KYPROLIS 60MG Prášek pro infuzní roztok

Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem, s lenalidomidem a dexamethasonem nebo pouze s dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu (viz bod 5.1).

Léčba přípravkem Kyprolis má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou rakoviny.

Dávkování

Dávka se vypočítá na základě výchozí plochy povrchu těla pacienta (body surface area - BSA). Pacienti s BSA větší než 2,2 m² mají dostat dávku náležící pro BSA 2,2 m². Úprava dávky se nemusí provádět při změnách tělesné hmotnosti menších nebo rovných 20 %.

Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem

V kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 10minutová infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů (1., 2., 8., 9., 15. a 16. den), po nichž následuje období bez léčby trvající 12 dní (17. až 28. den), jak je uvedeno v tabulce 1. Každé 28denní období se považuje za jeden léčebný cyklus.

Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m² (maximální dávka je 44 mg) v prvním cyklu 1. a 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na dávku 27 mg/m2 (maximální dávka je 60 mg). Od 13. cyklu se dávky přípravku Kyprolis v 8. a 9. dni vynechají.

Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity. Léčba přípravkem Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem po dobu delší než 18 cyklů má být založena na individuálním vyhodnocení přínosů a rizik, protože údaje o snášenlivosti a toxicitě karfilzomibu pro léčbu delší než 18 cyklů jsou omezené (viz bod 5.1).

V kombinaci s přípravkem Kyprolis se lenalidomid podává v dávce 25 mg perorálně 1. - 21. den a dexamethason v dávce 40 mg perorálně nebo intravenózně 1., 8., 15. a 22. den 28denních cyklů. Snížení zahajovací dávky lenalidomidu se má zvážit podle doporučení v aktuálně platném souhrnu údajů o přípravku pro lenalidomid, a to např. u pacientů s poruchou funkce ledvin na začátku léčby. Dexamethason se má podat 30 minut až 4 hodiny před podáním přípravku Kyprolis.

Tabulka 1. Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonema

^a. Infuze trvá 10 minut a zůstává stejná během celého režimu

Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem

V kombinaci s dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 30minutová infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů (1., 2., 8., 9., 15. a 16. den), po nichž následuje období bez léčby trvající 12 dní (17. až 28. den), jak je uvedeno v tabulce 2. Každé 28denní období se považuje za jeden léčebný cyklus.

Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m² (maximální dávka je 44 mg) v prvním cyklu 1. a 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na 56 mg/m² (maximální dávka je 123 mg).

Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.

Když je Kyprolis podáván v kombinaci pouze s dexamethasonem, dexamethason se podává v dávce 20 mg perorálně nebo intravenózně 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. den 28denních cyklů.
Dexamethason má být podán 30 minut až 4 hodiny před podáním přípravku Kyprolis.

Tabulka 2. Kyprolis v kombinaci se samotným dexamethasonem

^a. Infuze trvá 30 minut a zůstává stejná během celého režimu

Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem

V kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 30minutová infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů (1., 2., 8., 9., 15. a 16. den), po nichž následuje období bez léčby trvající 12 dní (17. až 28. den), jak je uvedeno v tabulce 3. Každé 28denní období se považuje za jeden léčebný cyklus.

Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m² (maximální dávka je 44 mg) v prvním cyklu 1. a 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na 56 mg/m² (maximální dávka je 123 mg).

Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.

Dexamethason se podává v dávce 20 mg perorálně nebo intravenózně 1., 2., 8., 9., 15. a 16. den a v dávce 40 mg perorálně nebo intravenózně 22. den každého 28denního cyklu. U pacientů ve věku > 75 let podávejte dexamethason po prvním týdnu v dávce 20 mg perorálně nebo intravenózně jednou týdně. Dexamethason se musí podávat 30 minut až 4 hodiny před Kyprolisem.

Daratumumab lze podávat intravenózně nebo subkutánně.

Je-li daratumumab podáván intravenózně, podává se v dávce 16 mg/kg aktuální tělesné hmotnosti, v rozdělené dávce 8 mg/kg v 1. cyklu 1. a 2. den. Poté se daratumumab podává v dávce 16 mg/kg jednou týdně v 1. cyklu 8., 15. a 22. den a ve 2. cyklu 1., 8., 15. a 22. den, poté po dobu 4 cyklů každé 2 týdny (3. až 6. cyklus) a poté ve zbývajících cyklech každé 4 týdny nebo do progrese onemocnění.

Případně lze daratumumab podávat subkutánně v dávce 1 800 mg 1., 8., 15. a 22. den v 1. cyklu a 1., 8., 15. a 22. den ve 2. cyklu, poté každé 2 týdny po dobu 4 cyklů (3. až 6. cyklus) a poté každé 4 týdny ve zbývajících cyklech nebo do progrese onemocnění.

V souhrnu údajů o přípravku pro daratumumab najdete další informace o použití subkutánní formy.

Ve dnech, kdy se podává více než jeden z těchto přípravků, je doporučené pořadí podávání následující: dexamethason, předinfuzní léčba u daratumumabu (viz bod Souběžně podávané léčivé přípravky), karfilzomib, daratumumab, a postinfuzní léčba u daratumumabu (viz bod Souběžně podávané léčivé přípravky).

Další podrobnosti o podávání naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro daratumumab a dexamethason.

Tabulka 3. Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem a daratumumabem

^a. Infuze trvá 30 minut a zůstává stejná během celého režimu.
^b. U pacientů ve věku > 75 let se dexamethason podává po prvním týdnu v dávce 20 mg perorálně nebo intravenózně jednou týdně.

Souběžně podávané léčivé přípravky

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis je třeba zvážit antivirovou profylaxi ke snížení rizika reaktivace herpes zoster (viz bod 4.8).

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem, s lenalidomidem a dexamethasonem, nebo se samotným dexamethasonem se doporučuje tromboprofylaxe, která má být založena na vyhodnocení rizik a klinického stavu pacienta. Pro ostatní souběžně podávané léčivé přípravky, které by mohly být nutné, jako např. profylaxe antacidy, odkazujeme na platný souhrn údajů o přípravku pro lenalidomid a dexamethason.

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem je třeba podávat předinfuzní léčbu, aby se snížilo riziko reakcí souvisejících s infuzí daratumumabu.

V souhrnu údajů o přípravku pro daratumumab najdete další podrobnosti o souběžně podávaných léčivých přípravcích, včetně před a postinfuzní léčby.

Monitorování hydratace, tekutin a minerálů

Před podáním dávky přípravku Kyprolis v 1. cyklu je nutná přiměřená hydratace, a to zejména u pacientů s vysokým rizikem syndromu nádorového rozpadu nebo s renální toxicitou. Všechny pacienty je třeba sledovat z hlediska známek objemového přetížení a potřeba příjmu tekutin se má upravit podle potřeb pacienta. Celkový objem tekutin se může upravit podle klinické indikace u pacientů se srdečním selháním na začátku léčby nebo u pacientů s rizikem srdečního selhání (viz bod 4.4).

Doporučená hydratace spočívá jak v perorálním příjmu tekutin (30 ml/kg/den během 48 hodin před 1. dnem prvního cyklu), tak i v intravenózním příjmu (250 - 500 ml intravenózně podaných tekutin před každou dávkou v 1. cyklu). Po podání přípravku Kyprolis se podle potřeby podá v 1. cyklu dalších 250 - 500 ml tekutin intravenózně. V dalších cyklech se má pokračovat v perorální a/anebo intravenózní hydrataci podle potřeby.

Pokud se podává v kombinaci s intravenózním daratumumabem, není ve dnech, kdy se podává intravenózně daratumumab, vyžadována perorální ani intravenózní hydratace.

Během léčby přípravkem Kyprolis se mají monitorovat hladiny draslíku v séru měsíčně nebo častěji, jak je klinicky indikováno a v závislosti na naměřených hodnotách draslíku před zahájením léčby, souběžně užívané léčbě (např. s léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují riziko hypokalemie) a přidružených komorbiditách.

Doporučené úpravy dávky

Dávkování se má upravovat podle toxicity přípravku Kyprolis. V tabulce 4 jsou uvedeny doporučené postupy a úpravy dávky. Snížení úrovní dávky jsou uvedena v tabulce 5.

Tabulka 4. Úpravy dávky během léčby přípravkem Kyprolis

^a. Viz tabulka 5 pro snížení úrovní dávky

Tabulka 5. Snížení úrovní dávky pro Kyprolis

Poznámka: doba infuze přípravku Kyprolis se při snížení dávky nemění
^a. Pokud symptomy neodezní, přerušte léčbu přípravkem Kyprolis

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do kombinovaných studií Kyprolis-dexamethason, byli však vyloučeni z kombinovaných studií Kyprolis-lenalidomid. Proto pro Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem existují omezené údaje u pacientů s clearance kreatininu (CrCl < 50 ml/min). U pacientů s výchozí poruchou funkce ledvin se má zvážit přiměřené snížení zahajovací dávky lenalidomidu podle doporučení uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro lenalidomid.

Na základě dostupných farmakokinetických dat u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin na začátku léčby nebo u pacientů v chronickém dialyzačním programu není doporučena úprava počáteční dávky přípravku Kyprolis (viz bod 5.2). Avšak v klinických studiích fáze 3 byl výskyt nežádoucích účinků akutního renálního selhání vyšší u pacientů s nižší výchozí hodnotou clearance kreatininu než u pacientů s vyššími výchozími hodnotami clerance kreatininu.

Funkce ledvin má být posouzena při zahájení léčby a monitorována alespoň měsíčně anebo v souladu se schválenými doporučeními pro klinickou praxi, zejména u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clerance kreatininu (CrCl < 30 ml/min). Dávkování má být vhodně upraveno na základě toxicity (viz tabulka 4). Existují omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti u pacientů s výchozí clearance kreatininu < 30 ml/min.

Protože clearance koncentrací přípravku Kyprolis při dialýze nebyla studována, léčivý přípravek se má podávat po skončení dialýzy.

Porucha funkce jater

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byli vyloučeni ze studií s přípravkem Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo se samotným dexamethasonem.

Farmakokinetika přípravku Kyprolis nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Na základě dostupných farmakokinetických údajů není doporučena úprava počáteční dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Nicméně byl hlášen vyšší výskyt abnormálních jaterních funkcí, nežádoucích účinků ≥ stupně 3 a závažných nežádoucích účinků u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater na začátku léčby ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.4 a 5.2). Jaterní enzymy a bilirubin se mají vyhodnotit na začátku léčby, během léčby karfilzomibem se mají měsíčně monitorovat bez ohledu na hodnoty na začátku léčby a na základě toxicity je třeba vhodně upravit dávku (viz tabulka 4). Pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je vzhledem k velmi omezeným údajům o účinnosti a bezpečnosti v této populaci potřeba věnovat zvláštní pozornost.

Starší pacienti

Celkově byl výskyt určitých nežádoucích příhod (včetně srdečního selhání) u subjektů v klinických studiích vyšší u pacientů ve věku ≥ 75 let v porovnání s pacienty ve věku < 75 let (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

U mnohočetného myelomu není použití přípravku Kyprolis u dětí a dospívajících mladších 18 let relevantní.

Mimo své schválené indikace byl přípravek Kyprolis hodnocen u dětí a dospívajících mladších 18 let s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), avšak primární cílový parametr neprokázal statisticky významnou superioritu přípravku Kyprolis v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s externím kontrolním ramenem. Dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2.

Způsob podání

Kyprolis se má podávat intravenózní infuzí. Dávka 20/27 mg/m² se podává po dobu 10 minut. Dávka 20/56 mg/m² se musí podávat po dobu 30 minut.

Kyprolis se nesmí podat jako intravenózní dávka nebo bolus.

Linka pro intravenózní podávání se má bezprostředně před a po podání přípravku Kyprolis propláchnout injekčním fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem glukózy.

Kyprolis se nesmí míchat nebo podávat jako infuze s jinými léčivými přípravky.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Kojící ženy (viz bod 4.6).

  Protože se přípravek Kyprolis podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, odkazujeme na jejich souhrn údajů o přípravku pro další kontraindikace.

Protože se přípravek Kyprolis podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné si přečíst souhrn údajů o přípravku těchto léčivých přípravků před zahájením léčby s přípravkem Kyprolis. Jelikož může být lenalidomid použit v kombinaci s přípravkem Kyprolis, je nutné při léčbě lenalidomidem věnovat mimořádnou pozornost provádění těhotenského testu a provádění preventivních opatření (viz bod 4.6).

Srdeční poruchy

Po podání přípravku Kyprolis se objevily nové případy nebo zhoršení stávajícího srdečního selhání (např. městnavé srdeční selhání, plicní edém, snížená ejekční frakce), ischemie myokardu a infarktu myokardu. Vyskytlo se úmrtí na srdeční zástavu v průběhu jednoho dne po podání přípravku Kyprolis a byly hlášeny fatální následky srdečního selhání a infarktu myokardu. Možné účinky související s dávkou viz bod 4.8.

Zatímco před podáním léčivého přípravku v 1. cyklu je potřebná adekvátní hydratace, všichni pacienti mají být sledováni z hlediska známek objemového přetížení organismu, zejména pacienti s rizikem srdečního selhání. Celkový objem tekutin se může upravit podle klinické indikace u pacientů se srdečním selháním na začátku léčby nebo u pacientů s rizikem srdečního selhání (viz bod 4.2).

Ukončete léčbu přípravkem Kyprolis u srdečních příhod 3. nebo 4. stupně až do jejich úpravy a podle vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda znovu zahájit podávání přípravku Kyprolis v dávce snížené o 1 úroveň (viz bod 4.2).

Riziko srdečního selhání je vyšší u starších pacientů (≥ 75 let). Riziko srdečního selhání je také vyšší u asijských pacientů.

Před zahájením léčby se doporučuje důkladné posouzení kardiovaskulárních rizikových faktorů. Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti se srdečním selháním třídy III a IV podle klasifikace

New York Heart Association (NYHA), s nedávno prodělaným infarktem myokardu a s poruchami

vedení srdečního vzruchu nekontrolovanými léčivými přípravky. Tito pacienti mohou mít vyšší riziko kardiálních komplikací. Pacienti se známkami nebo příznaky srdečního selhání třídy III nebo IV podle NYHA, anamnézou infarktu myokardu v nedávné minulosti (v posledních 4 měsících) a pacienti

s nekontrolovanou anginou pectoris nebo arytmií mají být před zahájením léčby přípravkem Kyprolis podrobně kardiologicky vyšetřeni. Toto vyšetření by mělo optimalizovat pacientův stav se zvláštní pozorností na kontrolu krevního tlaku a hydrataci. Poté mají být pacienti léčeni s opatrností a zůstat pečlivě sledováni.

Změny EKG

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu.

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy ventrikulární tachykardie.

Plicní toxicita

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis se vyskytly případy syndromu akutní dechové tísně (ARDS), akutního respiračního selhání a akutní difuzní infiltrativní plicní nemoci, jako je pneumonitida a intersticiální plicní nemoc. Některé z těchto příhod byly fatální. Situaci vyhodnoťte a ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do vyléčení a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis (viz bod 4.2).

Plicní hypertenze

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly zaznamenány případy plicní hypertenze. Některé

z těchto příhod byly fatální. Situaci řádně vyhodnoťte. Při výskytu plicní hypertenze ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do jejího vyléčení nebo návratu na výchozí úroveň a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis (viz bod 4.2).

Dušnost

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byla často hlášena dušnost. Vyhodnoťte dušnost, aby se vyloučila kardiopulmonální nemoc včetně srdečního selhání a plicních syndromů. Při dušnosti 3. a

4. stupně ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do její úpravy nebo návratu do výchozího stavu a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis (viz body 4.2 a 4.8).

Hypertenze

Při léčbě přípravkem Kyprolis byly pozorovány případy hypertenze, včetně hypertenzní krize a urgentních hypertenzních stavů. Některé z těchto příhod byly fatální. Ve studii 20160275 byla hypertenze hlášena častěji u pacientů, kteří dostávali přípravek Kyprolis v kombinaci

s daratumumabem. Před zahájením a během léčby se doporučuje kontrolovat hypertenzi. Všichni pacienti mají být během léčby přípravkem Kyprolis standardně vyšetřováni na přítomnost hypertenze a podle potřeby léčeni. Nelze-li hypertenzi kontrolovat, dávka přípravku Kyprolis se má snížit.

V případě hypertenzní krize ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do úpravy krize nebo do návratu do výchozího stavu a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis (viz bod 4.2).

Akutní selhání ledvin

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy akutního selhání ledvin. Některé z těchto příhod byly fatální. Akutní selhání ledvin bylo hlášeno častěji u pacientů s pokročilým relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni přípravkem Kyprolis

v monoterapii. V klinických studiích fáze 3 byl výskyt nežádoucích účinků akutního selhání ledvin vyšší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clearance kreatininu než u pacientů s vyššími výchozími hodnotami clearance kreatininu. Clearance kreatininu byla stabilní v čase u většiny pacientů. Funkce ledvin se má monitorovat alespoň měsíčně anebo v souladu se schválenými doporučeními pro klinickou praxi, zejména u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clearance kreatininu. Snižte nebo ukončete dávku dle potřeby (viz bod 4.2).

Syndrom nádorového rozpadu

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly popsány případy syndromu nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome - TLS) včetně fatálních. Pacienti s velkou zátěží nádorovým onemocněním mají být považováni za pacienty s vyšším rizikem TLS. Je nutné zajistit, aby pacienti byli dobře hydratovaní před podáním přípravku Kyprolis v 1. cyklu a podle potřeby i v dalších cyklech (viz

bod 4.2). U pacientů s vysokým rizikem TLS se má zvážit léčba přípravky snižujícími hladinu kyseliny močové. Pacienti se během léčby mají sledovat z hlediska průkazu projevů TLS, včetně pravidelného vyšetření hladin minerálů v séru a projevy neprodleně léčit. Ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do ústupu TLS (viz bod 4.2).

Reakce na infuzi

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy reakcí na infuzi, včetně život ohrožujících. Mohou se vyskytovat symptomy jako horečka, zimnice, artralgie, myalgie, návaly horka v obličeji, otok obličeje, zvracení, slabost, dušnost, hypotenze, synkopa, bradykardie, pocit tíhy na hrudi nebo angina pectoris. Tyto reakce se mohou objevit ihned po podání nebo až do 24 hodin po podání přípravku Kyprolis. Ke snížení výskytu a závažnosti reakcí se má před podáním přípravku Kyprolis aplikovat dexamethason (viz bod 4.2).

Krvácení a trombocytopenie

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy krvácení (např. gastrointestinální, pulmonální a intrakraniální krvácení), často v souvislosti s trombocytopenií. Některé z těchto případů byly fatální (viz bod 4.8).

Kyprolis způsobuje trombocytopenii s pozorovaným vrcholem poklesu počtu trombocytů 8. nebo

15. den každého 28denního cyklu s návratem do výchozích hodnot před zahájením dalšího cyklu (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Kyprolis je třeba často monitorovat počet trombocytů. Snižte nebo ukončete dávku podle potřeby (viz bod 4.2).

Žilní tromboembolické příhody

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy žilních tromboembolických příhod včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie s fatálními následky.

Pacienti se známými rizikovými faktory pro tromboembolickou nemoc – včetně předchozí trombózy – mají být pečlivě sledováni. Je třeba přijmout opatření ve snaze minimalizovat všechny ovlivnitelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Je třeba opatrnosti při souběžném podávání jiných látek, které mohou zvyšovat riziko trombózy (např. erytropoezu stimulujících látek či hormonální substituční terapie). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví příznaky jako je dušnost, bolest na hrudi, hemoptýza, otok nebo bolest paží nebo nohou.

Na základě individuálního posouzení rizika a přínosu se má zvážit tromboprofylaxe.

Jaterní toxicita

Byly hlášeny případy jaterního selhání, a to i fatální. Kyprolis může způsobit zvýšení hladin sérových transamináz (viz bod 4.8). Snižte nebo ukončete dávku dle potřeby (viz bod 4.2). Jaterní enzymy a bilirubin se během léčby karfilzomibem mají monitorovat při zahájení léčby, a poté v měsíčních intervalech bez ohledu na hodnoty na začátku léčby.

Trombotická mikroangiopatie

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie, včetně

trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko-uremického syndromu (TTP – thrombotic

thrombocytopenic purpura/HUS – haemolytic uraemic syndrome). Některé z těchto příhod byly fatální. Pacienty je třeba sledovat z hlediska výskytu známek a příznaků TTP/HUS. Při podezření na tuto diagnózu ukončete léčbu přípravkem Kyprolis a vyšetřete pacienty z hlediska možného TTP/HUS. Jestliže se diagnóza TTP/HUS vyloučí, je možné opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis.

Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Kyprolis u pacientů s prodělaným TTP/HUS

v minulosti není známa.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly zaznamenány případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). PRES, dříve nazývaný syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS), je vzácná neurologická porucha, která se může projevovat jako epileptické záchvaty, bolest hlavy, letargie, zmatenost, slepota, porucha vědomí a další zrakové a neurologické poruchy spolu s hypertenzí. Diagnóza tohoto syndromu je potvrzena neuroradiologickými zobrazovacími metodami. Při podezření na PRES se má Kyprolis vysadit. Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Kyprolis u pacientů s prodělaným PRES v minulosti není známa.

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV)

U pacientů léčených karfilzomibem byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B (HBV).

Před zahájením léčby karfilzomibem mají být všichni pacienti vyšetřeni na HBV. U pacientů

s pozitivní sérologií HBV je třeba zvážit profylaxi antivirotiky. Během a po ukončení léčby mají být sledováni z hlediska klinických a laboratorních známek reaktivace HBV. Podle potřeby se doporučuje konzultace s odborníky na léčbu infekce HBV. Bezpečnost opětovného nasazení karfilzomibu po dosažení adekvátní kontroly reaktivace HBV není známa. Obnovení terapie má být proto projednáno s odborníky na léčbu HBV.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

U pacientů léčených karfilzomibem, kteří podstoupili předchozí nebo souběžnou imunosupresivní terapii, byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

U pacientů, kteří dostávají karfilzomib, je třeba sledovat případné nové nebo zhoršující se neurologické, kognitivní nebo behaviorální známky a symptomy, které mohou být v rámci diferenciální diagnostiky poruch CNS příznačné pro PML.

Pokud existuje podezření na PML, musí být další podávání pozastaveno, dokud není PML vyloučena odborníkem na základě vhodného diagnostického testování. Pokud je PML potvrzena, musí být karfilzomib vysazen.

Antikoncepce

Pacientky, které mohou otěhotnět (a/nebo jejich partneři) musí používat účinné antikoncepční metody během léčby a jeden měsíc po léčbě. Pacienti (muži) musí používat účinné antikoncepční metody během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná, nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Karfilzomib může snižovat účinnost perorální antikoncepce (viz bod 4.5).

Obsah sodíku

Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 37 mg sodíku v 10mg injekční lahvičce, což odpovídá 1,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku

Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 109 mg sodíku v 30mg injekční lahvičce, což odpovídá 5,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku

Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 216 mg sodíku v 60mg injekční lahvičce, což odpovídá 11 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku

Obsah cyklodextrinu

Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg cyklodextrinu (sodná sůl sulfobutoxybetadexu) v 10mg injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.

Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 1 500 mg cyklodextrinu (sodná sůl sulfobutoxybetadexu) v 30mg

injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.

Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok

Tento léčivý přípravek obsahuje 3 000 mg cyklodextrinu (sodná sůl sulfobutoxybetadexu) v 60mg

injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.

Karfilzomib se primárně metabolizuje hlavně činností peptidázy a epoxid hydrolázy, z čehož vyplývá, že je nepravděpodobné, aby byl farmakokinetický profil karfilzomibu ovlivněn souběžným podáním inhibitorů a induktorů cytochromu P450.

Studie in vitro v kulturách s lidskými hepatocyty naznačují, že karfilzomib neindukuje lidský CYP3A4. Klinická studie s použitím midazolamu jako sondy CYP3A provedená s karfilzomibem v dávce 27 mg/m² (2- až 10minutová infuze) prokázala, že farmakokinetika midazolamu nebyla

ovlivněna současným podáním karfilzomibu, což naznačuje, že se nepředpokládá, že by karfilzomib inhiboval metabolizmus substrátů CYP3A4/5 a není induktorem CYP3A4 u člověka. Nebyla provedena žádná klinická studie s dávkou 56 mg/m². Avšak není známo, zda karfilzomib

v terapeutických koncentracích je induktorem CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2B6. Opatrnosti je třeba při podávání karfilzomibu v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů, jako jsou perorální antikoncepční přípravky. Je zapotřebí provést účinná opatření k zabránění těhotenství (viz bod 4.6 a odkazujeme rovněž na platný souhrn údajů o přípravku pro lenalidomid). Jestliže pacientka užívá perorální antikoncepci, měla by používat alternativní účinnou antikoncepční metodu.

Karfilzomib neinhibuje in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6, a proto se nepředpokládá, že by, jako výsledek inhibice, ovlivňoval expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů.

Karfilzomib je substrátem P-glykoproteinu (P-gp), ale nikoliv substrátem BCRP. Jestliže je ale Kyprolis podán intravenózně a je extenzivně metabolizován, není pravděpodobné, že by farmakokinetický profil karfilzomibu byl ovlivněn inhibitory nebo induktory P-gp nebo BCRP. In vitro, v koncentracích (3 µM) nižších, než které se předpokládají u terapeutických dávek, karfilzomib inhibuje o 25 % odtokový transport digoxinu, který je substrátem P-gp. Při podávání karfilzomibu v kombinaci se substráty P-gp (např. digoxinem a kolchicinem) je nutná opatrnost.

In vitro karfilzomib inhibuje OATP1B1 s IC50 = 2,01 µM, zatímco není známo, zda karfilzomib může nebo nemůže inhibovat na systémové úrovni jiné přenašeče OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 a BSEP. Karfilzomib neinhibuje lidský UGT2B7, ale inhibuje lidský UGT1A1 s IC50 5,5 µM. Nicméně pokud vezmeme v úvahu rychlou eliminaci karfilzomibu, zejména rychlý pokles systémové koncentrace

5 minut po ukončení infuze, riziko klinicky relevantních interakcí se substráty OATP1B1 a UGT1A1 je pravděpodobně nízké.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku léčené přípravkem Kyprolis (a/nebo jejich partneři) musí během léčby a jeden měsíc po léčbě používat účinné antikoncepční metody.

Nelze vyloučit, že účinnost perorální antikoncepce může být během léčby karfilzomibem snížená (viz bod 4.5). Kromě toho vzhledem ke zvýšenému riziku žilních trombembolických příhod u karfilzomibu se ženy během léčby karfilzomibem musí vyhnout užívání hormonálních antikoncepčních přípravků, které jsou spojeny s rizikem trombózy (viz body 4.4 a 4.8). Pokud pacientka užívá v současné době perorální antikoncepci nebo hormonální antikoncepční metodu spojenou s rizikem trombózy, má se převést na jinou účinnou antikoncepční metodu.

Pacienti (muži) musí používat účinné antikoncepční metody během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná, nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání karfilzomibu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kyprolis na základě svého mechanismu účinku a nálezech na zvířatech může po podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Kyprolis se nemá používat v těhotenství, pokud možný přínos léčby nepřevýší možné riziko pro plod. Pokud se Kyprolis používá v těhotenství nebo pokud žena během používání tohoto přípravku otěhotní, má být informována o potenciálním riziku pro plod.

Lenalidomid je strukturálně příbuzný thalidomidu. Thalidomid je znám jako humánní teratogenní léčivá látka, která způsobuje závažné život ohrožující vrozené defekty. Pokud se lenalidomid používá v těhotenství, předpokládá se jeho teratogenní účinek na člověka. Podmínky programu prevence početí pro lenalidomid musí dodržovat všechny pacientky, pokud není spolehlivý důkaz, že tato pacientka není ve fertilním věku. Pro podrobnosti odkazujeme na souhrn informací o přípravku pro lenalidomid.

Kojení

Není známo, zda se karfilzomib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Na základě jeho farmakologických vlastností nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Proto jako preventivní opatření je kojení kontraindikováno během léčby a nejméně 2 dny po léčbě přípravkem Kyprolis.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie fertility u zvířat (viz bod 5.3).

Kyprolis má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

V klinických studiích byla pozorována únava, závratě, mdloby, rozmazané vidění, somnolence a/nebo pokles krevního tlaku. Pacientům léčeným přípravkem Kyprolis se má doporučit, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se u nich vyskytne některý z výše uvedených projevů.

Souhrn bezpečnostního profilu

K závažným nežádoucím účinkům, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Kyprolis, patří: srdeční selhání, infarkt myokardu, srdeční zástava, ischémie myokardu, intersticiální plicní onemocnění, pneumonitida, syndrom akutní respirační tísně, akutní respirační selhání, plicní hypertenze, dušnost, hypertenze včetně hypertenzní krize, akutní porucha funkce ledvin, syndrom nádorového rozpadu, reakce spojené s infuzí, gastrointestinální krvácení, intrakraniální krvácení, plicní krvácení, trombocytopenie, jaterní selhání, reaktivace viru hepatitidy B, PRES, trombotická mikroangiopatie a TTP/HUS. V klinických studiích s přípravkem Kyprolis se typicky vyskytly případy srdeční toxicity a dušnosti již v časné fázi léčby přípravkem Kyprolis (viz bod 4.4).

Nejčastější nežádoucí účinky (vyskytující se u > 20 % subjektů) byly: anémie, únava, trombocytopenie, nauzea, průjem, pyrexie, dušnost, infekce dýchacích cest, kašel a neutropenie.

Po počátečních dávkách karfilzomibu 20 mg/m² byla dávka zvýšena na 27 mg/m² ve

studii PX-171-009 a na 56 mg/m² ve studii 2011-003 (viz bod 5.1). Srovnání nežádoucích účinků mezi studiemi, které se vyskytly ve studii 2011-003 v rameni s přípravkem Kyprolis a dexamethasonem (Kd) oproti studii PX-171-009 v rameni s přípravkem Kyprolis, lenalidomidem a dexamethasonem (KRd) naznačuje, že možná souvislost s dávkou může existovat pro následující nežádoucí účinky: srdeční selhání (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), dušnost (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), hypertenze (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %) a plicní hypertenze (Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

Ve studii 20160275 (viz bod 5.1), ve které se srovnávalo podávání přípravku Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem (KdD) oproti podávání přípravku Kyprolis v kombinaci

s dexamethasonem (Kd), se vyskytlo úmrtí na nežádoucí účinky do 30 dnů od poslední dávky jakékoli hodnocené léčby u 10 % pacientů v rameni KdD ve srovnání s 5 % pacientů v rameni Kd. Nejčastější příčinou úmrtí u pacientů v těchto dvou ramenech (KdD versus Kd) byly infekce (5 % oproti 3 %).

Riziko fatálních nežádoucích účinků souvisejících s léčbou bylo vyšší u subjektů ve věku ≥ 65 let. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 56 % pacientů v rameni KdD a u 46 % pacientů v rameni Kd. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými v rameni KdD v porovnání s ramenem Kd byly anémie (2 % oproti 1 %), průjem (2 % oproti 0 %), pyrexie (4 % oproti 2 %), pneumonie (12 % oproti 9 %), chřipka (4 % oproti 1 %), sepse (4 % oproti 1 %) a bronchitida (2 % oproti 0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a kategorie frekvence (viz tabulka 6). Kategorie frekvence byly stanoveny podle přibližné frekvence výskytu hlášené pro každý nežádoucí účinek v datovém souboru seskupených klinických studií (n = 3 878). V každé třídě orgánových systémů a kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

* Frekvence je vypočtena na základě údajů z klinických studií, ve kterých většina pacientů používala profylaxi

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční selhání, infarkt myokardu a ischemie myokardu

V klinických studiích s přípravkem Kyprolis bylo srdeční selhání hlášeno u přibližně 5 % subjektů (přibližně 3 % subjektů mělo příhody stupně ≥ 3), infarkt myokardu byl hlášen u přibližně 1 % subjektů (přibližně 1 % subjektů mělo příhody stupně ≥ 3) a ischemie myokardu byla hlášena u < 1 % subjektů (< 1 % subjektů mělo příhody stupně ≥ 3). Tyto příhody se typicky vyskytovaly v časné fázi léčby (méně než 5 cyklů).

Ve studii 20160275 byl celkový výskyt srdečních poruch (jakýchkoli a všech stupňů) v podskupině pacientů s výchozími vaskulárními poruchami nebo výchozí hypertenzí 29,9 % oproti 19,8 % (KdD oproti Kd) a 30,6 % oproti 18,1 %. U fatálních srdečních příhod byla incidence 1,9 % oproti 0,0 % (KdD oproti Kd) a 1,5 % oproti 0,0 %. Rozdíl hlášený mezi rameny KdD oproti Kd v podskupině pacientů s výchozími vaskulárními poruchami nebo výchozí hypertenzí nebyl způsoben ani jedním typem srdeční příhody.

Pro klinické sledování a léčení srdečních poruch během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na

bod 4.4.

Dušnost

Dušnost byla hlášena u přibližně 24 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis. Většina nežádoucích účinků s dušností nebyla závažná (< 5 % subjektů mělo příhody stupně ≥ 3), účinky odezněly, vzácně vyústily v ukončení léčby a objevily se v časné fázi léčby (méně než 3 cykly). Pro klinické sledování a léčení dušnosti během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.

Hypertenze, včetně hypertenzní krize

Po podání přípravku Kyprolis se vyskytly případy hypertenzní krize (urgentní hypertenzní stavy). Některé z těchto příhod byly fatální. V klinických studiích se hypertenze jako nežádoucí příhoda vyskytla přibližně u 21 % subjektů a 8 % subjektů mělo hypertenzní příhody stupně ≥ 3, avšak hypertenzní krize se vyskytla u < 0,5 % subjektů. Výskyt hypertenze jako nežádoucí příhody byl obdobný u pacientů s anamnézou hypertenze nebo bez ní. Klinický postup u hypertenze během léčby přípravkem Kyprolis je uvedený v bodě 4.4.

Trombocytopenie

Trombocytopenie byla hlášena u přibližně 33 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis a přibližně 20 % subjektů mělo příhody stupně ≥ 3. Ve studii 20160275 byla incidence trombocytopenie stupně ≥ 3 v rameni KdD 24,4 % a v rameni Kd 16,3 %. Kyprolis způsobuje trombocytopenii inhibicí přeměny megakaryocytů na trombocyty, což má za následek klasickou cyklickou trombocytopenii s vrcholem poklesu počtu trombocytů 8. nebo 15. den každého 28denního cyklu a obvykle je spojena s návratem k výchozím hodnotám trombocytů před zahájením dalšího cyklu. Pro klinické sledování a léčení trombocytopenie během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.

Žilní tromboembolické příhody

Případy žilních trombembolických příhod, včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie s fatálními následky, byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali Kyprolis (viz bod 4.4). Celkový výskyt žilních trombembolických příhod byl vyšší v ramenech s přípravkem Kyprolis u tří studií fáze 3. Ve studii PX-171-009 byla incidence žilních trombembolických příhod 15,6 % v KRd rameni a 9,0 % v Rd rameni. Žilní tromboembolické příhody stupně ≥ 3 byly hlášeny u 5,6 % pacientů v KRd rameni a u 3,9 % pacientů v rameni Rd. Ve studii 2011-003 byla incidence žilních trombembolických příhod 12,5 % v Kd rameni a 3,3 % v rameni s bortezomibem a dexamethasonem (Vd). Stupeň ≥ 3 žilních tromboembolických příhod byl hlášen u 3,5 % pacientů v Kd rameni a u 1,8 % pacientů v rameni Vd. Ve studii 20160275 byla incidence žilních tromboembolických příhod 6,2 % v rameni KdD a 11,1 % v rameni Kd. Stupeň ≥ 3 žilních tromboembolických příhod byl hlášen u 1,9 % pacientů v rameni KdD a u 6,5 % pacientů v rameni Kd.

Jaterní selhání

Případy jaterního selhání včetně fatálních případů byly hlášeny u méně než 1 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis. Pro klinické sledování jaterní toxicity během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.

Periferní neuropatie

V randomizované otevřené multicentrické studii u pacientů dostávajících Kyprolis 20/56 mg/m² infuzí po dobu 30 minut v kombinaci s dexamethasonem (Kd, n = 464) versus bortezomib a dexamethason (Vd, n = 465), byly případy periferní neuropatie stupně 2 a vyššího hlášeny u 7 % pacientů

s relabujícím mnohočetným myelomem v Kd rameni ve srovnání s 35 % v rameni Vd v době předem

plánované analýzy OS. Ve studii 20160275 byly případy periferní neuropatie stupně 2 a vyššího hlášeny u 10,1 % pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem v rameni KdD ve srovnání s 3,9 % v rameni Kd.

Reakce na infuzi

Ve studii 20160275 bylo vyšší riziko reakce na infuzi, když se karfilzomib podával společně

s daratumumabem.

Infekce dýchacího systému

Ve studii 20160275 se infekce dýchacích cest hlášené jako závažné nežádoucí účinky vyskytly

v každé léčené skupině (27,6 % v rameni KdD a 15,0 % v rameni Kd). Ve studii 20160275 se pneumonie hlášená jako závažný nežádoucí účinek vyskytla v každé léčené skupině (15,3 % v rameni KdD a 9,8 % v rameni Kd). Celkem 1,3 % a 0 % příhod bylo fatálních v rameni KdD, respektive Kd.

Další primární malignity

Ve studii 20160275 byly hlášeny další primární malignity v každé léčené skupině (1,9 % v rameni KdD a 1,3 % v rameni Kd).

Oportunní infekce

Ve studii 20160275 byly hlášeny oportunní infekce v každé léčené skupině (9,4 % v rameni KdD

a 3,9 % v rameni Kd). Oportunní infekce vyskytující se u ≥ 1 % subjektů v rameni KdD zahrnovaly herpes zoster, orální kandidózu, orální herpes a herpes simplex.

Reaktivace viru hepatitidy B

Ve studii 20160275 byla incidence reaktivace viru hepatitidy B 0,6 % v rameni KdD oproti 0 % v rameni Kd.

Jiné zvláštní populace

Starší pacienti

V klinických studiích s přípravkem Kyprolis byl celkově výskyt určitých nežádoucích účinků (včetně srdečních arytmií, srdečního selhání (viz bod 4.4), dušnosti, leukopenie a trombocytopenie) vyšší u pacientů ve věku ≥ 75 let v porovnání s pacienty do 75 let.

Ve studii 20160275 bylo 47 % z 308 pacientů, kteří dostávali KdD 20/56 mg/m² dvakrát týdně, ve věku ≥ 65 let. V rameni KdD této studie došlo k fatálním nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou u 6 % pacientů ve věku < 65 let a 14 % pacientů ve věku ≥ 65 let. V rameni Kd se tyto účinky vyskytly u 8 % pacientů ve věku < 65 let a 3 % pacientů ve věku ≥ 65 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V současné době není k dispozici dostatek informací k tomu, aby bylo možné vyvodit závěry o bezpečnosti vyšších dávek, než jsou dávky hodnocené v klinických studiích. Akutní nástup zimnice,

hypotenze, renální insuficience, trombocytopenie a lymfopenie byly hlášeny po chybně podané dávce

200 mg přípravku Kyprolis.

Není známo žádné specifické antidotum, které by bylo možné použít při předávkování karfilzomibem. V případě předávkování má být pacient sledován zejména z hlediska nežádoucích účinků přípravku Kyprolis uvedených v bodě 4.8.