nadbytku ACTH.
Průměrný věk zařazených pacientů byl 41,2 roku a 84 % z nich byly ženy. Operaci před vstupem do studie podstoupilo celkem 87,7 % a 12,3 % pacientů bylo před zahájením studie léčeno radioterapií. Ve zdravotní anamnéze zařazených pacientů byly hlášeny tyto relevantní komorbidity: hypertenze (61,6 %), obezita (13,7 %), diabetes mellitus (16,4 %) a osteoporóza (26,0 %). Medián výchozích hodnot mUFC byl 340,3 nmol/24 h (2,5 x ULN) a průměr výchozích hodnot mUFC byl
431,7 nmol/24 h (3 x ULN).
Pacienti byli ve výchozím stavu náhodně zařazeni v poměru 2:1 k podávání buď osilodrostatu 2 mg dvakrát denně nebo odpovídajícího placeba; dávka mohla být postupně v 3týdenních intervalech zvyšována až na 20 mg dvakrát denně. Na konci 12týdenního randomizovaného období dvojitě zaslepené léčby byli všichni pacienti léčeni nezaslepeným osilodrostatem. Zahajovací dávka byla 2 mg dvakrát denně. Pacienti, kteří dostávali během 12týdenní dvojitě zaslepené randomizované a placebem kontrolované fáze denní dávku < 2 mg dvakrát denně, pokračovali s poslední dávkou z 1. období, bez ohledu na léčbu.
Primárním cílem studie bylo porovnání podílu pacientů s úplnou klinickou odpovědí (mUFC ≤ ULN) na konci 12týdenního placebem kontrolovaného období mezi pacienty randomizovanými k podávání osilodrostatu a pacienty randomizovanými k podávání placeba. Pacienti, kteří během placebem kontrolovaného období ukončili randomizovanou léčbu nebo ukončili účast ve studii, byli považováni za pacienty bez klinické odpovědi. Klíčový sekundární cílový parametr bylo stanovení podílu pacientů s úplnou klinickou odpovědí v obou kombinovaných ramenech v týdnu 36 (mUFC ≤ ULN) u pacientů, kteří dostávali osilodrostat. Snížení dávky a přechodné přerušení podávání dávky z bezpečnostních důvodů nevylučuje, aby byli pacienti považováni pro klíčový sekundární cílový parametr za pacienty
s úplnou klinickou odpovědí.
Výsledky
Ve studii C2302 byl splněn primární cílový parametr účinnosti (podíl pacientů s úplnou klinickou odpovědí na konci 12týdenního placebem kontrolovaného období).
Tabulka 4 Výsledky primárního cílového parametru – studie fáze III (C2302)
| Osilodrostat n = 48 | Placebo n = 25 | ||
| Primární cílový parametr: Míra úplných odpovědí na konci 12týdenního placebemkontrolovaného období (95% CI*) | 37 (77,1)(62,7; 88,0) | 2 (8,0)(1,0; 26,0) | |
| Rozdíl miry odpovědí (poměr šancí): osilodrostat vs. placebo | 43,4 (7,1; 343,2)oboustranná p-hodnota < 0,0001 | ||
| Sekundární cílové parametry | Všichni pacienti n = 73 | ||
| Klíčový sekundární cílový parametr: Podíl pacientů s úplnou klinickou odpovědí po 36 týdnů trvající léčbě osilodrostatem v oboukombinovaných ramenech (95% CI) | 59/73 (80,8 %)(69,9; 89,1) | ||
| mUFC: průměrná hodnota volného kortizolu v moči; ULN: horní hranice normálu; CI: intervalspolehlivosti; odpověď: mUFC ≤ ULN. | |||
Celkově mUFC během léčby osilodrostatem konzistentně klesala. Medián mUFC byl snížen
z 342,2 nmol/24 h (2,5 x ULN) ve výchozím stavu na 49,2 nmol/24 h (0,4 x ULN; změna z výchozího stavu -83,6 %) v týdnu 12 u pacientů léčených osilodrostatem, ale u pacientů, jimž bylo podáváno placebo, se medián mUFC změnil z 297,6 nmol/24 h (2,2 x ULN) ve výchozím stavu na
305,5 nmol/24 h (2,2 x ULN; změna oproti výchozímu stavu +4,5 %).
Medián doby do první normální hodnoty mUFC, se zvyšováním dávky použitým ve studii, byl u
pacientů léčených osilodrostatem 35 dnů.
Léčba osilodrostatem vykázala zlepšení kardiovaskulárních klinických a metabolických parametrů (např. glukózy na lačno, systolického krevního tlaku (STK), diastolického krevního tlaku (DTK), tělesné hmotnosti a obvodu pasu) souvisejících s Cushingovou chorobou. Zlepšení těchto parametrů bylo pozorováno již na konci placebem kontrolovaného období (týden 12) a zůstalo zachováno během období nezaslepené léčby (týden 12 až 48).
Během placebem kontrolovaného období byl v rameni s osilodrostatem trend ke zlepšení tělesných znaků Cushingovy choroby u většího počtu pacientů než v rameni s placebem. Výjimky se vyskytly v oblasti ruboru obličeje, strií a proximální svalové atrofie.
Jiné příčiny Cushingova syndromu
Účinnost osilodrostatu byla také hodnocena u 9 dospělých japonských pacientů s jinými příčinami Cushingova syndromu (adrenální adenom, syndrom ektopické sekrece kortikotropinu a ACTH independentní makronodulární adrenální hyperplazie; studie C1201). V týdnu 12 (primární cílový bod) byla pozorována úplná odpověď (mUFC ≤ ULN) u 6 pacientů (66,7 %) a částečná odpověď (snížení mUFC o alespoň 50 %) u jednoho dalšího pacienta (11,1 %). Medián průměrné dávky použité ve studii byl 2,6 mg/den (rozmezí 1,3–7,5 mg/den). Průměrné trvání léčby bylo v této studii 24 týdnů a dlouhodobá expozice byla omezená.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s osilodrostatem u všech podskupin pediatrické populace s hyperfunkcí kůry nadledvin (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Osilodrostat je vysoce rozpustná, vysoce permeabilní látka (BCS třída 1). Rychle se vstřebává (tmax
~1 h) a perorální absorpce u lidí je téměř úplná. Rovnovážného stavu je dosaženo do druhého dne.
Podání společně s jídlem nemá vliv na absorpci v klinicky významném rozsahu. Ve studii zdravých dobrovolníků (n=20) vedlo podání jedné 30mg dávky osilodrostatu společně s jídlem s vysokým obsahem tuku k mírnému snížení AUC o 11 % a Cmax o 21 %, medián tmax byl zpožděný z 1 na
2,5 hodiny.
V klinických studiích nebyla pozorována žádná klinicky relevantní akumulace. Akumulační poměr pro rozmezí dávek 2 až 30 mg byl odhadnut na 1,3.
Distribuce
Medián zdánlivého distribučního objemu (Vz/F) osilodrostatu je přibližně 100 litrů. Vazba osilodrostatu a jeho hlavního metabolitu na plazmatické bílkoviny je nízká (méně než 40 %) a nezávislá na koncentraci. Poměr koncentrací osilodrostatu mezi krevními buňkami a plazmou je 0,85.
Osilodrostat není substrátem pro transportéry OATP1B1 nebo OATP1B3. Biotransformace
Ve studii ADME u zdravých dobrovolníků bylo po podání jedné 50mg dávky [14C]-osilodrostatu zjištěno, že nejpodstatnější způsob clearance osilodrostatu je metabolismus, jelikož ~80 % z podané dávky bylo vyloučeno ve formě metabolitů. Tři hlavní metabolity v plazmě (M34.5, M16.5 a M24.9) představovaly 51 %, respektive 9 % a 7 % dávky. Jak M34.5, tak M24.9 mají delší poločasy než osilodrostat a při dávkování dvakrát denně se očekává určitá akumulace. Bylo zjištěno, že pokles radioaktivity AUC v čase po podání dávky způsobené osilodrostatem se těsně shoduje s odpovídajícím zvýšením radioaktivity způsobené M34.5.
V moči bylo stanoveno detekováno třináct metabolitů, přičemž tři hlavní metabolity byly M16.5, M22 (glukuronid M34.5) a M24.9 se 17 %, respektive 13 % a 11 % dávky. Tvorba hlavního metabolitu M16.5 v moči (přímý N glukuronid) byla katalyzována UGT1A4, 2B7 a 2B10. Méně než 1 % dávky bylo vyloučeno jako M34.5 (dioxygovaný osilodrostat) močí, ale 13 % dávky bylo identifikováno jako M22 (M34.5 glukuronid). Tvorba M34.5 nebyla zprostředkována CYP.
K metabolismu osilodrostatu přispívá více CYP enzymů a UDP glukuronosyltransferáz a žádný jednotlivý enzym nepřispívá k celkové clearanci více než 25 %. Hlavní enzymy CYP podílející se na metabolismu osilodrostatu jsou CYP3A4, 2B6 a 2D6. Podíl všech CYP je 26 %, podíl všech UGT je 19 % a ukázalo se, že podíl metabolismus zprostředkovaný non-CYP a non-UGT přispívá k ~ 50 % celkové přeměny. Navíc osilodrostat vykazoval vysokou vnitřní permeabilitu, nízký poměr efluxu a mírný dopad inhibitorů na poměr efluxu in vitro. To naznačuje, že potenciál pro klinické lékové interakce (DDI) u současně podávaných léčivých přípravků, které inhibují transportéry nebo jednotlivé enzymy CYP nebo UGT, je nízký.
In vitro údaje naznačují, že metabolity k farmakologickému účinku osilodrostatu nepřispívají.
Eliminace
Poločas eliminace osilodrostatu je přibližně 4 hodiny.
Ve studii ADME byla většina (91 %) radioaktivní dávky osilodrostatu vyloučena močí, pouze malé množství (1,6 %) bylo vyloučeno stolicí. Nízké procento dávky vyloučené močí ve formě nezměněného osilodrostatu potvrzuje, že metabolismus je hlavní způsob clearance osilodrostatu u lidí.
Linearita/nelinearita
Expozice (AUCinf a Cmax) vzrostla více než úměrně dávce v rozmezí terapeutických dávek. Lékové interakce (viz též bod 4.5)
Údaje in vitro ukazují, že ani osilodrostat ani jeho hlavní metabolit M34.5 neinhibují následující enzymy a transportéry v klinicky relevantních koncentracích: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 a MATE2-K. Protože expozice M34.5 nebyla po opakovaném dávkování ještě stanovena, není klinický význam výsledků lékové interakce léku in vitro pro M34.5 známý.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Ve studii fáze I s 33 subjekty s rozdílným stupněm poruchy funkce jater byla při použití jedné dávky 30 mg osilodrostatu AUCinf 1,4krát vyšší v kohortě subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a 2,7krát vyšší v kohortě subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Cmax byla o 15 % nižší v kohortě subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a o 20 % nižší v kohortě subjektů s těžkou poruchou funkce jater. Terminální poločas se zvýšil na 9,3 hodiny, resp. 19,5 hodiny v kohortě se středně těžkou, resp. těžkou poruchou funkce jater. Lehká porucha funkce jater
(Child-Pugh A) neměla významný vliv na expozici. Rychlost absorpce nebyla ovlivněna stupněm poruchy funkce jater.
Porucha funkce ledvin
Ve studii fáze I u 15 subjektů s různým stupněm poruchy funkce ledvin s podáním jedné dávky 30 mg osilodrostatu byla u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, v konečném stádiu onemocnění ledvin a normální funkcí ledvin pozorována srovnatelná systémová expozice.
Rasa/etnický původ a tělesná hmotnost
Relativní biologická dostupnost byla o přibližně 20 % větší u pacientů asijského původu v porovnání
s ostatními etniky. Nebylo prokázáno, že by tělesná hmotnost byla hlavním faktorem tohoto rozdílu.
Věk nebo pohlaví
Věk nebo pohlaví nemají žádný významný vliv na expozici osilodrostatu u dospělých pacientů. Počet starších pacientů byl v klinických studiích omezený (viz bod 4.2).
