NEPARVIS 6MG/6MG Granule v tobolce k otevření
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - NEPARVIS 6MG/6MG
Srdeční selhání u dětí
Přípravek Neparvis je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání se systolickou dysfunkcí levé komory u dětí a dospívajících ve věku jednoho roku nebo starších (viz bod 5.1).
Dávkování
Obecná hlediska
Přípravek Neparvis nemá být podáván společně s inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru angiotenzinu II (ARB).. Kvůli potenciálnímu riziku angioedému při současném užívání s ACE inhibitorem nesmí být léčba tímto přípravkem zahájena nejméně 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem (viz body 4.5).
Valsartan obsažený v přípravku Neparvis je více biologicky dostupnější než valsartan v jiných tabletových na trhu (viz bod 5.2).
Pokud je vynechána dávka, pacient má užít další dávku v pravidelný čas.
Srdeční selhání u dětí
Tabulka 1 uvádí doporučené dávky pro pediatrické pacienty. Doporučená dávka má být užívána perorálně dvakrát denně. Dávka má být zvyšována každé 2-4 týdny na cílovou dávku, kterou pacient toleruje.
Nejnižší doporučená dávka je 6 mg/6 mg. Dávky lze zaokrouhlit nahoru nebo dolů na nejbližší kombinaci plných tobolek 6 mg/6 mg a/nebo 15 mg/16 mg. Při zaokrouhlování dávky nahoru nebo dolů během fáze titrace, je třeba zvážit zajištění postupného zvyšování na cílovou dávku.
U pacientů s tělesnou hmotností více než 40 kg lze použít přípravek Neparvis potahované tablety.
Tabulka 1 Doporučená titrace dávky
| Tělesná hmotnost pacienta | K podání dvakrát denně | |||
| Polovinazahajovací dávky* | Zahajovací dávka | Postupná titrační dávka | Cílová dávka | |
| Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností méně než 40 kg | 0,8 mg/kg# | 1,6 mg/kg# | 2,3 mg/kg# | 3,1 mg/kg# |
| Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností minimálně 40 kg,méně než 50 kg | 0,8 mg/kg# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg |
| Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností minimálně 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
* Polovina zahajovací dávky se doporučuje u pacientů, kteří neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, u pacientů s poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz speciální populace).
#0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg a 3,1 mg/kg označují celkové množství účinných látek kombinace sakubitril a valsartan a mají být podávány ve formě granulí.
U pacientů, kteří v současné době neužívají ACE inhibitor nebo ARB nebo užívají nízké dávky těchto léčivých přípravků, se doporučuje polovina zahajovací dávky. Pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně (podávaná jako granule). Po zahájení léčby má být dávka zvýšena na standardní zahajovací dávku podle doporučené titrace dávky v Tabulce 1 a upravena každé 3-4 týdny.
Například pediatrický pacient s tělesnou hmotností 25 kg, který dosud neužíval ACE inhibitor, má zahájit léčbu polovinou standardní zahajovací dávky, která odpovídá 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) dvakrát denně, podávanou ve formě granulí. Po zaokrouhlení na nejbližší počet celých tobolek to odpovídá 2 tobolkám 6 mg/6 mg kombinace sakubitril/valsartan dvakrát denně.
Léčba nemá být zahájena u pacientů s hladinou draslíku v séru >5,3 mmol/l nebo se systolickým krevním tlakem (STK) <5. percentil vzhledem k věku pacienta. Pokud se u pacientů vyskytnou problémy se snášenlivostí (STK <5. percentil vzhledem k věku pacienta, symptomatická hypotenze, hyperkalémie, renální dysfunkce), doporučuje se úprava souběžně podávaných léčivých přípravků, dočasná titrace směrem dolů nebo vysazení přípravku Neparvis (viz bod 4.4).
Speciální populace
Porucha funkce ledvin
Úprava dávky se nevyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) má být zvážena polovina zahajovací dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) je k dispozici velmi omezená klinická zkušenost (viz bod 5.1), proto má být přípravek Neparvis podáván s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně. Po zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky každé 2-4 týdny.
K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a přípravek Neparvis se v těchto případech nedoporučuje.
Porucha funkce jater
Úprava dávky se nevyžaduje při podávání přípravku Neparvis pacientům s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace A).
K dispozici je omezená klinická zkušenost u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace B) nebo s hodnotami aspartát aminotransaminázy (AST)/ alanin aminotransferázy (ALT) více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí. Přípravek Neparvis je třeba u těchto pacientů podávat s opatrností a je doporučená polovina zahajovací dávky (viz body 5.2). U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 40 kg až méně než 50 kg se doporučuje zahajovací dávka 0,8 mg/kg dvakrát denně. Po zahájení léčby má být dávka zvyšována podle doporučené titrace dávky každé 2-4 týdny.
Přípravek Neparvis je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (Child-Pugh klasifikace C) (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Neparvis u dětí ve věku mladších než 1 rok nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Neparvis granule se podává otevřením tobolky a vysypáním obsahu na malé množství měkkého jídla (1 až 2 čajové lžičky). Jídlo obsahující granule musí být okamžitě zkonzumováno. Pacienti mohou dostat buď tobolky 6 mg/6 mg (bílý uzávěr) nebo 15 mg/16 mg (žlutý uzávěr) nebo obojí, aby dosáhli požadovaných dávek (viz bod 6.6). Tobolka se nesmí spolknout. Prázdné obaly musí být po použití zlikvidovány a nesmí být spolknuty.
-
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Současné užívání s ACE inhibitory (viz body 4.5). Přípravek Neparvis nesmí být podán do 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem.
-
Angioedém související s předchozí léčbou ACE inhibitory nebo s léčbou ARB v anamnéze (viz bod 4.4).
-
Dědičný nebo idiopatický angioedém (viz bod 4.4).
-
Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5).
-
Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza (viz bod 4.2).
-
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.6).
Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)
-
Kombinace sakubitril/valsartan s ACE inhibitorem je kontraindikována kvůli zvýšenému riziku vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčba kombinací sakubitril/valsartan nesmí být zahájena
do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Pokud je léčba kombinací sakubitril/valsartanukončena, léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan (viz body 4.5).
-
Kombinace sakubitril/valsartan s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje (viz bod 4.5).
-
Přípravek Neparvis obsahuje valsartan, a proto nemá být podáván současně s jiným ARB obsahujícím léčivým přípravkem (viz body 4.5).
Hypotenze
Léčba nemá být zahájena, dokud STK není ≥100 mmHg u dospělých pacientů nebo ≥5. percentil STK vzhledem k věku pediatrického pacienta. Pacienti s STK pod těmito hodnotami nebyli studováni (viz bod 4.2). Má být zvážena úprava dávky diuretik, současně podávaných antihypertenziv a léčba jiných příčin hypotenze (např. hypovolemie).. Symptomatická hypotenze se objeví pravděpodobněji, pokud byl pacient v objemové depleci, např. při léčbě diuretiky, dietním omezení soli, průjmu nebo zvracení. Deplece sodíku a/nebo objemová deplece mají být korigovány před zahájením léčby kombinací sakubitril/valsartan, ale tato korektivní akce musí být pečlivě vyvážena oproti riziku objemového přetížení.
Porucha funkce ledvin
Vyšetření pacientů se srdečním selháním má vždy zahrnovat zhodnocení renálních funkcí. Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin podléhají většímu riziku rozvoje hypotenze (viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (odhadovaná GFR <30 ml/min/1,73m2) je
velmi omezená klinická zkušenost a tito pacienti mohou být v největším riziku rozvoje hypotenze (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění a kombinace sakubitril/valsartanse v těchto případech nedoporučuje.
Zhoršení renálních funkcí
Užívání kombinace sakubitril/valsartanmůže být spojeno se sníženou funkcí ledvin. Riziko může být dále zvýšeno dehydratací nebo současným užíváním nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých dojde ke klinicky významnému snížení funkce ledvinmá být zvážena titrace směrem dolů.
Hyperkalemie
Léčba nemá být zahájena, pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l u dospělých pacientů a
>5,3 mmol/l u pediatrických pacientů. Užívání kombinace sakubitril/valsartanmůže být spojeno se
zvýšeným rizikem hyperkalemie, i když hypokalemie se může také vyskytnout (viz bod 4.8). Doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů, kteří mají rizikové faktory jako je porucha funkce ledvin, diabetes mellitus nebo hypoaldosteronismus, nebo kteří jsou na dietě
s vysokým obsahem draslíku nebo užívají antagonisty mineralokortikoidního receptoru (viz bod 4.2). Pokud se u pacientů objeví klinicky významná hyperkalemie, doporučuje se úprava dávek souběžně podávaných léčivých přípravků nebo přechodná titrace směrem dolů nebo vysazení. Pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l, je třeba zvážit vysazení.
Angioedém
U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartanbyl hlášen angioedém. Pokud se objeví angioedém, má být podávání kombinace sakubitril/valsartanihned ukončeno a má být poskytnuta vhodná léčba
a sledování až do doby kompletního a trvalého ústupu známek a příznaků. Přípravek nesmí být znovu podán. V případech potvrzeného angioedému, při kterém byl otok omezen na obličej a rty se stav obvykle upravil bez léčby, ačkoli antihistaminika byla vhodná ke zmírnění příznaků.
Angioedém spojený s otokem laryngu může být fatální. Pokud je pravděpodobné, že je obstrukce dýchacích cest způsobena otokem jazyka, glottis nebo hrtanu, je třeba nasadit rychle vhodnou terapii, např. roztok adrenalinu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) a/nebo přijmout opatření nutná k zajištění průchodných dýchacích cest.
Pacienti s výskytem angioedému v anamnéze nebyli studováni. Protože mohou mít vyšší riziko vzniku angioedému, doporučuje se dbát opatrnosti, pokud je kombinace sakubitril/valsartanužívána těmito pacienty. Kombinace sakubitril/valsartanje kontraindikována u pacientů se známým výskytem angioedému spojeného s předchozí léčbou ACE inhibitorem nebo ARB v anamnéze nebo s dědičným nebo idiopatickým angioedémem (viz bod 4.3).
Pacienti černošské rasy mají zvýšenou vnímavost k rozvoji angioedému (viz bod 4.8).
U pacientů léčených antagonisty receptoru pro angiotenzin II včetně valsartanu byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení antagonistů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je-li diagnostikován intestinální angioedém, léčba kombinací sakubitril/valsartan má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.
Pacienti se stenózou renální arterie
Kombinace sakubitril/valsartanmůže zvyšovat hladinu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů
s bilaterální nebo unilaterální stenózou renální arterie. U pacientů se stenózou renální arterie je třeba dbát opatrnosti a doporučuje se sledovat renální funkce.
Pacienti s funkční klasifikací New York Heart Association (NYHA) IV
Při zahajování léčby kombinací sakubitril/valsartanu pacientů s funkční klasifikací NYHA IV je třeba dbát opatrnosti z důvodu omezené klinické zkušenosti u této populace.
Natriuretický peptid typu B (BNP)
BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože je substrátem neprilysinu (viz bod 5.1).
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace B) nebo s hodnotami AST/ALT více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí je k dispozici omezená klinická zkušenost. U těchto pacientů může být expozice zvýšena a bezpečnost není stanovena. Pokud se přípravek používá u těchto pacientů, doporučuje se dbát opatrnosti (viz body 5.2). Kombinace
sakubitril/valsartanje kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (Child-Pugh klasifikace C) (viz bod 4.3).
Psychiatrické poruchy
Psychiatrické příhody jako jsou halucinace, paranoia a poruchy spánku byly v kontextu psychotických příhod spojeny s užíváním kombinace sakubitril/valsartan. Pokud se u pacienta vyskytnou takové příhody, má se zvážit přerušení léčby kombinací sakubitril/valsartan.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce 97 mg/103 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Interakce mající za následek kontraindikaci
ACE inhibitory
Současné užívání kombinace sakubitril/valsartans ACE inhibitory je kontraindikováno, protože současná inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvyšovat riziko angioedému. Léčba kombinací sakubitril/valsartannesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky kombinace sakubitril/valsartan(viz body 4.3).
Aliskiren
Současné užívání kombinace sakubitril/valsartans léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR
<60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.4).
Interakce mající za následek nedoporučení současného užívání
Kombinace sakubitril/valsartanobsahuje valsartan, a proto se nemá podávat současně s jiným léčivým přípravkem obsahujícím ARB (viz bod 4.4).
Interakce vyžadující opatrnost
OATP1B1 a OATP1B3 substráty, např. statiny
Údaje in vitro ukazují, že sakubitril inhibuje transportéry OATP1B1 a OATP1B3. Přípravek Neparvis může proto zvyšovat systémovou expozici substrátů OATP1B1 a OATP1B3 jako jsou statiny.
Současné podávání kombinace sakubitril/valsartanzvyšovalo Cmax atorvastatinu a jeho metabolitů na dvojnásobek a AUC na 1,3-násobek. Při současném podávání kombinace
sakubitril/valsartanse statiny je třeba dbát opatrnosti. Při současném podávání přípravku Neparvis a simvastatinu nebyly relevantní interakce pozorovány.
Inhibitory PDE5 včetně sildenafilu
Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartanNeparvis v rovnovážném stavu u pacientů s hypertenzí bylo spojeno s významně vyšším snížením krevního tlaku v porovnání
s podáním samotné kombinace sakubitril/valsartanNeparvis. Proto je třeba dbát opatrnosti, pokud je zahajována léčba sildenafilem nebo jiným PDE5 inhibitorem u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartanNeparvis.
Draslík
Současné užívání draslík šetřících diuretik (triamteren, amilorid), mineralokortikoidních antagonistů (např. spironolakton, eplerenon), přípravků k suplementaci draslíku, náhrad solí obsahujících draslík nebo jiných přípravků (jako je heparin) může vést ke zvýšení draslíku v séru a ke zvýšení kreatininu v séru. Pokud je kombinace sakubitril/valsartanpodávána současně s těmito přípravky, doporučuje se sledovat hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2 inhibitorů)
U starších pacientů, pacientů v objemové depleci (včetně pacientů na diuretické léčbě) nebo pacientů s oslabenou funkcí ledvin může současné užívání kombinace sakubitril/valsartana NSAIDs vést
ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin. Pokud je zahajována nebo měněna léčba u pacientů užívajících kombinaci sakubitril/valsartan, kteří současně užívají NSAIDs, doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz bod 4.4).
Lithium
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II, včetně kombinace sakubitril/valsartan, bylo popsáno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicity. Proto se tato kombinace nedoporučuje. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná, doporučuje se pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru. Riziko toxicity lithia se může dále zvětšovat, jestliže je současně užíváno diuretikum.
Furosemid
Současné podávání kombinace sakubitril/valsartana furosemidu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku kombinace sakubitril/valsartan, ale snižovalo Cmax furosemidu o 50 % a AUC furosemidu o 28 %.
Zatímco nebyla žádná relevantní změna v objemu moči, vylučování sodíku močí bylo sníženo za
4 hodiny a 24 hodin po současném podání. U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartanbyla průměrná denní dávka furosemidu nezměněna od výchozí hodnoty až do konce studie PARADIGM-HF.
Nitráty, např. nitroglycerin
Nevyskytla se žádná interakce mezi kombinací sakubitril/valsartana intravenózně podaným nitroglycerinem, s ohledem na snížení krevního tlaku. Současné podání nitroglycerinu a kombinace sakubitril/valsartanNeparvis bylo spojeno s léčebným rozdílem 5 tepů za minutu v srdeční frekvenci v porovnání s podáním samotného nitroglycerinu. Podobný účinek na srdeční frekvenci se může objevit, pokud se kombinace sakubitril/valsartanpodává společně se sublingválními, perorálními nebo transdermálními nitráty. Úprava dávky se obvykle nevyžaduje.
OATP a MRP2 transportéry
Aktivní metabolit sakubitrilu (LBQ657) a valsartanu jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OAT1 a OAT3; valsartan je také substrátem MRP2. Proto současné podávání kombinace sakubitril/valsartans inhibitory OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (např. rifampicinem, cyklosporinem), OAT1 (např. tenofovirem, cidofovirem) nebo MRP2 (např. ritonavirem) může navzájem zvyšovat systémovou expozici LBQ657 nebo valsartanu. Pokud zahajujete nebo ukončujete současnou léčbu s těmito léčivými přípravky, měla by tomu být věnována patřičná péče.
Metformin
Současné podávání kombinace sakubitril/valsartans metforminem snižovalo Cmax a AUC metforminu o 23 %. Klinický význam těchto nálezů není znám. Proto když se zahajuje léčba kombinací sakubitril/valsartanu pacientů užívajících metformin, měl by být zhodnocen klinický stav pacienta.
Nevýznamné interakce
Při současném podávání kombinace sakubitril/valsartans digoxinem, warfarinem, hydrochlorothiazidem, amlodipinem, omeprazolem, karvedilolem nebo kombinací levonorgestrelu/ethinylestradiolu nebyla pozorována žádná klinicky významná interakce.
Těhotenství
Užívání kombinace sakubitril/valsartanse nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství a je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3).
Valsartan
Epidemiologická fakta s ohledem na riziko teratogenity následně po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyla průkazná; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Zatímco nejsou k dispozici kontrolovaná epidemiologická data ohledně rizika s ARB, může existovat podobné riziko pro tuto třídu léčivých přípravků. Pokud je pokračující léčba ARB považována za nezbytnou, je třeba u pacientek plánujících těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ARB má být ihned ukončena a případně zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice léčbě ARB během druhého a třetího trimestru indukuje u lidí fetotoxicitu (zhoršení renálních funkcí, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie).
Pokud dojde k expozici ARB od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se kontrola renálních funkcí a lebky ultrazvukem. Kojenci, jejichž matky užívaly ARB, by měli být podrobně sledováni pro hypotenzi (viz bod 4.3).
Sakubitril
Údaje o podávání sakubitrilu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Kombinace sakubitril/valsartan
Údaje o užívání kombinace sakubitril/valsartanu těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech s kombinací sakubitril/valsartanprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Kojení
Omezená data ukazují, že sakubitril a jeho aktivní metabolit LBQ657 jsou vylučovány do lidského mateřského mléka ve velmi malých množstvích s odhadovanou relativní kojeneckou dávkou 0,01 % pro sakubitril a 0,46 % pro jeho aktivní metabolit LBQ657, pokud jsou podávány kojícím ženám v dávce 24 mg/26 mg sakubitril/valsartan dvakrát denně. Ve stejných datech byl valsartan pod hranicí detekce. Informace o účincích sakubitrilu/valsartanu na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné.. Kvůli možnému riziku nežádoucích reakcí u kojených novorozenců/dětí se přípravek Neparvis nedoporučuje u žen, které kojí.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku kombinace sakubitril/valsartanna lidskou fertilitu. Ve studiích s tímto přípravkem se neprokázalo žádné zhoršení fertility u potkaních samců a samic (viz bod 5.3).
Kombinace sakubitril/valsartanmá malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud řídíte vozidla nebo obsluhujete stroje, je třeba vzít v úvahu, že se občas může objevit závrať nebo únava.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastější hlášené nežádoucí účinky během léčby kombinací sakubitril/valsartan u dospělých byly hypotenze (17,6 %), hyperkalemie (11,6 %) a porucha funkce ledvin (10,1 %) (viz bod 4.4).
U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan (0,5 %)byl hlášen angioedém (viz popis vybraných nežádoucích účinků).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle systému orgánových tříd a dále podle četnosti, nejčastější je uveden na prvním místě, s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí se snižující se závažností.
Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků
| Systém orgánových tříd | Preferovaný termín | Kategorie četností |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anemie | Časté |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | Méně časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyperkalemie* | Velmi časté |
| Hypokalemie | Časté | |
| Hypoglykemie | Časté | |
| Hyponatremie | Méně časté | |
| Psychiatrické poruchy | Halucinace** | Vzácné |
| Poruchy spánku | Vzácné | |
| Paranoia | Velmi vzácné | |
| Poruchy nervového systému | Závrať | Časté |
| Bolest hlavy | Časté | |
| Synkopa | Časté | |
| Posturální závrať | Méně časté | |
| Myoklonus | Není známo | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Závrať | Časté |
| Cévní poruchy | Hypotenze* | Velmi časté |
| Ortostatická hypotenze | Časté | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Kašel | Časté |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | Časté |
| Nauzea | Časté | |
| Gastritida | Časté | |
| Intestinální angioedém | Velmi vzácné | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Svědění | Méně časté |
| Vyrážka | Méně časté | |
| Angioedém* | Méně časté | |
| Poruchy ledvin a močových cest | Porucha funkce ledvin* | Velmi časté |
| Selhání ledvin (selhání ledvin, akutní selhání ledvin) | Časté | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava | Časté |
| Astenie | Časté |
*Viz popis vybraných nežádoucích účinků.
**Včetně sluchových a zrakových halucinací
Popis vybraných nežádoucích účinků
Angioedém
U pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartanbyl hlášen angioedém. Ve studii PARADIGM-HF byl angioedém hlášen u 0,5 % pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, v porovnání s 0,2 % pacientů léčených enalaprilem. Vyšší incidence angioedému byla pozorována u pacientů černé rasy léčených kombinací sakubitril/valsartan(2,4 %) a enalaprilem (0,5 %) (viz bod 4.4).
Hyperkalemie a sérový draslík
Ve studii PARADIGM-HF byly hlášeny hyperkalemie a koncentrace sérového draslíku >5,4 mmol/l v 11,6 % a 19,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, a ve 14,0 % a 21,1 %
u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí.
Krevní tlak
Ve studii PARADIGM-HF byly hypotenze a klinicky významný nízký systolický krevní tlak (<90 mmHg a snížení z výchozí hodnoty o >20 mmHg) hlášeny v 17,6 % a 4,76 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartanv porovnání s 11,9 % a 2,67 % u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí.
Porucha funkce ledvin
Ve studii PARADIGM-HF byla porucha funkce ledvin hlášena v 10,1 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartana u 11,5 % pacientů léčených enalaprilem.
Pediatrická populace
Ve studii PANORAMA-HF byla bezpečnost kombinace sakubitril/valsartan hodnocena v randomizované, aktivně kontrolované, 52-týdenní studii u 375 pediatrických pacientů se srdečním selháním (HF) ve věku od 1 měsíce do <18 let ve srovnání s enalaprilem. 215 pacientů, kteří byli zařazeni do dlouhodobé otevřené prodloužené studie (PANORAMA-HF OLE), bylo léčeno po dobu mediánu 2,5 roku, až 4,5 roku. Bezpečnostní profil pozorovaný v obou studiích byl podobný jako u dospělých pacientů. Údaje o bezpečnosti u pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku byly omezené.
U pediatrických pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebo středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
S ohledem na předávkování u lidí jsou k dispozici omezená data. Jednotlivá dávka 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu a mnohočetné dávky 437 mg sakubitrilu/463 mg valsartanu (po 14 dní) byly studovány u zdravých dospělých dobrovolníků a byly dobře tolerovány.
Nejpravděpodobnější příznak předávkování je hypotenze z důvodu účinků kombinace sakubitril/valsartan, které snižují krevní tlak. Je třeba poskytnout symptomatickou léčbu.
Z důvodu vysoké vazby na proteiny je nepravděpodobné, že by byl tento léčivý přípravek odstraněn hemodialýzou (viz bod 5.2).
Farmakologické vlastnosti - NEPARVIS 6MG/6MG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptoru angiotenzinu II, ostatní kombinace, ATC kód: C09DX04
Mechanismus účinku
Kombinace sakubitril/valsartanpředstavuje mechanismus účinku angiotenzin receptor neprilysinu inhibitoru prostřednictvím simultánní inhibice neprilysinu (neutrální endopeptidázy, NEP) přes LBQ657, aktivní metabolit proléčiva sakubitrilu a blokádou receptorů typu 1 (AT1) pro angiotenzin II přes valsartan. Komplementární kardiovaskulární benefity kombinace sakubitril/valsartanu pacientů se srdečním selháním jsou přisuzovány vzestupu peptidů, které jsou degradovány neprilysinem, jako jsou natriuretické peptidy (NP), prostřednictvím LBQ657 a simultánní inhibicí účinků angiotenzinu II valsartanem. Natriuretické peptidy uplatňují své účinky aktivací membránově vázaných guanylyl cyklázových spojených receptorů, což vede ke zvýšeným koncentracím druhého posla cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), které mohou vést k vazodilataci, natriuréze a diuréze, zvyšuje se rychlost glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami, k inhibici uvolnění reninu a aldosteronu, snížení aktivace sympatiku a anti-hypertrofickým a anti-fibrotickým účinkům.
Valsartan inhibuje škodlivé kardiovaskulární a renální účinky angiotenzinu II selektivní blokádou AT1 receptoru a také inhibuje uvolnění aldosteronu závislé na angiotenzinu II. To předchází trvalé aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému, která by mohla vést k vazokonstrikci, renální retenci sodíku a tekutin, aktivaci buněčného růstu a proliferace a následně k maladaptivní kardiovaskulární přestavbě.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky kombinace sakubitril/valsartanbyly hodnoceny po podání jednotlivé
a mnohočetných dávek zdravým subjektům a pacientům se srdečním selháním a jsou konzistentní se simultánní inhibicí neprilysinu a blokádou RAAS. V 7-denní studii kontrolované valsartanem
u pacientů se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) vedlo podávání kombinace
sakubitril/valsartank počátečnímu zvýšení natriurézy, ke zvýšenému cGMP v moči a ke sníženým plazmatickým hladinám mid-regionálního pro-atriálního natriuretického peptidu (MR-proANP) a N-terminálního pro-hormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP) v porovnání
s valsartanem. V 21-denní studii u pacientů s HFrEF kombinace sakubitril/valsartanvýznamně zvyšovala ANP a cGMP v moči a cGMP v plazmě a snižoval plazmatický NT-proBNP, aldosteron a endotelin-1 v porovnání s výchozím stavem. Receptor AT1 byl také blokován, což bylo prokázáno zvýšenou plazmatickou aktivitou reninu a plazmatickými koncentracemi reninu. Ve studii PARADIGM-HF snižovala kombinace sakubitril/valsartanplazmatický NT-proBNP a zvyšoval plazmatický BNP a cGMP v moči v porovnání s enalaprilem. Ve studii PANORAMA-HF bylo pozorováno snížení NT-proBNP ve 4. a 12. týdnu u kombinace sakubitril/valsartan (40,2 % a 49,8 %) a u enalaprilu (18,0 % a 44,9 %) ve srovnání s výchozí hodnotou. Hladiny NT-proBNP po dobu trvání studie dále klesaly se snížením o 65,1 % u kombinace sakubitril/valsartan a 61,6 % u enalaprilu v
52. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože BNP je substrátem neprilysinu (viz bod 4.4). NT-proBNP není substrátem neprilysinu, a proto je vhodnějším biomarkerem.
V podrobné QTc klinické studii u zdravých subjektů mužského pohlaví neměly jednotlivé dávky 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu a 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu žádný účinek
na srdeční repolarizaci.
Neprilysin je jeden z mnoha enzymů zapojený do odstranění amyloidu-β (Aβ) z mozku
a cerebrospinálního moku (CSF). Podání 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu jednou denně po dobu dvou týdnů zdravým subjektům bylo spojeno se zvýšením Aβ1-38 v cerebrospinálním moku
v porovnání s placebem, nevyskytly se žádné změny v koncentracích Aβ1-40 a 1-42 v cerebrospinálním moku. Klinický význam tohoto nálezu není jasný (viz bod 5.3).
Klinická účinnost a bezpečnost
Síly 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg jsou uváděny v některých publikacích jako 50, 100 nebo 200 mg.
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, pivotní studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě-zaslepená studie s 8 442 pacienty, která srovnávala kombinaci sakubitril/valsartans enalaprilem, oba přípravky byly
podávány dospělým pacientům s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II-IV a sníženou ejekční frakcí (ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤40 %, upravená později na ≤35 %) k další léčbě srdečního selhání. Primární cíl byl složený z kardiovaskulárního (CV) úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HF). Pacienti s STK <100 mmHg, závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR
<30 ml/min/1,73 m2) a těžkou poruchou funkce jater byli vyloučeni při screeningu, a proto nebyli prospektivně studováni.
Před účastí ve studii byli pacienti dobře léčeni standardní léčbou, která zahrnovala
ACE inhibitory/ARBs (>99 %), beta-blokátory (94 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů (58 %) a diuretika (82 %). Medián délky následného sledování byl 27 měsíců a pacienti byli léčeni až 4,3 roku.
U pacientů bylo požadováno ukončení jejich současné léčby ACE inhibitorem nebo ARB a vstup do následné jednoduše-zaslepené run-in periody, během které dostávali léčbu enalaprilem 10 mg dvakrát denně, následovaný jednoduše-zaslepenou léčbou kombinací sakubitril/valsartan 100 mg
dvakrát denně, která se zvyšovala na 200 mg dvakrát denně (viz bod 4.8 pro ukončení podávání během této periody). Poté byli randomizováni do dvojitě-zaslepené periody studie, během které dostávali buď kombinaci sakubitril/valsartan200 mg nebo enalapril 10 mg dvakrát denně [kombinace sakubitril/valsartan (n = 4 209), enalapril (n = 4 233)].
Průměrný věk studované populace byl 64 let a 19 % bylo ve věku 75 let nebo více. Při randomizaci bylo 70 % pacientů třídy NYHA II, 24 % bylo třídy III a 0,7 % bylo třídy IV. Průměrná LVEF byla 29 % a bylo zde 963 (11,4 %) pacientů s výchozí LVEF >35 % a ≤40 %.
Ve skupině s podáváním kombinace sakubitril/valsartan zůstalo 76 % pacientů na cílové dávce 200 mg dvakrát denně na konci studie (průměrná denní dávka 375 mg). Ve skupině s enalaprilem zůstalo
75 % pacientů na cílové dávce 10 mg dvakrát denně na konci studie (střední denní dávka 18,9 mg).
Kombinace sakubitril/valsartanbyla superiorní vůči enalaprilu, přičemž redukovala riziko kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání na 21,8 % v porovnání s 26,5 % pro pacienty léčené enalaprilem. Snížení absolutního rizika bylo 4,7 % pro kombinovaný cíl kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, 3,1 % pro kardiovaskulární úmrtí samotné a 2,8 % pro první samotnou hospitalizaci pro srdeční selhání. Snížení relativního rizika bylo 20 % proti enalaprilu (viz Tabulka 3). Tento účinek byl pozorován časně a přetrvával během trvání studie (viz Obrázek 1). Obě komponenty přispěly k redukci rizika. Náhlá úmrtí zahrnovala přes 45 % kardiovaskulárních úmrtí a byla redukována o 20 % u pacientů léčených kombinací
sakubitril/valsartanv porovnání s pacienty léčenými enalaprilem (poměr rizik [HR] 0,80; p = 0,0082). Selhání srdce jako pumpy zahrnovalo přes 26 % kardiovaskulárních úmrtí a bylo redukováno o 21 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem (HR 0,79; p = 0,0338).
Toto snížení rizika bylo konzistentně pozorováno napříč podskupinami včetně: pohlaví, věku, rasy, geografické polohy, třídy NYHA (II/III), ejekční frakce, funkce ledvin, diabetu nebo hypertenze
v anamnéze, předchozí léčby srdečního selhání a fibrilace síní.Kombinace sakubitril/valsartan zlepšila přežití s významným snížením celkové mortality o 2,8 % (kombinace sakubitril/valsartan 17 %, enalapril 19,8 %). Relativní snížení rizika bylo 16 % v porovnání s enalaprilem (viz Tabulka 3).
Tabulka 3 Účinky léčby na primární cílový složený parametr, jeho složky a celkovou mortalitu přes medián sledování (follow-up) 27 měsíců
| Kombinace sakubitril/va lsartanN = 4 187♯ n (%) | Enalapril N = 4 212♯ n (%) | Poměr rizik (95 % CI) | Redukce relativního rizika | p-hodnota*** | |
| Primární složený cílový parametr úmrtí z kardiovaskulárníchpříčin a hospitalizace pro srdeční selhání* | 914 (21,83) | 1 117 (26,52) | 0,80 (0,73; 0,87) | 20 % | 0,0000002 |
| Jednotlivé složky primárního složeného cílového parametru | |||||
| Úmrtíz kardiovaskulárních příčin** | 558 (13,33) | 693 (16,45) | 0,80 (0,71; 0,89) | 20 % | 0,00004 |
| První hospitalizacepro srdeční selhání | 537 (12,83) | 658 (15,62) | 0,79 (0,71; 0,89) | 21 % | 0,00004 |
| Sekundární cílový parametr | |||||
| Celková mortalita | 711 (16,98) | 835 (19,82) | 0,84 (0,76; 0,93) | 16 % | 0,0005 |
*Primární cílový parametr byl definován jako doba do první příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání.
**Úmrtí z kardiovaskulárních příčin zahrnuje všechny pacienty, kteří zemřeli k určitému datu bez ohledu na předchozí hospitalizaci.
***Jednostranná p-hodnota
♯ Úplný analytický soubor
KM Odhad kumulativního podílu
selhání (%)KM Odhad kumulativního podílu selhání (%)
Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro primární složený cílový parametr a složku úmrtí z kardiovaskulárních příčin
0 0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260
Doba od randomizace (dny)
Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro srdeční selhání ve studii PARADIGM-HF40
Doba do výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin v PARADIGM-HF40
30
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
30
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
P<0,0001
HR (95%CI):
0,799 (0,715; 0,893)
20 20
10
P<0,0001 HR (95%CI):
0,798 (0,731; 0,871)
10
Počet v riziku
Entresto 4187
Enalapril 4212
Doba od randomizace (dny)
Počet v riziku
3922 3663 3018 2257 1544 896 249 Entresto 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280
3883 3579 2922 2123 1488 853 236 Enalapril 4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279
TITRATION
TITRATION byla 12-týdenní studie bezpečnosti a snášenlivosti u 538 pacientů s chronickým srdečním selháním (třída NYHA II–IV) a systolickou dysfunkcí (ejekční frakce levé komory ≤35 %), kteří před vstupem do studie neužívali ACE inhibitory nebo léčbu ARB, nebo užívali různé dávky ACE inhibitorů nebo ARB. Pacienti dostali zahajovací dávku kombinace sakubitril/valsartan 50 mg dvakrát denně a byli titrováni na 100 mg dvakrát denně, poté na cílovou dávku 200 mg dvakrát denně, buď ve 3-týdenním nebo 6-týdenním režimu.
Větší počet pacientů, kteří dříve nedostávali ACE inhibitor nebo léčbu ARB nebo byli léčeni nízkými dávkami (ekvivalentní k <10 mg enalaprilu/den) byl schopen dosáhnout a udržet si dávku kombinace sakubitril/valsartan200 mg, když byla titrována směrem nahoru po dobu 6 týdnů (84,8 %) nebo
3 týdnů (73,6 %). Celkově dosáhlo a udrželo si cílovou dávku kombinace sakubitril/valsartan200 mg
dvakrát denně 76 % pacientů bez jakéhokoli přerušení dávkování nebo titrace směrem dolů po dobu 12 týdnů.
Pediatrická populace
PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem u 375 pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <18 let se srdečním selháním v důsledku systémové systolické dysfunkce levé komory (LVEF ≤ 45 % nebo frakční zkrácení ≤22,5 %). Primárním cílem bylo určit, zda je kombinace
sakubitril/valsartan superiorní vůči enalaprilu u pediatrických pacientů se srdečním selháním po dobu trvání léčby 52 týdnů na základě globální klasifikace cílového ukazatele. Globální klasifikace primárního cílového ukazatele byla odvozena seřazením pacientů (od nejhoršího k nejlepšímu výstupu) na základě klinických událostí jako je smrt, zahájení mechanické podpory životních funkcí, zařazení do seznamu pro urgentní transplantaci srdce, zhoršení srdečního selhání, měření funkční kapacity (NYHA/ROSS skóre), a pacientem hlášené příznaky srdečního selhání (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Ze studie byli vyloučeni pacienti s pravou komorou v systémové pozici nebo s jednokomorovým srdcem a pacienti s restriktivní nebo hypertrofickou kardiomyopatií. Cílová udržovací dávka kombinace sakubitril/valsartan byla 2,3 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 3,1 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do
<18 let s maximální dávkou 200 mg dvakrát denně. Cílová udržovací dávka enalaprilu byla
0,15 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 0,2 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 10 mg dvakrát denně.
Ve studii bylo 9 pacientů ve věku 1 měsíc až <1 rok, 61 pacientů bylo ve věku 1 rok až <2 roky,
85 pacientů bylo ve věku 2 roky až <6 let a 220 pacientů bylo ve věku 6 let až <18 let. Při vstupu do studie bylo 15,7 % pacientů s třídou NYHA/ROSS I, 69,3 % bylo s třídou II, 14,4 % bylo s třídou III a 0,5 % bylo s třídou IV. Průměrná LVEF byla 32 %. Nejčastějšími základními příčinami srdečního selhání byly kardiomyopatie (63,5 %). Před účastí ve studii byli pacienti nejčastěji léčeni ACE inhibitory/ARB (93 %), beta-blokátory (70 %), antagonisty aldosteronu (70 %) a diuretiky (84 %).
Šance na úspěch dle Mann-Whitneyova testování globální klasifikace primárního cílového parametru byl 0,907 (95 % CI 0,72; 1,14), numericky ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan (viz
Tabulka 4). Kombinace sakubitril/valsartan a enalapril prokázaly srovnatelná klinicky relevantní zlepšení v sekundárních cílových parametrech třídy NYHA/ROSS a změně skóre PGIS ve srovnání s výchozí hodnotou. V 52. týdnu byly změny funkční třídy NYHA/ROSS oproti výchozí hodnotě: zlepšení 37,7 % a 34,0 %; beze změny 50,6 % a 56,6 %; zhoršení 11,7 % a 9,4 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí.Podobně změny skóre PGIS oproti výchozímu stavu byly: zlepšení 35,5 % a 34,8 %; beze změny 48,0 % a 47,5 %; zhoršení 16,5 % a 17,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Hodnota NT-proBNP byla podstatně snížena oproti výchozí hodnotě v obou léčebných skupinách. Velikost snížení hodnoty NT-proBNP u nemocných léčených přípravkem Neparvis byla podobná jako u dospělých pacientů se srdečním selháním ve studii PARADIGM-HF. Protože kombinace sakubitril/valsartan zlepšila výsledky a snížila hodnotu NT-proBNP ve studii PARADIGM-HF, bylo snížení hodnoty NT-proBNP spojené se symptomatickými a funkčními zlepšeními oproti výchozí hodnotě pozorované u studie PANORAMA-HF považováno za rozumný základ pro vyvození klinických přínosů u pediatrických pacientů se srdečním selháním. Na hodnocení účinnosti kombinace sakubitril/valsartan ve věkové skupině do 1 roku bylo příliš málo pacientů v této věkové skupině.
Tabulka 4 Účinek léčby dle globální klasifikace primárního cílového parametru u studie PANORAMA-HF
| Sakubitril/valsartan n=187 | Enalapril n=188 | Účinek léčby | |
| Globální klasifikace primárního cílového parametru | Pravděpodobnost příznivého výsledku(%)* | Pravděpodobnost příznivéhovýsledku (%)* | Šance (odds)** (95% CI) |
| 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
*Pravděpodobnost příznivého výsledku nebo pravděpodobnost dle Mann-Whitneyova testu (MWP) pro danou léčbu byla odhadnuta na základě procenta úspěchu v párovém srovnání skóre globálního pořadí mezi pacienty léčenými kombinací sakubitril/valsartan a pacienty léčenými enalaprilem (každé vyšší skóre se počítá jako jeden úspěch a každé stejné skóre se počítá jako poloviční úspěch).
**Šance (odds) dle Mann Whitneyova testu byly vypočteny jako odhadovaná MWP pro enalapril dělená odhadovanou MWP pro kombinaci sakubitril/valsartan s pravděpodobností <1 ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan a >1 ve prospěch enalaprilu.
Valsartan obsažený v kombinaci sakubitril/valsartanje více biologicky dostupný než valsartan v jiných lékových formách tablet na trhu; 26 mg, 51 mg a 103 mg valsartanu v kombinaci sakubitril/valsartanje ekvivalentní k 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu v jiných lékových formách tablet na trhu, v tomto pořadí.
Pediatrická populace
Farmakokinetika kombinace sakubitril/valsartan byla hodnocena u pediatrických pacientů se srdečním selháním ve věku 1 měsíc až <1 rok a 1 rok až <18 let a ukázala, že farmakokinetický profil kombinace sakubitril/valsartan u pediatrických a dospělých pacientů je podobný.
Dospělá populace
Absorpce
Po perorálním podání se kombinace sakubitril/valsartandisociuje na valsartan a proléčivo sakubitril. Sakubitril je dále metabolizován na aktivní metabolit LBQ657. Tyto dosahují vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny, 1 hodinu a 2 hodiny, v tomto pořadí. Perorální absolutní biologická dostupnost sakubitrilu a valsartanu se odhaduje na více než 60 % (sakubitril) a 23 % (valsartan).
Po dvoudenním podávání kombinace sakubitril/valsartanje dosaženo ustáleného stavu hladin sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu do tří dnů. V ustáleném stavu se sakubitril a valsartan významně nekumulují, zatímco LBQ657 se kumuluje 1,6-násobně. Podání s jídlem nemělo klinicky významný vliv na systémové expozice sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu. Kombinace sakubitril/valsartanmůže být podávána s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny (94-97 %). Na základě srovnání expozic v plazmě a cerebrospinálním moku prochází LBQ657 hematoencefalickou bariérou v omezeném množství (0,28 %). Průměrný zdánlivý objem distribuce valsartanu a sakubitrilu byl
75 litrů až 103 litrů, v uvedeném pořadí.
Biotransformace
Sakubitril je rychle konvertován karboxylesterázami 1b a 1c na LBQ657, LBQ657 není dále
ve významném rozsahu metabolizován. Valsartan je metabolizován minimálně, protože pouze asi 20 % dávky je přeměňováno na metabolity. V plazmě byl identifikován metabolit hydroxylu valsartanu v nízkých koncentracích (<10 %).
Protože metabolizmus sakubitrilu a valsartanu, zprostředkovaný enzymem cytochromu CYP450 je minimální, neočekává se, že by současné podávání s léčivými přípravky, které ovlivňují enzymy cytochromu CYP450 ovlivňovalo farmakokinetiku.
Studie látkové výměny in vitro ukazují, že potenciál lékových interakcí zprostředkovaných CYP450 je malý, protože metabolizmus kombinace sakubitril/valsartan pomocí enzymů CYP450 je omezený.
Kombinace sakubitril/valsartan neindukuje ani neinhibuje enzymy CYP450.
Eliminace
Po perorálním podání je 52-68 % sakubitrilu (primárně jako LBQ657) a přibližně 13 % valsartanu
a jeho metabolitů vylučováno v moči, 37-48 % sakubitrilu (primárně jako LBQ657) a 86 % valsartanu a jeho metabolitů je vylučováno ve stolici.
Sakubitril, LBQ657 a valsartan jsou vylučovány z plazmy s průměrným poločasem eliminace (T½) přibližně 1,43 hodin (sakubitril), 11,48 hodin (LBQ657) a 9,90 hodin (valsartan).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetiky sakubitrilu, LBQ657 a valsartanu byly přibližně lineární při testovaném rozmezí dávek kombinace sakubitril/valsartan 24 mg sakubitrilu/26 mg valsartanu až 97 mg sakubitrilu/103 mg valsartanu.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Byl pozorován vzájemný vztah mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k LBQ657 u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Expozice LBQ657 u pacientů se středně těžkou
(30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) a těžkou poruchou funkce ledvin
(15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) byla 1,4-krát a 2,2-krát vyšší v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2), největší skupinou pacientů zařazených v PARADIGM-HF). Expozice valsartanu byla podobná u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin.
Nebyly provedeny žádné studie u pacientů podstupujících dialýzu. LBQ657 a valsartan jsou ale vysoce vázané na plazmatické proteiny, a proto je nepravděpodobné, že by byly účinně odstraněny dialýzou.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice sakubitrilu zvýšila
1,5- a 3,4- násobně, expozice LBQ657 se zvýšila 1,5- a 1,9-násobně a expozice valsartanu se zvýšila 1,2-násobně a 2,1-násobně, v uvedeném pořadí v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty.
Avšak u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se expozice volných koncentrací LBQ657 zvýšily o 1,47- a 3,08-násobek, v uvedeném pořadí, a expozice volných koncentrací valsartanu se zvýšily o 1,09-násobek a 2,20-násobek, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými subjekty. Kombinace sakubitril/valsartan nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou nebo cholestázou (viz body 4.4).
Vliv pohlaví
Farmakokinetiky kombinace sakubitril/valsartan Neparvis(sakubitril, LBQ657 a valsartan) jsou podobné mezi subjekty mužského a ženského pohlaví.
