Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - STEGLATRO 15MG
Přípravek Steglatro je indikován k léčbě dospělých s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem typu 2 jako doplňková léčba k dietním opatřením a tělesné aktivitě:
-
jako monoterapie u pacientů, pokud se metformin nepovažuje za vhodný kvůli intoleranci nebo
kontraindikacím.
-
jako přídatná léčba k dalším antidiabetikům.
Ohledně výsledků studií kombinací terapií, účinků na glykemickou kontrolu, kardiovaskulárních
Dávkování
Doporučená zahajovací dávka ertugliflozinu je 5 mg jednou denně. U pacientů tolerujících 5 mg ertugliflozinu jednou denně lze dávku zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud je potřebná další kontrola glykémie.
Pokud se ertugliflozin používá v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, může být ke snížení rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz
U pacientů s deplecí objemu se před nasazením ertugliflozinu doporučuje náprava tohoto stavu (viz bod 4.4).
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, má ji pacient užít, jakmile si vzpomene. Pacienti nemají užívat dvě dávky přípravku Steglatro ve stejný den.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Před nasazením přípravku Steglatro a poté v pravidelných intervalech se doporučuje vyhodnocení
renálních funkcí (viz bod 4.4).
U pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) nižší než 45 ml/min/1,73 m2 nebo
s clearance kreatininu (CrCl) nižší než 45 ml/min se nasazení tohoto léčivého přípravku nedoporučuje
(viz bod 4.4).
U pacientů s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 se má užívání přípravku Steglatro zahájit dávkou
5 mg a ke kontrole glykémie podle potřeby vzestupně titrovat do dávky 15 mg.
Jelikož je hypoglykemizující účinek ertugliflozinu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin snížený a u pacientů se závažnou poruchou ledvin pravděpodobně nepřítomný, je v případě potřeby další kontroly glykémie nutno zvážit přidání dalších antihyperglykemicky působících látek
(viz bod 4.4).
Přípravek Steglatro je nutno vysadit, pokud je eGFR setrvale nižší než 30 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl
setrvale nižší než 30 ml/min.
Přípravek Steglatro se nemá používat u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, s onemocněním ledvin v terminálním stadiu (ESRD) nebo u pacientů na dialýze, protože neexistují klinické údaje potvrzující účinnost u těchto pacientů.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky ertugliflozinu. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyl ertugliflozin hodnocen a jeho použití u těchto pacientů se nedoporučuje (viz bod 5.2).
Starší pacienti
Na základě věku se nedoporučuje žádná úprava dávky. Je nutno vzít v úvahu renální funkce a riziko deplece objemu (viz body 4.4 a 4.8).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ertugliflozinu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.
Způsob podání
Přípravek Steglatro se má užívat perorálně jednou denně ráno s jídlem nebo bez jídla. V případě potíží s polykáním je možné tabletu rozlomit nebo rozdrtit, protože jde o lékovou formu s okamžitým uvolňováním.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Obecné
Přípravek Steglatro se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem mellitem typu 1. U těchto pacientů může dojít ke zvýšenému riziku diabetické ketoacidózy (DKA).
Hypotenze / deplece objemu
Ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního objemu. Proto se po zahájení léčby přípravkem Steglatro může objevit symptomatická hypotenze (viz bod 4.8), zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2 nebo s CrCl nižší než 60 ml/min), starších pacientů (≥ 65 let), pacientů léčených diuretiky nebo u pacientů léčených
antihypertenzivy s hypotenzí v anamnéze. Před zahájením léčby přípravkem Steglatro se má vyhodnotit a, pokud je to indikováno, napravit objemový status. Po zahájení léčby sledujte známky a příznaky.
V důsledku svého mechanismu účinku ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, zvyšuje sérový kreatinin a snižuje eGFR. Zvýšení sérového kreatininu a snížení eGFR byly výraznější u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).
Při stavech, které mohou vést ke ztrátám tekutin (např. gastrointestinální onemocnění), se u pacientů léčených ertugliflozinem doporučuje pečlivé sledování stavu objemu (např. tělesné vyšetření, měření
krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) a elektrolytů. Do nápravy ztráty tekutin má být
zváženo dočasné vysazení léčby ertugliflozinem. Diabetická ketoacidóza
U pacientů léčených inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), včetně ertugliflozinu, byly v klinických hodnoceních a po registraci hlášeny vzácné případy (DKA), včetně život ohrožujících a smrtelných případů. V řadě případů byly projevy stavu atypické s pouze středně závažným zvýšením hodnot glukózy v krvi, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Není známo, zda je výskyt DKA při vyšších dávkách ertugliflozinu pravděpodobnější.
Při nespecifických příznacích, jako je nauzea, zvracení, nechutenství, bolest břicha, velká žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost, se musí zvážit riziko DKA. Pokud se tyto příznaky objeví, je nutno pacienty ihned vyšetřit na ketoacidózu, bez ohledu na hladinu glukózy
v krvi.
U pacientů s podezřením na diabetickou ketoacidózu nebo s diagnostikovanou diabetickou ketoacidózou je nutno léčbu ertugliflozinem ihned vysadit.
Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů
nebo závažného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony. Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu ertugliflozinem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.
Před zahájením léčby ertugliflozinem se mají vzít v úvahu anamnestické faktory, které mohou predisponovat ke ketoacidóze.
Mezi pacienty, kteří mohou být diabetickou ketoacidózou ohroženi více, patří pacienti s nízkou rezervou funkce beta buněk (např. pacienti s diabetem typu 2 s nízkým C-peptidem nebo latentním autoimunitním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s pankreatitidou v anamnéze), pacienti se stavy vedoucími k omezenému příjmu potravy nebo s těžkou dehydratací, pacienti se sníženými dávkami inzulinu a pacienti se zvýšenými požadavky na inzulin v důsledku akutního onemocnění, chirurgického zákroku nebo abusu alkoholu. Inhibitory SGLT2 se mají u těchto pacientů používat
s opatrností.
Obnovení léčby inhibitorem SGLT2 u pacientů s předchozí diabetickou ketoacidózou během léčby inhibitorem SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyl identifikován a vyřešen jiný jednoznačný vyvolávající faktor.
Bezpečnost a účinnost ertugliflozinu u pacientů s diabetem typu 1 nebyla stanovena, ertugliflozin se k léčbě pacientů s diabetem typu 1 nemá používat. Omezené údaje z klinických hodnocení naznačují, že pokud jsou pacienti s diabetem typu 1 léčeni inhibitory SGLT2, diabetická ketoacidóza se vyskytuje s častou frekvencí.
Amputace na dolních končetinách
V dlouhodobé studii kardiovaskulárních dopadů VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), což byla studie u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným
aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, byly netraumatické amputace na dolních končetinách (především prstů) hlášeny u skupiny léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg s incidencí 2 % (0,57 subjektu s příhodou na 100 paciento-roků), u skupiny léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg
s incidencí 2,1 % (0,60 subjektu s příhodou na 100 paciento-roků) a u skupiny léčené placebem
s incidencí 1,6 % (0,47 subjektu s příhodou na 100 paciento-roků). Míra výskytu příhody spočívající v amputaci na dolních končetinách byla 0,75 příhody na 100 paciento-roků u ertugliflozinu v dávce 5 mg a 0,96 příhody u ertugliflozinu v dávce 15 mg versus 0,74 příhody u placeba. Zvýšení počtu případů amputací na dolních končetinách (především prstů) bylo pozorováno v dlouhodobých klinických studiích inhibitorů SGLT2 u diabetu mellitu typu 2. Není známo, zda jde o skupinový účinek. Je důležité pacienty s diabetem poučit ohledně rutinní preventivní péče o nohy.
Porucha funkce ledvin
Účinnost ertugliflozinu při kontrole glykémie je závislá na funkci ledvin, přičemž u pacientů se
středně závažnou poruchou funkce ledvin je účinek na glykémii snížen a u pacientů se závažnou
poruchou funkce ledvin účinnost pravděpodobně není (viz bod 4.2).
Přípravek Steglatro se nemá nasazovat u pacientů s eGFR nižší než 45 ml/min/1,73 m2 nebo s CrCl nižší než 45 ml/min. Přípravek Steglatro se má vysadit kvůli snížené účinnosti, pokud je eGFR setrvale nižší než 30 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl setrvale nižší než 30 ml/min.
Sledování renálních funkcí se doporučuje následovně:
-
před nasazením ertugliflozinu a pravidelně během léčby (viz bod 4.2).
-
častěji u pacientů s eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2 nebo s CrCl nižší než 60 ml/min. Hypoglykémie při současném podávání s inzulinem a inzulinovými sekretagogy
Ertugliflozin může zvyšovat riziko hypoglykémie, pokud se používá v kombinaci s inzulinem a/nebo inzulinovým sekretagogem, o kterých je známo, že způsobují hypoglykémii (viz bod 4.8). Proto může být k minimalizaci rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, pokud se používají v kombinaci s ertugliflozinem (viz body 4.2 a 4.5).
Mykotické infekce genitálií
Ertugliflozin zvyšuje riziko mykotických infekcí genitálií. V klinických hodnoceních inhibitorů SGLT2 byl rozvoj mykotických infekcí genitálií pravděpodobnější u pacientů s mykotickými infekcemi genitálií v anamnéze a u neobřezaných mužů (viz bod 4.8). Pacienty je nutno sledovat a příslušně léčit.
Infekce močového ústrojí
Exkrece glukózy močí může být spojena se zvýšeným rizikem infekcí močového ústrojí (viz bod 4.8).
Během léčby pyelonefritidy nebo urosepse se má zvážit dočasné vysazení ertugliflozinu.
Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)
U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení na trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna). Jde o vzácnou, ale závažnou
a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou
léčbu.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Steglatro vysadit a neprodleně zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).
Starší pacienti
Starší pacienti mohou být ve vyšší míře ohroženi deplecí objemu a poruchou funkce ledvin. Pacienti ve věku 65 let a starší léčení ertugliflozinem měli ve srovnání s mladšími pacienty vyšší incidenci nežádoucích účinků souvisejících s deplecí objemu. V dlouhodobé studii VERTIS CV sledující kardiovaskulární dopady byla bezpečnost a účinnost u pacientů ve věku 65 let a starších podobná jako u pacientů mladších než 65 let (viz body 4.2 a 4.8).
Srdeční selhání
Z klinických studií s ertugliflozinem nejsou žádné zkušenosti u pacientů s třídou IV dle New York Heart Association (NYHA).
Laboratorní vyšetření moči
Vzhledem k mechanismu účinku budou u pacientů užívajících přípravek Steglatro výsledky testů
z moči pozitivní na glukózu. Ke sledování glykemické kontroly se mají používat jiné metody. Interference se stanovením 1,5 anhydroglucitolu (1,5 AG)
Sledování glykemické kontroly pomocí stanovení 1,5 AG se nedoporučuje, protože měření 1,5 AG není při hodnocení glykemické kontroly u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 spolehlivé. Ke sledování glykemické kontroly se mají používat jiné metody.
Laktóza
Přípravek Steglatro obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento léčivý přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Farmakodynamické interakce
Diuretika
Ertugliflozin může zvyšovat diuretický účinek diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace
a hypotenze (viz bod 4.4).
Inzulin a inzulinová sekretagoga
Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylmočoviny, způsobují hypoglykémii. Ertugliflozin může zvyšovat riziko hypoglykémie, pokud se používá v kombinaci s inzulinem a/nebo inzulinovým sekretagogem. Proto může být k minimalizaci rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, pokud se používají v kombinaci s ertugliflozinem (viz
Farmakokinetické interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku ertugliflozinu
Primárním mechanismem odstraňování ertugliflozinu je metabolizace prostřednictvím UGT1A9
a UGT2B7.
Studie interakcí provedené u zdravých subjektů v jednodávkovém uspořádání naznačují, že
farmakokinetika ertugliflozinu není změněna sitagliptinem, metforminem, glimepiridem ani simvastatinem.
Opakované podání rifampicinu (induktoru uridin 5'-difosfát-glukuronosyltransferázy [UGT]
a cytochromu P450 [CYP]) snižuje plochu pod křivkou koncentrace v čase (AUC) a maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) ertugliflozinu o 39 %, respektive o 15 %. Toto sníženíexpozice se nepovažuje za klinicky relevantní, a proto se nedoporučuje žádná úprava dávkování. Klinicky relevantní vliv jiných induktorů (např. karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu) se nepředpokládá.
Vliv inhibitorů UGT na farmakokinetiku ertugliflozinu nebyl klinicky hodnocen, ale nepředpokládá se, že by jakékoli potenciální zvýšení expozice ertugliflozinu způsobené inhibicí UGT bylo klinicky
relevantní.
Vliv ertugliflozinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že ertugliflozin neměl žádný klinicky
relevantní vliv na farmakokinetiku sitagliptinu, metforminu ani glimepiridu.
Současné podávání simvastatinu a ertugliflozinu vedlo ke 24% zvýšení AUC a k 19% zvýšení Cmax simvastatinu, a ke 30% zvýšení AUC a k 16% zvýšení Cmax kyseliny simvastatinové. Mechanismus
mírných zvýšení hladin simvastatinu a kyseliny simvastatinové není známý, přičemž zvýšení není způsobeno inhibicí polypeptidu transportujícího organické anionty (organic anion transporting polypeptide, OATP) ertugliflozinem. Tato zvýšení se nepovažují za klinicky významná.
Těhotenství
Údaje o podávání ertugliflozinu těhotným ženám jsou omezené. Na základě výsledků studií na zvířatech může ertugliflozin ovlivňovat renální vývoj a dozrávání (viz bod 5.3). Přípravek Steglatro se proto v těhotenství nemá užívat.
Kojení
O přítomnosti ertugliflozinu v lidském mateřském mléce, vlivu na kojence ani o vlivu na tvorbu mléka nejsou žádné informace. Ertugliflozin je přítomen v mléce laktujících potkanů a měl vliv na potomstvo laktujících potkanů. U juvenilních potkanů byly pozorovány farmakologicky zprostředkované účinky (viz bod 5.3). Jelikož ke zrání lidských ledvin dochází v děloze a během prvních 2 let života, kdy může dojít k expozici prostřednictvím kojení, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Přípravek Steglatro se v období kojení nemá podávat. Fertilita
Vliv ertugliflozinu na fertilitu lidí nebyl studován. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Ertugliflozin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se přípravek Steglatro používá v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykémie. Dále mají být pacienti upozorněni na zvýšené riziko nežádoucích účinků souvisejících s deplecí objemu, jako je posturální závrať (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu byla hodnocena v 7 placebem nebo aktivním komparátorem kontrolovaných studiích zahrnujících celkem 3 409 pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg. Dále byla bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu
u pacientů s diabetem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním hodnocena ve studii VERTIS CV (viz bod 5.1) zahrnující celkem 5 493 pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg a průměrnou délkou trvání expozice 2,9 roku.
Souhrn placebem kontrolovaných klinických hodnocení přípravku Steglatro 5 mg a 15 mg
Primární hodnocení bezpečnosti bylo provedeno na souhrnu tří 26týdenních, placebem kontrolovaných klinických hodnocení. Ertugliflozin se v jednom hodnocení používal v monoterapii a ve dvou hodnoceních jako přídatná léčba (viz bod 5.1). Tyto údaje odrážejí expozici ertugliflozinu u 1 029 pacientů s průměrnou délkou trvání expozice přibližně 25 týdnů. Pacienti dostávali ertugliflozin 5 mg (n=519), ertugliflozin 15 mg (n=510) nebo placebo (n=515) jednou denně.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v celém klinickém programu byly infekce močových cest, vulvovaginální mykotické infekce a další mykotické infekce ženských genitálií. Vzácně se vyskytla závažná DKA (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC), v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány podle následující zvyklosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky z placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studií a z poregistračních zkušeností| Třída orgánových systémůČetnost | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | |
| Velmi častéČastéNení známo | Infekce močových cest†Vulvovaginální mykotická infekce a jinémykotické infekce ženských genitálií*,†Kandidová balanitida a další mykotické infekce mužských genitálií*,†Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)*,a |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| ČastéVzácné | Hypoglykémie*,†DKA*,† |
| Cévní poruchy | |
| Časté | Deplece objemu*,† |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Není známo | Vyrážkaa |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| ČastéMéně časté | Zvýšené močení ‡Dysurie, zvýšení kreatininu v krvi / sníženírychlosti glomerulární filtrace† |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Časté | Vulvovaginální svědění |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Časté | Žízeň§ |
| Vyšetření | |
| Časté | Změna sérových lipidů¶, zvýšeníhemoglobinu**, zvýšení BUN¶¶ |
*Viz bod 4.4.
† Viz podbody níže pro další informace.
‡ Zahrnuje: polakisurii, nucení na močení, polyurii, zvýšený výdej moči a nykturii.
§ Zahrnuje: žízeň a polydypsii.
¶ Průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C) u ertugliflozinu 5 mg a ertugliflozinu 15 mg oproti placebu byly 5,8 % a 8,4 % oproti 3,2 % a průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot celkového cholesterolu byly 2,8 %
a 5,7 % oproti 1,1 %; nicméně pro cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) byly 6,2 %
a 7,6 % oproti 1,9 %. Mediány procentní změny výchozích hodnot triacylglycerolů u ertugliflozinu 5 mg a ertugliflozinu 15 mg oproti placebu byly -3,9 % a -1,7 % oproti 4,5 %.
**Poměr subjektů, u kterých došlo k alespoň jednomu zvýšení hemoglobinu >2 g/dl, byl vyšší ve
skupinách s ertugliflozinem 5 mg a 15 mg (4,7 % a 4,1 %) oproti skupině s placebem (0,6 %).
¶¶Poměr subjektů, u kterých došlo ke zvýšení hodnot dusíku močoviny v krvi (BUN) ≥50 % a hodnotám > horní hranice normálu (ULN), byl numericky vyšší ve skupině s ertugliflozinem 5 mg a ještě vyšší ve skupině s ertugliflozinem 15 mg (7,9 % a 9,8 %) oproti skupině s placebem (5,1 %).
a Nežádoucí účinky byly zjištěny v poregistračním sledování.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Deplece objemu
Ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního objemu a nežádoucím účinkům souvisejícím s deplecí objemu. V souhrnu placebem kontrolovaných studií byla incidence nežádoucích příhod souvisejících s deplecí objemu (dehydratace, posturální závrať, presynkopa, synkopa, hypotenze a ortostatická hypotenze) nízká (<2 %) a nebyla nápadně rozdílná
mezi skupinami léčenými ertugliflozinem a placebem. V analýzách podskupin z širšího souboru studií fáze 3 měly subjekty s eGFR <60 ml/min/1,73 m2, subjekty ve věku ≥65 let a subjekty léčené diuretiky vyšší incidenci deplece objemu ve skupinách léčených ertugliflozinem v porovnání se skupinou léčenou komparátorem (viz body 4.2 a 4.4). U subjektů s eGFR <60 ml/min/1,73 m2 byla incidence 5,1 % ve skupině léčené ertugliflozinem 5 mg, 2,6 % ve skupině léčené ertugliflozinem 15 mg a 0,5 % ve skupině léčené komparátorem a u subjektů s eGFR 45 až <60 ml/min/1,73 m2 byla v uvedených
skupinách incidence 6,4 %, 3,7 % a 0 %.
Hypoglykémie
V souhrnu placebem kontrolovaných klinických hodnocení byla incidence doložené hypoglykémie vyšší u pacientů léčených ertugliflozinem 5 mg (5 %), ertugliflozinem 15 mg (4,5 %) než u pacientů užívajících placebo (2,9 %). V této populaci byla ve všech skupinách incidence těžké hypoglykémie 0,4 %. Při použití ertugliflozinu v monoterapii byla incidence hypoglykemických příhod v obou skupinách s ertugliflozinem 2,6 % a ve skupině s placebem 0,7 %. Když se ertugliflozin přidal
k metforminu, byla incidence hypoglykemických příhod 7,2 % ve skupině s ertugliflozinem 5 mg, 7,8 % ve skupině s ertugliflozinem 15 mg a 4,3 % ve skupině s placebem.
Když se ertugliflozin přidával k metforminu a srovnával se s deriváty sulfonylmočoviny, byla incidence hypoglykémie vyšší u derivátů sulfonylmočoviny (27 %) v porovnání s ertugliflozinem (5,6 % u ertugliflozinu 5 mg a 8,2 % u ertugliflozinu 15 mg) .
V podstudiích studie VERTIS CV byly v případě přidání ertugliflozinu k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu incidence doložené hypoglykémie 39,4 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 38,9 % u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 37,5 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k derivátům sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 7,3 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 9,3 %
u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 4,2 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k metforminu
a derivátům sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 20 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 26,5 % u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 14,5 % u placeba.
Doložená hypoglykémie u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin léčených inzulinem, deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy jako základních léčivých přípravků byla 36 %
u ertugliflozinu 5 mg, 27 % u ertugliflozinu 15 mg a 36 % u placeba (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).
Diabetická ketoacidóza
Ve studii VERTIS CV byla ketoacidóza zjištěna u 19 (0,3 %) pacientů léčených ertugliflozinem
a u 2 (0,1 %) pacientů léčených placebem. V dalších 7 klinických hodnoceních fáze 3 provedených
v rámci vývoje ertugliflozinu byla ketoacidóza zjištěna u 3 (0,1 %) pacientů léčených ertugliflozinem a u 0 (0 %) pacientů léčených komparátorem (viz bod 4.4).
Zvýšení kreatininu v krvi / snížení rychlosti glomerulární filtrace a příhody související s ledvinami Počáteční zvýšení průměrných hodnot kreatininu a snížení průměrných hodnot eGFR u pacientů léčených ertugliflozinem byla během pokračující léčby obvykle přechodná. Pacienti s výchozí středně závažnou poruchou funkce ledvin měli vyšší průměrné hodnoty změn, které se ve 26. týdnu nevrátily k výchozím hodnotám; tyto změny se upravily po vysazení léčby.
Ve studii VERTIS CV byla léčba ertugliflozinem spojena s počátečním poklesem průměrné hodnoty eGFR (v 6. týdnu, -2,7 ml/min/1,73 m2 ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg,
-3,8 ml/min/1,73 m2 ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg a -0,4 ml/min/1,73 m2 ve
skupině léčené placebem), následovaným návratem k výchozím hodnotám. Dlouhodobá, pokračující
léčba ertugliflozinem byla v porovnání s placebem spojena s pomalejším poklesem eGFR (do 260. týdne).
Ve studii VERTIS CV byly incidence nežádoucích účinků souvisejících s ledvinami (např. akutní poškození ledvin, porucha funkce ledvin, akutní prerenální selhání) v celkové populaci 4,2 %
u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 4,3 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 4,7 % u pacientů léčených placebem; a u pacientů s eGFR od 30 do méně než
60 ml/min/1,73 m2 byly incidence těchto nežádoucích účinků 9,7 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 10 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 % u pacientů léčených placebem.
Mykotické infekce genitálií
V souhrnu tří placebem kontrolovaných klinických hodnocení se mykotické infekce ženských genitálií (např. kandidóza genitálií, mykotické infekce genitálií, vaginální infekce, vulvitida, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginální mykotické infekce, vulvovaginitida) vyskytly u 9,1 % žen léčených ertugliflozinem 5 mg, 12 % žen léčených ertugliflozinem 15 mg a 3 % žen léčených placebem. U žen došlo k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,6 % pacientek léčených ertugliflozinem a u 0 % pacientek léčených placebem (viz bod 4.4).
Ve stejném souhrnu se mykotické infekce mužských genitálií (např. kandidová balanitida, balanoposthitida, infekce genitálií, mykotická infekce genitálií) vyskytly u 3,7 % mužů léčených ertugliflozinem 5 mg, 4,2 % mužů léčených ertugliflozinem 15 mg a 0,4 % mužů léčených placebem.
Mykotické infekce mužských genitálií se častěji vyskytovaly u neobřezaných mužů. U mužů došlo
k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,2 % pacientů léčených ertugliflozinem a u 0 % pacientů léčených placebem. Ve vzácných případech byla hlášena fimóza a někdy byla provedena obřízka (viz bod 4.4).
Infekce močových cest
Ve studii VERTIS CV se infekce močových cest vyskytly u 12,2 % pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 12 % pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 % pacientů léčených placebem. Incidence závažných infekcí močových cest byly 0,9 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 0,4 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 0,8 % u pacientů léčených
placebem.
V dalších 7 klinických hodnoceních fáze 3 provedených v rámci vývoje ertugliflozinu byly incidence
infekcí močových cest 4 % ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg a 4,1 % ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg a 3,9 % u placeba. Většina příhod byla mírných nebo středně závažných, přičemž žádné závažné případy hlášeny nebyly.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Ertugliflozin u zdravých subjektů nevykazoval žádnou toxicitu při jednorázových perorálních dávkách do 300 mg ani při opakovaných dávkách až 100 mg denně po dobu 2 týdnů. Nebyly identifikovány
žádné potenciální akutní příznaky a známky předávkování.
Při předávkování použijte obvyklá podpůrná opatření (např. z gastrointestinálního traktu odstraňte neabsorbovaný materiál, využijte klinické sledování a zahajte podpůrnou léčbu) určená pacientovým klinickým stavem. Odstraňování ertugliflozinu hemodialýzou nebylo studováno.
Farmakologické vlastnosti - STEGLATRO 15MG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory sodíko-glukózového transportéru 2 (SGLT2), ATC kód: A10BK04
Mechanismus účinku
SGLT2 je hlavním transportérem odpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do oběhu. Ertugliflozin je silným, selektivním a reverzibilním inhibitorem SGLT2. Inhibicí SGLT2 ertugliflozin snižuje renální reabsorpci filtrované glukózy a snižuje renální práh glukózy, a tím zvyšuje vylučování glukózy do moči.
Farmakodynamické účinky
Vylučování glukózy do moči a objem moči
U zdravých subjektů a u pacientů s diabetem mellitem typu 2 byla po jednorázových a opakovaných dávkách ertugliflozinu pozorována na dávce závislá zvýšení množství glukózy vyloučené do moči. Modelování odpovědi na dávku ukazuje, že ertugliflozin 5 mg a 15 mg vedou u pacientů s diabetem mellitem typu 2 k téměř maximální exkreci glukózy do moči (urinary glucose excretion, UGE), přičemž vedou k 87 %, respektive 96 % maximální inhibice.
Klinická účinnost a bezpečnost
Jak zlepšení kontroly glykémie, tak snížení kardiovaskulární morbidity a mortality jsou nedílnými součástmi léčby diabetu mellitu typu 2.
Ertugliflozin byl hodnocen jako monoterapie a v kombinaci s metforminem, sitagliptinem, deriváty
sulfonylmočoviny, inzulinem (s metforminem nebo bez něj), metforminem plus sitagliptinem,
metforminem plus deriváty sulfonylmočoviny a porovnáván s deriváty sulfonylmočoviny (glimepirid).
Ertugliflozin byl rovněž hodnocen u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a středně závažnou poruchou
funkce ledvin.
Glykemická účinnost a bezpečnost ertugliflozinu byla hodnocena v 7 multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 zahrnujících 4 863 pacientů s diabetem typu 2, včetně studie u 468 pacientů
se středně závažnou poruchou funkce ledvin. Rasové rozložení bylo následující: 76,8 % bělochů, 13,3 % Asijců, 5,0 % černochů a 4,8 % ostatních. Hispánští nebo latinskoameričtí pacienti představovali 24,2 % populace. Průměrný věk pacientů byl 57,8 let (rozmezí 21 až 87 let), přičemž
25,8 % pacientů bylo ve věku ≥65 let a 4,5 % pacientů bylo ve věku ≥75 let.
Kromě toho byla provedena studie kardiovaskulárních dopadů (VERTIS CV). Studie VERTIS CV
zahrnovala 8 246 pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním včetně 1 776 pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin. Studie VERTIS CV rovněž zahrnovala podstudie, jejichž cílem bylo vyhodnotit glykemickou účinnost
a bezpečnost ertugliflozinu přidaného k jiným glykemickým terapiím.
Kontrola glykémie
Monoterapie
Celkem 461 pacientů s diabetem typu 2, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dietními opatřeními a tělesnou aktivitou, se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, placebem kontrolované studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ertugliflozinu v monoterapii.
Tito pacienti, kteří nedostávali žádnou základní antihyperglykemickou léčbu, byli randomizováni do
skupiny léčené 5 mg ertugliflozinu, 15 mg ertugliflozinu nebo placebem podávanými jednou denně
(viz Tabulka 2).
Tabulka 2: Výsledky placebem kontrolované studie monoterapie ertugliflozinem* ve 26. týdnu| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) | n=156 | n=151 | n=153 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 8,2 | 8,4 | 8,1 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -0,8 | -1,0 | 0,2 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -1,0‡ (-1,2; -0,8) | -1,2‡ (-1,4; -0,9) | |
| Pacienti (n (%)) s HbA1c < 7 % | 44 (28,2)§ | 54 (35,8)§ | 20 (13,1) |
| Tělesná hmotnost (kg) | n=156 | n=152 | n=153 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 94,0 | 90,6 | 94,2 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -3,2 | -3,6 | -1,4 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -1,8‡ (-2,6; -0,9) | -2,2‡ (-3,0; -1,3) |
* n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického
regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná terapie s metforminem
Celkem 621 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných monoterapií metforminem
(≥ 1 500 mg/den) se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, placebem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci s metforminem.
Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené 5 mg ertugliflozinu, 15 mg ertugliflozinu nebo placebem podávanými jednou denně navíc k pokračující základní terapii metforminem (viz Tabulka 3).
Tabulka 3: Výsledky placebem kontrolované studie ertugliflozinu používaného v kombinaci s metforminem ve 26. týdnu*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) | n=207 | n=205 | n=209 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 8,1 | 8,1 | 8,2 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -0,7 | -0,9 | -0,0 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,9‡ (-1,1; -0,7) | |
| Pacienti (n (%)) s HbA1c < 7 % | 73 (35,3)§ | 82 (40,0)§ | 33 (15,8) |
| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
| Tělesná hmotnost (kg) | n=207 | n=205 | n=209 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 84,9 | 85,3 | 84,5 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -3,0 | -2,9 | -1,3 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -1,7‡ (-2,2; -1,1) | -1,6‡ (-2,2; -1,0) |
* n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR, randomizační stratum dle menopauzálního stavu a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Aktivním komparátorem kontrolovaná studie ertugliflozinu versus glimepiridu jako přídatné kombinované léčby s metforminem
Celkem 1 326 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných monoterapií metforminem se
účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 52 týdnů trvající, aktivním komparátorem
kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci s metforminem. Tito pacienti, kteří byli léčeni metforminem v monoterapii (≥1 500 mg/den), byli randomizováni do skupin
léčených 5 mg ertugliflozinu, 15 mg ertugliflozinu nebo glimepiridem podávanými jednou denně
navíc k pokračující základní léčbě metforminem. Glimepirid byl nasazen v dávce 1 mg/den a titrován na maximální dávku 6 mg/den nebo 8 mg/den (v závislosti na maximální schválené dávce
v jednotlivých státech), nebo na maximální tolerovanou dávku, nebo byl titrován na nižší dávku, aby
se zamezilo hypoglykémii nebo aby se hypoglykémie zvládla. Průměrná denní dávka glimepiridu byla 3,0 mg (viz Tabulka 4).
Tabulka 4: Výsledky aktivním komparátorem kontrolované studie ertugliflozinu v porovnání s glimepiridem jako přídatné léčby u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem v 52. týdnu*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Glimepirid | |
| HbA1c (%) | n=448 | n=440 | n=437 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -0,6 | -0,6 | -0,7 |
| Rozdíl od glimepiridu (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | 0,2 (0,1; 0,3) | 0,1‡ (-0,0; 0,2) | |
| Pacienti (n (%)) s HbA1c < 7 % | 154 (34,4) | 167 (38,0) | 190 (43,5) |
| Tělesná hmotnost (kg) | n=448 | n=440 | n=437 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 87,9 | 85,6 | 86,8 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -3,0 | -3,4 | 0,9 |
| Rozdíl od glimepiridu (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -3,9 (-4,4; -3,4) | -4,3§ (-4,8; -3,8) |
* n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ Non-inferiorita je potvrzena, pokud je horní hranice dvoustranného 95% intervalu spolehlivosti (CI)
pro průměrnou hodnotu rozdílu nižší než 0,3 %.
§ p< 0,001 v porovnání s glimepiridem.
Faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem Celkem 1 233 pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, aktivním komparátorem kontrolované studie hodnotící účinnost
a bezpečnost 5 mg nebo 15 mg ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem 100 mg v porovnání
s jednotlivými léčivými látkami. Pacienti s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaní metforminem v monoterapii (≥1 500 mg/den) byli randomizováni do jednoho z pěti ramen s aktivní léčbou: 5 mg nebo 15 mg ertugliflozinu, sitagliptin 100 mg, nebo sitagliptin 100 mg v kombinaci s 5 mg nebo
15 mg ertugliflozinu, podávané jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem (viz Tabulka 5).
Tabulka 5: Výsledky faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem v porovnání se samotnými jednotlivými léčivými látkami ve 26. týdnu*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Ertugliflozin 100 mg | Ertugliflozin 5 mg + sitagliptin100 mg | Ertugliflozin 15 mg + sitagliptin100 mg | |
| HbA1c (%)Výchozí hodnoty (průměr)Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†)Rozdíl od sitagliptinu ertugliflozinu 5 mgertugliflozinu 15 mg(průměr metodou nejmenších čtverců †, 95% CI) | n=250 | n=248 | n=247 | n=243 | n=244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6; -0,3)-0,5‡ (-0,6; -0,3) | -0,5‡ (-0,6; -0,3)-0,4‡ (-0,6; -0,3) | ||||
| Pacienti (n (%)) s HbA1c< 7 % | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3) § | 120 (49,2) § |
| Tělesná hmotnost (kg) | n=250 | n=248 | n=247 | n=243 | n=244 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| Rozdíl od sitagliptinu (průměr metodou nejmenšíchčtverců†, 95% CI) | -1,8‡ (-2,5; -1,2) | -2,3‡ (-2,9, -1,6) |
* n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s kontrolní skupinou.
§ p< 0,001 v porovnání s odpovídající dávkou ertugliflozinu nebo sitagliptinu (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná léčba s metforminem a sitagliptinem
Celkem 463 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných metforminem (≥1 500 mg/den) a sitagliptinem 100 mg jednou denně se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, placebem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených 5 mg ertugliflozinu, 15 mg ertugliflozinu nebo placebem
podávanými jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem a sitagliptinem (viz Tabulka 6).
Tabulka 6: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem a sitagliptinem ve 26. týdnu*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) | n=156 | n=153 | n=153 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†)Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -0,8-0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,9-0,8‡ (-0,9; -0,6) | -0,1 |
| Pacienti (n (%)) s HbA1c < 7 % | 50 (32,1)§ | 61 (39,9)§ | 26 (17,0) |
| Tělesná hmotnost (kg) | n=156 | n=153 | n=153 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†)Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -3,3-2,0‡ (-2,6; -1,4) | -3,0-1,7‡ (-2,3; -1,1) | -1,3 |
* n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického
regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Kombinovaná léčba ertugliflozinem a sitagliptinem
Celkem 291 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných dietními opatřeními a tělesnou aktivitou se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované, 26týdenní studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem. Tito pacienti, kteří nedostávali žádnou základní antidiabetickou léčbu, byli randomizováni do skupin léčených jednou denně 5 mg ertugliflozinu nebo 15 mg ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem (100 mg) nebo do skupiny léčené placebem (viz Tabulka 7).
Tabulka 7: Výsledky studie kombinované léčby ertugliflozinem a sitagliptinem ve 26. týdnu*| Ertugliflozin 5 mg+ sitagliptin | Ertugliflozin 15 mg+ sitagliptin | Placebo | |
| HbA1c (%) | n=98 | n=96 | n=96 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -1,2‡ (-1,5; -0,8) | -1,2‡ (-1,6; -0,9) | |
| Pacienti (n (%)) s HbA1c <7 % | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Ertugliflozin 5 mg+ sitagliptin | Ertugliflozin 15 mg+ sitagliptin | Placebo | |
| Tělesná hmotnost (kg) | n=98 | n=96 | n=97 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -2,0‡ (-3,0; -1,0) | -2,1‡ (-3,1; -1,1) |
* n zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného léčivého přípravku
a absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického
regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná terapie k inzulinu (s metforminem nebo bez něj)
V 18týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované glykemické podstudii v rámci studie VERTIS CV bylo randomizováno celkem 1 065 pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním s nedostatečnou kontrolou
glykémie (hemoglobin A1c [HbA1c] mezi 7 % a 10,5 %) se základní terapií inzulinem
≥20 jednotek/den (59 % pacientů bylo rovněž léčeno metforminem v dávce ≥1 500 mg/den) do skupin léčených jednou denně ertugliflozinem v dávce 5 mg, ertugliflozinem v dávce 15 mg nebo placebem (viz tabulka 8).
Tabulka 8: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj) u pacientů s diabetem mellitem typu 2 v 18. týdnu*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) | n = 348 | n = 370 | n = 347 |
| Výchozí hodnota (průměr) | 8,4 | 8,4 | 8,4 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†) | -0,8 | -0,8 | -0,2 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -0,6‡ (-0,7; -0,4) | -0,6‡ (-0,8; -0,5) | |
| Pacienti [N (%)] s HbA1c <7 % | §72 (20,7) | §78 (21,1) | 37 (10,7) |
| Tělesná hmotnost (kg) | n = 348 | n = 370 | n = 347 |
| Výchozí hodnota (průměr) | 93,8 | 92,1 | 93,3 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†) | -1,9 | -2,1 | -0,2 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -1,6‡ (-2,1; -1,1) | -1,9‡ (-2,4; -1,4) |
* n zahrnuje všechny randomizované léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, stratum dle inzulinu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§
p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického
regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná terapie k metforminu a derivátům sulfonylmočoviny
V 18týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované glykemické podstudii v rámci studie VERTIS CV bylo randomizováno celkem 330 pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním s nedostatečnou kontrolou glykémie (HbA1c mezi 7 % a 10,5 %) se základní terapií metforminem v dávce ≥1 500 mg/den
a deriváty sulfonylmočoviny do skupin léčených jednou denně ertugliflozinem v dávce 5 mg, ertugliflozinem v dávce 15 mg nebo placebem (viz tabulka 9).
Tabulka 9: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny u pacientů s diabetem mellitem typu 2 v 18. týdnu*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) | n = 100 | n = 113 | n = 117 |
| Výchozí hodnota (průměr) | 8,4 | 8,3 | 8,3 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†) | -0,9 | -1,0 | -0,2 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -0,7‡ (-0,9; -0,4) | -0,8‡ (-1,0; -0,5) | |
| Pacienti [N (%)] s HbA1c <7 % | §37 (37,0) | §37 (32,7) | 15 (12,8) |
| Tělesná hmotnost (kg) | n = 100 | n = 113 | n = 117 |
| Výchozí hodnota (průměr) | 92,1 | 92,9 | 90,5 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†) | -2,0 | -2,4 | -0,5 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -1,6‡ (-2,3; -0,8) | -1,9‡ (-2,6; -1,2) |
* n zahrnuje všechny randomizované léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§
p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického
regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Středně závažná porucha funkce ledvin 26týdenní, placebem kontrolovaná studie
Účinnost ertugliflozinu byla také hodnocena v samostatné studii u pacientů se středně závažnou
poruchou funkce ledvin (468 pacientů s eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 až <60 ml/min/1,73 m2).
Průměry výchozích hodnot HbA1c (metodou nejmenších čtverců [least square, LS], 95% CI)
byly -0,26 (-0,42; -0,11) ve skupině s placebem, -0,29 (-0,44; -0,14) ve skupině s ertugliflozinem 5 mg a -0,41 (-0,56; -0,27) ve skupině s ertugliflozinem 15 mg. Snížení HbA1c v ramenech
s ertugliflozinem nebylo významně rozdílné od skupiny s placebem. Předem stanovená analýza glykemické účinnosti byla zkreslena současným použitím antidiabetických léčivých přípravků, jejíž současné použití bylo zakázáno. V následné analýze s vyloučením subjektů, které použily zakázané léčivé přípravky, bylo užívání ertugliflozinu 5 mg a 15 mg spojeno s na placebo korigovaným snížením HbA1c -0,14 (-0,36; 0,08) a -0,33 (-0,55; -0,11).
18týdenní, placebem kontrolovaná studie
Ve studii VERTIS CV mělo 1 776 pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným
aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním středně závažnou poruchu funkce ledvin (eGFR
≥30 až <60 ml/min/1,73 m2). 1 319 z těchto pacientů mělo eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m2, včetně
879 pacientů vystavených ertugliflozinu (viz tabulka 10), a 457 pacientů mělo eGFR ≥30 až
<45 ml/min/1,73 m2, včetně 299 pacientů vystavených ertugliflozinu.
Tabulka 10: Výsledky v 18. týdnu pro ertugliflozin u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a kardiovaskulárním onemocněním s výchozími hodnotami eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m2*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) | n = 465 | n = 413 | n = 439 |
| Výchozí hodnota (průměr) | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†) | -0,5 | -0,6 | -0,3 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -0,3‡ (-0,4; -0,1) | -0,3‡ (-0,4; -0,2) | |
| Tělesná hmotnost (kg) | n = 465 | n = 413 | n = 439 |
| Výchozí hodnota (průměr) | 92,1 | 92,5 | 92,3 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†) | -1,8 | -1,9 | -0,5 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -1,3‡ (-1,7; -0,9) | -1,4‡ (-1,8; -1,0) |
* n zahrnuje všechny randomizované léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
U pacientů s eGFR ≥30 až <45 ml/min/1,73 m2 bylo v 18. týdnu snížení HbA1c v porovnání
s výchozími hodnotami významně odlišné mezi placebem a ertugliflozinem v dávce 5 mg, ale mezi placebem a ertugliflozinem v dávce 15 mg významně odlišné nebylo.
Plazmatická glukóza nalačno
Ve třech placebem kontrolovaných studiích vedlo užívání ertugliflozinu ke statisticky významným snížením plazmatické glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG). Pro ertugliflozin v dávce 5 mg a v dávce 15 mg byla na placebo korigovaná snížení FPG 1,92 a 2,44 mmol/l v monoterapii, 1,48
a 2,12 mmol/l při podávání jako přídatná terapie k metforminu a 1,40 a 1,74 mmol/l jako přídatná
terapie k metforminu a sitagliptinu.
Kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu vedla k významně větším snížením FPG v porovnání se sitagliptinem nebo ertugliflozinem samotnými nebo placebem. Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg a sitagliptinu vedla k postupným snížením FPG o 0,46 až 0,65 mmol/l v porovnání
s ertugliflozinem samotným nebo o 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnání se sitagliptinem samotným. Na
placebo korigovaná snížení u ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem byla 2,16 a 2,56 mmol/l.
Účinnost u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥ 8 %
Ve studii monoterapie provedené při základních dietních opatřeních a tělesné aktivitě u pacientů
s výchozími hodnotami HbA1c v rozmezí 7-10,5 % měla podskupina pacientů účastnících se studie s výchozími hodnotami HbA1c ≥8 % na placebo korigovaná snížení HbA1c o 1,11 % při léčbě ertugliflozinem v dávce 5 mg a 1,52 % při léčbě ertugliflozinem v dávce 15 mg.
Ve studii ertugliflozinu přidaného k metforminu u pacientů s výchozími hodnotami HbA1c v rozmezí 7-10,5 % byla na placebo korigovaná snížení HbA1c u podskupiny pacientů účastnících se studie
s výchozími hodnotami HbA1c ≥9 % 1,31 % při léčbě ertugliflozinem v dávce 5 mg a 1,43 % při léčbě ertugliflozinem v dávce 15 mg.
Ve studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem s výchozími hodnotami HbA1c
v rozmezí 7,5-11 %, v podskupině pacientů s výchozími hodnotami HbA1c ≥10 %, vedla kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem ke snížením HbA1c o 2,35 %, respektive o 2,66 % v porovnání s 2,10 % u ertugliflozinu 5 mg, 1,30 % u ertugliflozinu 15 mg a 1,82 % u sitagliptinu,
podávaných samostatně.
Postprandiální glykémie
Ve studii monoterapie vedl ertugliflozin v dávkách 5 mg a 15 mg ke statisticky významným na placebo korigovaným snížením postprandiálních hladin glukózy (post-prandial glucose, PPG) 2 hodiny po jídle o 3,83 a 3,74 mmol/l.
Krevní tlak
Ve třech 26týdenních, placebem kontrolovaných studiích ertugliflozin snižoval systolický krevní tlak
(SBP). Statisticky významná na placebo korigovaná snížení systolického tlaku se pohybovala od
2,9 mmHg do 3,7 mmHg pro ertugliflozin 5 mg a od 1,7 mmHg do 4,5 mmHg pro ertugliflozin 15 mg.
V 52týdenní, aktivním komparátorem, glimepiridem, kontrolované studii byla snížení systolického tlaku oproti výchozímu stavu 2,2 mmHg u ertugliflozinu 5 mg a 3,8 mmHg u ertugliflozinu 15 mg, zatímco u subjektů léčených glimepiridem došlo ke zvýšení systolického tlaku oproti výchozímu stavu o 1 mmHg.
Analýza podskupin
U pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem bylo pozorováno klinicky významné snížení HbA1c u podskupin definovaných věkem, pohlavím, rasou, etnikem, geografickou oblastí, výchozím body mass indexem (BMI), výchozí hodnotou HbA1c a trváním diabetu mellitu typu 2.
Kardiovaskulární výsledky
Účinek ertugliflozinu na kardiovaskulární riziko u dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním byl hodnocen ve studii VERTIS CV, což byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, příhodou řízená studie. Tato studie porovnávala riziko výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular event, MACE) mezi ertugliflozinem
a placebem, když byly přidány ke standardní léčbě diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění a používány současně s ní.
Randomizováno bylo celkem 8 246 pacientů (placebo n=2 747, ertugliflozin 5 mg n=2 752, ertugliflozin 15 mg n=2 747) a byli sledováni s mediánem 3 let. Průměrný věk byl 64 let a přibližně 70 % byli muži.
Všichni pacienti účastnící se studie měli při zařazení nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus
typu 2 (HbA1c vyšší než nebo rovný 7 %). Průměrná doba trvání diabetu mellitu typu 2 byla 13 let,
průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,2 % a průměrná eGFR byla 76 ml/min/1,73 m2. Při zařazení byli pacienti léčeni jedním (32 %) nebo více (67 %) antidiabetickými léčivými přípravky, včetně
metforminu (76 %), inzulinu (47 %), derivátů sulfonylmočoviny (41 %), inhibitorů dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) (11 %) a agonistů receptoru glukagonu-podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) (3 %).
Téměř všichni pacienti (99 %) měli při zařazení prokázané aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění. Přibližně 24 % pacientů mělo v anamnéze srdeční selhání. Primárním cílovým parametrem ve studii VERTIS CV byla doba do prvního výskytu MACE (kardiovaskulární smrt,
nefatální infarkt myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozková příhoda).
Ertugliflozin prokázal non-inferioritu v porovnání s placebem ohledně MACE (viz tabulka 11). Výsledky jednotlivých 5mg a 15mg dávek byly konzistentní s výsledky skupin s kombinovanými dávkami.
U pacientů léčených ertugliflozinem byla četnost hospitalizací pro srdeční selhání nižší než u pacientů léčených placebem (viz tabulka 11 a obrázek 1).
Tabulka 11: Analýza velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a jejích složek a hospitalizací pro srdeční selhání ve studii VERTIS CV*| Cílový parametr† | Placebo (n=2 747) | Ertugliflozin (n=5 499) | Poměr rizik vs. placebo (CI)‡ | ||
| n (%) | Četnost příhody (na 100 osobo-roků) | n (%) | Četnost příhody (na 100 osobo-roků) | ||
| MACE (CV smrt, | 327 (11,9) | 4,0 | 653 (11,9) | 3,9 | 0,97 |
| nefatální IM nebo nefatální cévní mozková | (0,85; 1,11) | ||||
| příhoda) | |||||
| Nefatální IM | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04(0,86; 1,27) |
| Nefatální cévní mozková | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00 |
| příhoda | (0,76; 1,32) | ||||
| CV smrt | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92(0,77; 1,11) |
| Hospitalizace kvůli | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| srdečnímu selhání# | (0,54; 0,90) | ||||
n=počet pacientů, CI=interval spolehlivosti, CV=kardiovaskulární, IM=infarkt myokardu.
* Soubor všech zařazených pacientů (intent-to-treat analysis set).
† Velká nežádoucí kardiovaskulární příhoda (MACE) byla hodnocena u subjektů, které užily alespoň jednu dávku hodnoceného léčiva a u subjektů, které hodnocené léčivo vysadily před ukončením
studie, byly cenzorovány příhody, které se vyskytly po více než 365 dnech po poslední dávce
hodnoceného léčiva. Další cílové parametry byly vyhodnoceny u všech randomizovaných subjektů a příhod, k nimž došlo kdykoli po první dávce hodnoceného léčiva do data posledního kontaktu. Pro každý cílový parametr byl analyzován celkový počet prvních příhod.
‡ Pro MACE se uvádí 95,6% CI, pro jiné cílové parametry se uvádí 95% CI.
#Nebylo hodnoceno na statistickou významnost, protože to nebylo součástí předem specifikované sekvenční testovací procedury.
Obrázek 1: Doba do první hospitalizace pro srdeční selháníPediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s ertugliflozinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Obecný úvod
Farmakokinetika ertugliflozinu je u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem typu 2 podobná.
Průměrné plazmatické AUC a Cmax v rovnovážném stavu byly 398 ng/hod/ml a 81 ng/ml při léčbě
5 mg ertugliflozinu jednou denně (v uvedeném pořadí), a 1 193 ng∙hod/ml a 268 ng/ml při léčbě 15 mg ertugliflozinu jednou denně (v uvedeném pořadí). Při podávání ertugliflozinu jednou denně se rovnovážného stavu dosáhne po 4 až 6 dnech. Ertugliflozin nevykazuje farmakokinetiku závislou na čase a po opakovaných dávkách se v plazmě akumuluje do 10 až 40 %.
Absorpce
Po jednorázové perorální dávce 5 mg a 15 mg ertugliflozinu nalačno se maximální plazmatické koncentrace (medián času do dosažení maximální plazmatické koncentrace [Tmax]) ertugliflozinu
dosahuje za 1 hodinu po podání dávky. Plazmatické Cmax a AUC ertugliflozinu se po jednorázových dávkách od 0,5 mg do 300 mg a po opakovaných dávkách od 1 mg do 100 mg zvyšují proporcionálně v závislosti na dávce. Absolutní perorální biologická dostupnost ertugliflozinu po podání 15mg dávky
je přibližně 100 %.
Podání ertugliflozinu s vysoce tučným a vysokokalorickým jídlem v porovnání se stavem nalačno snižuje Cmax ertugliflozinu o 29 % a prodlužuje Tmax ertugliflozinu o 1 hodinu, nicméně AUC nemění.
Pozorovaný vliv potravy na farmakokinetiku ertugliflozinu se nepovažuje za klinicky relevantní
a ertugliflozin lze podávat s jídlem nebo bez jídla. V klinických hodnoceních fáze 3 se ertugliflozin podával bez ohledu na jídlo.
Ertugliflozin je substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a transportérů ze skupiny proteinu rezistence
rakoviny prsu (breast cancer resistance protein, BCRP).
Distribuce
Průměrný distribuční objem ertugliflozinu v rovnovážném stavu po intravenózní dávce je 86 l. Ertugliflozin je z 93,6 % vázán na plazmatické proteiny, a to nezávisle na plazmatických koncentracích ertugliflozinu. Vazba na plazmatické proteiny není u pacientů s poruchou funkce ledvin
nebo jater významně změněna. Poměr koncentrace ertugliflozinu v krvi a plazmě je 0,66.
Ertugliflozin není substrátem transportérů organických aniontů (OAT1, OAT3), transportérů organických kationtů (OCT1, OCT2) ani polypeptidů transportujících organické anionty (OATP1B1,
OATP1B3) in vitro. Biotransformace
Primárním mechanismem odstraňování ertugliflozinu je metabolizace. Hlavní metabolickou cestou ertugliflozinu je O-glukuronidace na dva glukuronidy zprostředkovaná UGT1A9 a UGT2B7. Tyto dva glukuronidy jsou v klinicky relevantních koncentracích farmakologicky inaktivní. Metabolizace
ertugliflozinu zprostředkovaná CYP (oxidativní) je minimální (12 %). Eliminace
Průměrná systémová plazmatická clearance po intravenózní dávce 100 µg byla 11 l/hod. Průměrný eliminační poločas u pacientů s diabetem typu 2 s normální funkcí ledvin byl na základě populační farmakokinetické analýzy odhadnut na 17 hodin. Po perorálním podání roztoku [14C]-ertugliflozinu
zdravým subjektům bylo přibližně 41 % radioaktivity související s léčivem eliminováno do stolice a 50 % do moči. Pouze 1,5 % podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněný ertugliflozin do moči a 34 % jako nezměněný ertugliflozin do stolice, což je pravděpodobně důsledkem vylučování glukuronidových metabolitů do žluči a následné hydrolýzy na mateřskou látku.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
V klinické farmakologické studii fáze 1 u pacientů s diabetem typu 2 a mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (stanoveno pomocí eGFR) bylo v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin po podání jednorázové dávky 15 mg ertugliflozinu průměrné zvýšení AUC ertugliflozinu ≤1,7násobné. Tato zvýšení AUC ertugliflozinu se nepovažují za klinicky relevantní.
Mezi skupinami s různými renálními funkcemi nebyly žádné klinicky významné rozdíly v hodnotách Cmax ertugliflozinu. 24hodinová exkrece glukózy močí se snižovala se zvyšující se závažností poruchy funkce ledvin (viz bod 4.4). Vazba ertugliflozinu na plazmatické proteiny nebyla u pacientů
s poruchou funkce ledvin ovlivněna.
Porucha funkce jater
Středně závažná porucha funkce jater (klasifikace podle Childa a Pugha) nevedla ke zvýšení expozice ertugliflozinu. AUC ertugliflozinu se v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížila přibližně o 13 % a Cmax se snížila přibližněo 21 %. Toto snížení expoziceertugliflozinu se nepovažuje za klinicky významné. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (klasifikace C podle Childa
a Pugha) nejsou žádné klinické zkušenosti. Vazba ertugliflozinu na plazmatické proteiny nebyla u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater ovlivněna.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie s ertugliflozinem.
Vliv věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy
Na základě populační farmakokinetické analýzy nemají věk, tělesná hmotnost, pohlaví ani rasa na farmakokinetiku ertugliflozinu žádný klinicky významný vliv.
Lékové interakce
In vitro hodnocení ertugliflozinu
Ertugliflozin a glukuronidy ertugliflozinu v in vitro studiích neinhibovaly, ani neinaktivovaly CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 nebo 3A4 a neindukovaly CYP 1A2, 2B6 nebo 3A4. Ertugliflozin a glukuronidy ertugliflozinu in vitro neinhibovaly aktivitu UGT 1A6, 1A9 nebo 2B7.
Ertugliflozin byl in vitro při vyšších koncentracích, které nejsou klinicky relevantní, slabý inhibitor
UGT 1A1 a 1A4. Glukuronidy ertugliflozinu neměly na tyto izoformy žádný vliv. Celkově je nepravděpodobné, že by ertugliflozin měl vliv na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků eliminovaných těmito enzymy.
Ertugliflozin nebo glukuronidy ertugliflozinu in vitro ve významné míře neinhibují P-gp, transportéry
OCT2, OAT1 nebo OAT3, transportní polypeptidy OATP1B1 a OATP1B3 při klinicky významných koncentracích. Celkově je nepravděpodobné, že by ertugliflozin měl vliv na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů.
Farmaceutické údaje - STEGLATRO 15MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza (E460) Monohydrát laktózy
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Magnesium-stearát (E470b) Potah tablety
Hypromelóza 2910/6 (E464) Monohydrát laktózy Makrogol 3350 (E1521) Triacetin (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Al/PVC/PA/Al blistry.
Balení po 14, 28, 30, 84, 90 a 98 potahovaných tabletách v neperforovaných blistrech. Balení po 30 x 1 potahované tabletě v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.