EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA 200MG/245MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA 200MG/245MG
Léčba infekce HIV-1
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je v kombinované antiretrovirové terapii indikován k léčbě dospělých s infekcí HIV-1 (viz bod 5.1).
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je rovněž indikován k léčbě dospívajících s infekcí HIV-1 a rezistencí k NRTI nebo toxicitami, kde není možné použití látek první volby (viz bod 4.2, 4.4 a 5.1).
Preexpoziční profylaxe (PrEP)
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je v kombinaci s bezpečnějšími sexuálními praktikami indikován k preexpoziční profylaxi ke snížení rizika pohlavně získané infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících s vysokým rizikem (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).
Použití přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.
Dávkování
Léčba infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 35 kg: Jedna tableta jednou denně.
Prevence infekce HIV-1 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 35 kg: Jedna tableta jednou denně.
Pro léčbu infekce HIV-1 jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující emtricitabin a tenofovir-disoproxil pro případ, že bude nutné přerušení léčby nebo úprava dávkování jedné ze složek přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Údaje o těchto léčivých přípravcích najdete v příslušných
souhrnech údajů pro tyto přípravky.
Jestliže se vynechá jedna dávka přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má se co nejdříve užít přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a vrátit se k normálnímu dávkovacímu režimu. Jestliže se vynechá dávka přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a je téměř čas pro užití další dávky, vynechaná dávka se nemá užít, ale je třeba se vrátit k obvyklému dávkovacímu režimu.
Jestliže se objeví do 1 hodiny po užití přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka zvracení, je třeba užít další tabletu. Jestliže se zvracení objeví po více než 1 hodině po užití přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, další dávka se užít nemá.
Zvláštní populace
Starší populace
Není potřeba žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Emtricitabin a tenofovir jsou eliminovány renální exkrecí a expozice emtricitabinu a tenofoviru je vyšší u jedinců s renální dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).
Dospělí s poruchou funkce ledvin
U jedinců s clearance kreatininu (CrCl) < 80 ml/min se přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka má používat pouze v případě, že potenciální přínos převažuje možné riziko. Viz Tabulka 1.
Tabulka 1: Doporučené dávkování u dospělých s poruchou funkce ledvin| Léčba infekce HIV-1 | Preexpoziční profylaxe | |
| Lehká porucha funkce ledvin(CrCl 50-80 ml/min) | Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky jednou denně (viz bod 4.4). | Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky jednou denně u jedinců, kteří nejsou infikovaní HIV-1 s CrCl 60-80 ml/min. Použití se nedoporučuje u jedinců, kteří nejsou infikovaní HIV-1 s CrCl < 60 ml/min, protože u této populace nebyl přípravekstudován (viz body 4.4 a 5.2). |
| Středně těžká porucha funkce ledvin(CrCl 30-49 ml/min) | Na základě modelů farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou emtricitabinu a tenofovir-disoproxiluu jedinců, kteří nejsou infikovaní HIV s různým stupněm poruch funkceledvin, se doporučuje podávání každých 48 hodin (viz bod 4.4). | U této populace se nedoporučuje. |
| Těžká porucha funkce ledvin(CrCl < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti | Nedoporučuje se, protože odpovídající redukce dávky nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety. | U této populace se nedoporučuje. |
Pediatrická populace s poruchou funkce ledvin
Používání u jedinců do 18 let a poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u dětí ve věku do 12 let nebyla stanovena (viz bod 5.2).
Způsob podání
Perorální podání. Preferováno je užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka společně s jídlem.
Potahované tablety je možné rozpustit v přibližně 100 ml vody, pomerančového nebo hroznového džusu a ihned užít.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Užívání pro preexpoziční profylaxi u jedinců s neznámým nebo pozitivním stavem HIV-1.
Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutace
Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka užívat (viz bod 5.1).
Celková strategie prevence infekce HIV-1
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil není vždy účinný při prevenci HIV-1. Doba nástupu ochrany po zahájení užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka není známa.
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka má být používán k preexpoziční profylaxi pouze jako součást celkové strategie prevence infekce HIV-1, včetně použití jiných preventivních opatření proti HIV-1 (např. důsledné a správné používání kondomů, znalost stavu HIV-1, pravidelné testování jiných sexuálně přenosných infekcí).
Riziko rezistence u pacientů s nezjištěnou infekcí HIV-1
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se má používat pouze ke snížení rizika získání infekce HIV-1 u jedinců, u kterých bylo potvrzeno, že jsou HIV negativní (viz bod 4.3). Během užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka k preexpoziční profylaxi je nutné jedince v pravidelných intervalech opakovaně testovat na negativitu HIV (nejméně jednou za 3 měsíce) použitím kombinovaného testu antigen/protilátka.
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka samotný nepředstavuje kompletní režim léčby infekce HIV-1 a u osob s nezjištěnou infekcí HIV-1, kteří užívají pouze přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, se objevily HIV-1 rezistentní mutace.
Existují-li klinické symptomy odpovídající akutní virové infekci a podezření na nedávnou expozici virem HIV-1 (< 1 měsíc), použití přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka musí být odloženo nejméně o jeden měsíc a před zahájením preexpoziční profylaxe přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je nutné znovu ověřit stav HIV-1.
Význam dodržování dávkování
Účinnost přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka při snižování rizika nákazy HIV-1 silně souvisí s dodržováním dávkování, jak bylo prokázáno na základě měřitelné hladiny léčiva v krvi (viz bod 5.1).
Jedinci, kteří nejsou infikovaní HIV-1, mají být v častých intervalech poučeni, že musí přesně dodržovat denní doporučené dávkovací schéma přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
Pacienti infikováni virem hepatitidy B nebo C
U pacientů infikovaných HIV-1 s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a případně i fatálních jaterních nežádoucích účinků. Lékaři mají vzít v úvahu současné pokyny pro léčbu HIV infekce u pacientů souběžně infikovaných
virem hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV).
U pacientů s infekcí HBV nebo HCV nebyla stanovena bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu pro preexpoziční profylaxi.
V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C si přečtěte také příslušné souhrny údajů o přípravcích pro tyto léčivé přípravky. Přečtěte si také bod Použití s ledipasvirem a
sofosbuvirem nebo sofosbuvirem a velpatasvirem níže.
Tenofovir disoproxil je indikován k léčbě HBV a emtricitabin prokázal účinnost proti HBV ve farmakodynamických studiích, ale bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla specificky stanovena u pacientů s chronickou infekcí HBV.
Přerušení léčby přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může být u pacientů infikovaných HBV spojeno se závažnou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti infikovaní HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, musí být pozorně klinicky
i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby. Pokud je to vhodné, je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.
Onemocnění jater
Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla stanovena u pacientů s významnou poruchou jater. Farmakokinetika tenofoviru byla studována u pacientů s poruchou funkce jater
a úprava dávkování není nutná. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Na základě minimálního jaterního metabolismu emtricitabinu a jeho
vylučování ledvinami je nepravděpodobné, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávkování přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů infikovaných HIV-1 s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem.
Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.
Účinky na funkci ledvin a na kosti u dospělých
Účinky na funkci ledvin
Emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány primárně ledvinami kombinací glomerulární filtrace
a aktivní tubulární sekrece. V souvislosti s používáním tenofovir-disoproxilu byly hlášeny selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby infekce HIV-1 nebo před preexpoziční profylaxí přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech osob.
U osob bez renálních rizikových faktorů se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu
a hladina sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech užívání, po třech měsících užívání a každé tři až šest měsíců.
U osob s rizikem onemocnění ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin. Přečtěte si také část Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky níže.
Postup při renálních abnormalitách u pacientů infikovaných HIV-1
Je-li u pacientů užívajících přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Přerušení léčby přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Renální bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu byla u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována pouze ve velmi omezené míře. U pacientů infikovaných HIV-1 s clearance kreatininu mezi 30-49 ml/min se doporučuje upravit interval mezi dávkami (viz bod 4.2). Omezené množství údajů z klinických studií naznačuje, že prodloužený interval mezi dávkami není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou neadekvátní odpověď.
V další malé klinické studii podskupina pacientů s clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, kteří užívali tenofovir-disoproxil v kombinaci s emtricitabinem každých 24 hodin, měli 2-4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2). Proto je potřeba v případě užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min pečlivě vyhodnotit přínosy a rizika léčby a je nutné pozorně sledovat funkci ledvin. Dále je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu u pacientů užívajících přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka v prodloužených intervalech mezi dávkami. Užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, protože odpovídající redukce dávky nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety (viz body 4.2 a 5.2).
Postup při renálních abnormalitách u preexpoziční profylaxe
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyl studován u jedinců, kteří nejsou infikovaní HIV-1 a mají clearance kreatininu < 60 ml/min, a proto se jeho podávání u této populace nedoporučuje. Je-li u osob užívajících přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka za účelem preexpoziční profylaxe hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na
< 60 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U osob, u kterých clearance kreatininu klesla na < 60 ml/min nebo hladiny sérových fosfátů klesly < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Přerušení léčby přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).
Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo jsou zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.
Léčba infekce HIV-1
Snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD) bylo u tenofovir-disoproxilu pozorováno v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích trvajících až 144 týdnů u pacientů infikovaných HIV nebo HBV. Tyto poklesy BMD se obvykle zlepšily po přerušení léčby.
V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko zlomenin mají být u pacientů s osteoporózou nebo s anamnézou zlomenin kostí zváženy jiné dostupné terapeutické režimy.
Preexpoziční profylaxe
V klinických studiích s jedinci, kteří nejsou infikováni HIV-1, byl pozorován mírný pokles BMD. Ve studii s 498 muži se změny v BMD ve srovnání s výchozími hodnotami pohybovaly od -0,4 % do - 1,0 % v celkovém proximálním femuru, páteři, krčku a trochanteru femuru u mužů užívajících denně profylakticky emtricitabin/tenofovir-disoproxil (n = 247) oproti skupině užívající placebo (n = 251).
Účinky na funkci ledvin a na kosti u pediatrické populace
Dlouhodobé účinky tenofovir-disoproxilu na ledviny a kosti během léčby infekce HIV-1 u pediatrické populace a údaje o dlouhodobých účincích emtricitabinu/tenofoviru na ledviny a kosti při použití pro preexpoziční profylaxi u neinfikovaných dospívajících nejsou zcela jasné (viz bod 5.1). Kromě toho nelze plně zaručit reverzibilitu renální toxicity po ukončení podávání tenofovir disoproxilu k léčbě infekce HIV-1 nebo po ukončení podávání emtricitabinu/tenofoviru pro preexpoziční profylaxi.
Pro zvážení poměru přínosu/rizika použití emtricitabinu/tenofoviru při léčbě infekce HIV-1 nebo při preexpoziční profylaxi u jednotlivých případů, rozhodnutí o vhodném sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace se doporučuje multidisciplinární přístup.
Při použití přípravku emtricitabinu/tenofoviru pro preexpoziční profylaxi se má při každé návštěvě znovu posoudit stav pacientů, aby bylo jisté, že jsou i nadále ohroženi vysokým rizikem infekce HIV-
1. Riziko infekce HIV-1 má být zváženo s ohledem na možné účinky dlouhodobého užívání emtricitabinu/tenofoviru na ledviny a na kosti.
Účinky na funkci ledvin
V klinické studii GS US 104 0352 byly hlášeny nežádoucí účinky odpovídající proximální renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a 5.1).
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a hladina sérových fosfátů) má být vyhodnocena před zahájením podávání emtricitabinu/tenofoviru pro léčbu infekce HIV-1 nebo pro preexpoziční profylaxi a během léčby má být sledována, stejně jako u dospělých (viz výše).
Postup při renálních abnormalitách
Je-li u pediatrických pacientů užívajících přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka hladina sérových fosfátů < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), má se funkce ledvin do jednoho týdne znovu vyhodnotit, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie).
Vznikne-li podezření na abnormální funkci ledvin nebo je zjištěna abnormální funkce ledvin, má být zajištěna konzultace s nefrologem a má se zvážit přerušení užívání emtricitabinu/tenofoviru. Přerušení užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se má také zvážit v případě progresivního zhoršení funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Souběžné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz níže Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky).
Porucha funkce ledvin
Používání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka u jedinců mladších 18 let s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin a má být přerušena
u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během užívání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.
Účinky na kosti
Použití tenofovir-disoproxilu může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD, ke kterým došlo v souvislosti s podáváním tenofovir-disoproxilu, na dlouhodobý stav kostí a riziko zlomenin v budoucnosti jsou nejisté (viz bod 5.1).
Pokud byly u jakýchkoli pediatrických pacientů během užívání emtricitabinu/tenofoviru zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba dodržovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipázemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy
s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo trvalé. Tyto nálezy mají být zváženy u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Oportunní infekce
U pacientů infikovaných HIV-1, kterým je podáván přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů s nemocemi souvisejícími s HIV.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (viz bod 4.5). Je-li souběžné užívání přípravku s
nefrotoxickými látkami nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.
U pacientů infikovaných HIV-1 užívajících tenofovir-disoproxil a s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.
U pacientů infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem potencovanými inhibitory proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů infikovaných HIV-1 s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu
s potencovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno.
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin, tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka nemá být podáván současně s adefovir-dipivoxilem.
Použití s ledipasvirem a sofosbuvirem, sofosbuvirem a velpatasvirem nebo sofosbuvirem, velpatasvirem a voxilaprevirem
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně s režimem léčby infekce HIV obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat).
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním, zejména u pacientů se zvýšeným rizikem dysfunkce ledvin. Pacienti užívající ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
a současně tenofovir-disoproxil v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni z důvodu nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.
Souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu
Souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5). Terapie trojkombinací nukleosidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o výskytu rezistence, obojí v časném stadiu, když byl tenofovir-disoproxil podáván u pacientů infikovaných HIV-1 současně s lamivudinem
a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně. Lamivudin a emtricitabin si jsou strukturálně velmi podobné a farmakokinetika a farmakodynamika těchto dvou látek je rovněž podobná. Proto mohou být při podávání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka s třetím nukleosidovým analogem pozorovány stejné problémy.
Starší populace
Emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u osob starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u osob starších 65 let pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při podávání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka starším osobám.
Laktosa
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. Sodík
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Vzhledem k obsahu emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu se mohou jakékoliv interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě, vyskytnout i u kombinace emtricitabin/tenofovir. Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ustálená farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru nebyla ovlivněna při souběžném podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu oproti jejich samostatnému podávání.
In vitro studie a klinické farmakokinetické studie interakcí ukázaly, že jsou málo pravděpodobné interakce emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.
Současné podávání se nedoporučuje
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga, jako je lamivudin (viz bod 4.4). Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nemá současně podávat s adefovir-dipivoxilem.
Didanosin
Současné podávání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a Tabulka 2).
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány ledvinami. Současné podávání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.
Přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).
Další interakce
Interakce mezi emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 2 níže (nárůst je označen „↑“, snížení „↓“, beze změny
„↔“, dvakrát denně „b.i.d.“ a jednou denně „q.d.“). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90% intervaly spolehlivosti.
Tabulka 2: Interakce mezi emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| ANTIINFEKTIVA | ||
| Antiretrovirotika | ||
| Inhibitory proteázy | ||
| Atazanavir /ritonavir/tenofovir-disoproxil(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | Atazanavir:AUC: ↓ 25 % (↓ 42 až ↓ 3)Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 až ↑ 5)Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 až ↑ 10) Tenofovir:AUC: ↑ 37 %Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojenés tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Atazanavir/ritonavir/emtricita-bin | Interakce nebyly studovány. | |
| Darunavir/ritonavir/tenofovir-disoproxil(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | Darunavir:AUC: ↔Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22 %Cmin: ↑ 37 % | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojenés tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Darunavir/ritonavir/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Lopinavir/ritonavir/tenofovir-disoproxil(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.) | Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC: ↑ 32 % (↑ 25 až ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 až ↑ 66) | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojenés tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkciledvin (viz bod 4.4). |
| Lopinavir/ritonavir/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| NRTI | ||
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| Didanosin/tenofovir-disoproxil | Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu má za následek 40-60 % zvýšení systémové expozice didanosinu. | Současné podávání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a didanosinu se nedoporučuje (vizbod 4.4).Zvýšená systémová expozice didanosinu může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální.Souběžné podávání tenofovir-disoproxilua didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojovános významným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu.Snížení dávky didanosinu na 250 mg souběžně podávané s tenofovir-disoproxilem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce. |
| Didanosin/emtricitabin | Interakce nebyly studovány. | |
| Lamivudin/tenofovir-disoproxil | Lamivudin:AUC: ↓ 3 % (↓ 8 % až ↑ 15)Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 až ↓ 12) Cmin: NCTenofovir:AUC: ↓ 4 % (↓ 15 až ↑ 8)Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 až ↑ 108) Cmin: NC | Lamivudin a přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nemají podávat současně (viz bod 4.4). |
| Efavirenz/tenofovir-disoproxil | Efavirenz:AUC: ↓ 4 % (↓ 7 až ↓ 1)Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 2) Cmin: NCTenofovir:AUC: ↓ 1 % (↓ 8 až ↑ 6)Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 až ↑ 22) Cmin: NC | Není nutná žádná úprava dávkování efavirenzu. |
| ANTIINFEKTIVA | ||
| Antivirotika k léčbě hepatitidy B (HBV) | ||
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| Adefovir-dipivoxil/tenofovir-disoproxil | Adefovir-dipivoxil:AUC: ↓ 11 % (↓ 14 až ↓ 7)Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 0) Cmin: NCTenofovir:AUC: ↓ 2 % (↓ 5 až ↑ 0)Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 až ↑ 6) Cmin: NC | Adefovir-dipivoxil a přípravekEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nemají podávat současně (viz bod 4.4). |
| Antivirotika k léčbě hepatitidy C (HCV) | ||
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Atazanavir/ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-disoproxil(200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir:AUC: ↑ 96 % (↑ 74 až ↑ 121)Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 až ↑ 84)Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 až ↑ 150) Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 až ↑ 49) Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 až ↑ 84) Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 až ↑ 64) Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 až ↑ 58)Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 až ↑ 57) | Zvýšené koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru a atazanaviru/ritonaviru mohou potencovatnežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem,včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použitís ledipasvirem/sofosbuvi-rem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato kombinace podávánas opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Darunavir/ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/tenofovir-disoproxil(200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir:AUC: ↓ 27 % (↓ 35 až ↓ 18)Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 až ↓ 25) GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 až ↑ 63) | Zvýšené koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru a darunaviru/ritonaviru mohou potencovatnežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem,včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použitís ledipasvirem/sofosbuvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebylastanovena. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC: ↑ 50 % (↑ 42 až ↑ 59)Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 až ↑ 74)Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 až ↑ 70) | Jestliže nejsou k dispozici jiné alternativy, má být tato kombinace podávánas opatrností a s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). | |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Efavirenz/emtricitabin/tenofovi r-disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir:AUC: ↓ 34 % (↓ 41 až ↓ 25)Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 až ↑ 25)Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 až ↑ 24) Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC: ↑ 98 % (↑ 77 až ↑ 123)Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 až ↑ 104)Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 až ↑ 197) | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-disoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 31 až ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 až ↑ 110) | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Ledipasvir/sofosbuvir | Sofosbuvir: | Není doporučena žádná |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkciledvin (viz bod 4.4). |
| Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↑ 65 % (↑ 59 až ↑ 71)Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 až ↑ 72)Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 až ↑ 126) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil(200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 až ↑ 49)Velpatasvir:AUC: ↑ 142 % (↑ 123 až ↑ 164)Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 až ↑ 71)Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 až ↑ 350)Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39 % -(↑ 20 až ↑ 61)Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 až ↑ 44)Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a atazanaviru/ritonavirumůžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může být podávána s opatrnostía s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 až ↑ 68)Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 až ↑ 48) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil(200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↓ 28 % (↓ 34 až ↓ 20)Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 až ↓ 29)GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a darunaviru/ritonavirumůžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může být podávána s opatrnostía s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 až ↓ 11) Cmin: ↔ | ||
| Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↑ 39 % (↑ 33 až ↑ 44)Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 až ↑ 66)Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 až ↑ 59) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil(200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↓ 29 % (↓ 36 až ↓ 22)Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 až ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 až ↓ 17)Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 až ↑ 85)Lopinavir:AUC: ↔Cmax: ↔ | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a lopinaviru/ritonavirumůžou potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilupři použití se sofosbuvirem/velpatasvirem a přípravkem optimalizujícímfarmakokinetiku (např. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| Cmin: ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může být podávána s opatrnostía s častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). | |
| Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 až ↑ 57) Cmin: ↔ | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Raltegravir(400 mg b.i.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkciledvin (viz bod 4.4). |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Raltegravir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 až ↑ 48) | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 34 až ↑ 45)Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 až ↑ 54)Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 až ↑ 79) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Efavirenz/Emtricitabin/Tenofov ir disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 až ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↓ 53 % (↓ 61 až ↓ 43) | V případě současného podávání sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se očekává pokles plazmatických koncentrací velpatasviru. Současné podávání sofosbuviru/velpatasviru s režimy obsahujícímiefavirenz se nedoporučuje. |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 až ↓ 36)Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 až ↓ 48)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 81 % (↑ 68 až ↑ 94)Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 až ↑ 104)Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 až ↑ 143) | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofov ir-disoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40 % (↑ 34 až ↑ 46)Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 až ↑ 55)Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 až ↑ 92) | Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). |
| Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 +Darunavir(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.)+ Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil(200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: N/AGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: N/A | Zvýšené plazmatické koncentrace tenofoviru vyplývající ze současného podání tenofovir-disoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru/vo xilaprevirua darunaviru/ritonaviru mohou potencovat nežádoucí účinky spojené |
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Voxilaprevir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%Ritonavir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% | s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem/ voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo kobicistatem) nebyla stanovena.Tato kombinace může být podávána s opatrností as častým sledováním funkce ledvin (viz bod 4.4). | |
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 až ↑ 10) GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 až ↑ 16) Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 až ↑ 45) Cmin: ↔ | Není nutná žádná úprava dávkování. |
| Ribavirin/tenofovir-disoproxil | Ribavirin:AUC: ↑ 26 % (↑ 20 až ↑ 32)Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 až ↑ 1) Cmin: NC | Není nutná žádná úprava dávkování ribavirinu. |
| Antivirotika proti herpetickým virům | ||
| Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti | Účinky na lékové hladinyPrůměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže je k dispozici(mechanismus) | Doporučení týkající se současného podávání s přípravkemEmtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxil245 mg) |
| Famciklovir/emtricitabin | Famciklovir:AUC: ↓ 9 % (↓ 16 až ↓ 1)Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 až ↑ 11) Cmin: NCEmtricitabin:AUC: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 1)Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 až ↑ 1) Cmin: NC | Není nutná žádná úprava dávkování famcikloviru. |
| Antimykobakteriální přípravky | ||
| Rifampicin/tenofovir-disoproxil | Tenofovir:AUC: ↓ 12 % (↓ 16 až ↓ 8)Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 až ↓ 10)Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 až ↓ 9) | Není nutná žádná úprava dávkování. |
| PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE | ||
| Norgestimát/ethinylestradiol/te nofovir-disoproxil | Norgestimát:AUC: ↓ 4 % (↓ 32 až ↑ 34)Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 až ↑ 24) Cmin: NC Ethinylestradiol:AUC: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 0)Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 až ↑ 0)Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 až ↑ 6) | Není nutná žádná úprava dávkování norgestimátu/ethinylestra-diolu. |
| IMUNOSUPRESIVA | ||
| Takrolimus/tenofovir-disoproxil/emtricitabin | Takrolimus:AUC: ↑ 4 % (↓ 3 až ↑ 11)Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 až ↑ 9) Cmin: NCEmtricitabin:AUC: ↓ 5 % (↓ 9 až ↓ 1)Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 až ↓ 5) Cmin: NCTenofovir:AUC: ↑ 6 % (↓ 1 až ↑ 13)Cmax: ↑13 % (↑ 1 až ↑ 27) Cmin: NC | Není nutná žádná úprava dávkování takrolimu. |
| NARKOTICKÁ ANALGETIKA | ||
| Methadon/tenofovir-disoproxil | Methadon:AUC: ↑ 5 % (↓ 2 až ↑ 13)Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 až ↑ 14) Cmin: NC | Není nutná žádná úprava dávkování methadonu. |
NC = nevypočtené N/A = neuplatňuje se
1 Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (po 12 hodinách) poskytlo podobné výsledky.
2 Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
3 Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů infikovaných HCV
Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují
žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Studie reprodukční toxicity na zvířatech s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto podávání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka během těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.
Kojení
Bylo prokázáno, že se emtricitabin a tenofovir vylučují do lidského mateřského mléka. Informace o účincích emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka během kojení nemá podávat.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
O účincích přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu na fertilitu.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jedinci mají být informováni o tom, že při léčbě jak emtricitabinem, tak tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratě.
Shrnutí profilu bezpečnosti
Infekce HIV-1
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dospělých v otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934, viz bod 5.1), které možná nebo pravděpodobně souvisejí s emtricitabinem a/nebo tenofovir-disoproxilem, byly nauzea (12 %) a průjem (7 %). Bezpečnostní profil emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu v této studii byl konzistentní s předchozími zkušenostmi s těmito látkami, když každá
z nich byla podávána s jinými antiretrovirotiky.
Preexpoziční profylaxe
Ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích (iPrEx, Partners PrEP), ve kterých byl emtricitabin/tenofovir-disoproxil podáván jedenkrát denně jako preexpoziční profylaxe 2 830 dospělým, kteří nebyli infikovaní HIV-1, nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky v souvislosti s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. Pacienti byli dále sledování po dobu s mediánem 71 týdnů, resp. 87 týdnů. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve studii iPrEx ve skupině s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem byla bolest hlavy (1 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh s pacienty, kteří byli infikovaní HIV-1, které pravděpodobně souvisejí s léčbou tenofovir-disoproxilem a emtricitabinem, jsou uvedeny v Tabulce 3 dále, v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem a emtricitabinem na základě zkušeností z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh| Frekvence | Emtricitabin | Tenofovir-disoproxil |
| Poruchy krve a lymfatického systému: | ||
| Časté: | neutropenie | |
| Méně časté: | anemie2 | |
| Poruchy imunitního systému: | ||
| Časté: | alergické reakce | |
| Poruchy metabolismu a výživy: | ||
| Velmi časté: | hypofosfatemie1 | |
| Časté: | hyperglykemie,hypertriacylglycerolemie | |
| Méně časté: | hypokalemie1 | |
| Vzácné: | laktátová acidóza | |
| Psychiatrické poruchy: | ||
| Časté: | insomnie, abnormální sny | |
| Poruchy nervového systému: | ||
| Velmi časté: | bolest hlavy | závratě |
| Časté: | závratě | bolest hlavy |
| Gastrointestinální poruchy: | ||
| Velmi časté: | průjem, nauzea | průjem, zvracení, nauzea |
| Časté: | zvýšená hladina amylázy včetně zvýšené hladiny pankreatické amylázy, zvýšená hladina sérové lipázy, zvracení, bolest břicha,dyspepsie | bolest břicha, břišní distenze, flatulence |
| Méně časté: | pankreatitida | |
| Poruchy jater a žlučových cest: | ||
| Časté: | zvýšená hladina aspartátaminotransferázy v séru (AST) a/nebo zvýšená hladina alaninaminotransferázy v séru (ALT),hyperbilirubinemie | zvýšení hladin aminotransferáz |
| Vzácné: | jaterní steatóza, hepatitida | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně: | ||
| Velmi časté: | vyrážka | |
| Časté: | vezikulo-bulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, vyrážka, svědění, kopřivka, změnabarvy kůže (zvýšená pigmentace)2 | |
| Méně časté: | angioedém3 | |
| Vzácné: | angioedém | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: | ||
| Velmi časté: | zvýšená kreatinkináza | |
| Časté | snížení kostní hustoty | |
| Méně časté: | rhabdomyolýza1, svalová slabost1 | |
| Vzácné: | osteomalacie (projevující se jakobolest kostí a občas přispívající ke vzniku fraktur)1,3, myopatie1 | |
| Poruchy ledvin a močových cest: | ||
| Méně časté: | zvýšení hladiny kreatininu, proteinurie, proximální renální tubulopatie včetně Fanconihosyndromu | |
| Vzácné: | selhání ledvin (akutní a chronické), akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)3, nefrogenní diabetesinsipidus | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: | ||
| Velmi časté: | astenie | |
| Časté: | bolest, astenie | |
1 Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není
přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
2 Při podávání emtricitabinu dětským pacientům byla častá anémie a velmi častá změna barvy kůže (zvýšená pigmentace).
3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských pacientů s infekcí HIV nebo v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s tenofovir-disoproxilem nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie frekvence byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n = 1 563) nebo tenofovir-disoproxil
v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy funkce ledvin
Protože přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz bod 4.4). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů, kteří byli infikovaní HIV-1, se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).
Laktátová acidóza
Byly hlášeny případy laktátové acidózy u tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. Pacienti s predispozičními faktory, jako jsou pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo pacienti užívající souběžně podávané léky, o nichž je známo, že vyvolávají laktátovou acidózu, jsou ve zvýšené míře ohroženi závažnou laktátovou acidózou během léčby tenofovir-disoproxilem, včetně fatálních následků.
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby se mohou zvyšovat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s emtricitabinem je založeno na poznatcích ze třech pediatrických studií (n = 169), v nichž byli léčeni emtricitabinem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami pediatričtí pacienti s infekcí HIV-1 ve věku 4 měsíce až 18 let dosud neléčení (n = 123) a pacienti již léčení (n = 46). Vedle nežádoucích účinků hlášených u dospělých se v klinických hodnoceních u pediatrických pacientů častěji než u dospělých vyskytla anémie (9,5 %) a změna barvy kůže (31,8 %) (viz bod 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků).
Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofovir-disoproxilu je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS US 104 0321 a GS US 104 0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/aktivní kontrolu (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-
disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 (ve věku 12 až < 18 let) bylo Z-skóre BMD pozorované u jedinců léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u jedinců dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 (ve věku 2 až 15 let) bylo Z skóre BMD
pozorované u jedinců, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxil, nižší než u jedinců, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).
Ve studii GS-US-104-0352 užívalo 89 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s mediánem věku 7 let (od 2 do 15 let) tenofovir-disoproxil s mediánem trvání 331 týdnů. Osm z 89 pacientů (9,0 %) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii, 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. U 3 z těchto pacientů byl pozorován klinicky významný pokles odhadované GFR, přičemž po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem došlo ke zlepšení.
Další zvláštní populace
Osoby s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u všech dospělých s poruchou funkce ledvin, kteří byli léčeni přípravkem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka u jedinců mladších 18 let s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Pacienti souběžně infikovaní HIV/HBV nebo HCV
Profil nežádoucích účinků emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u omezeného počtu pacientů infikovaných HIV ve studii GS-01-934 se souběžnou infekcí HBV (n = 13) nebo HCV (n = 26) byl podobný jako u pacientů infikovaných HIV bez souběžné infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než obecně u HIV infikované populace.
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se po přerušení léčby objevily klinické i laboratorní příznaky hepatitidy (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pokud dojde k předávkování, musí být u těchto osob sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.
Až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru může být odstraněno hemodialýzou. Není známo, zda mohou být emtricitabin nebo tenofovir odstraněny peritoneální dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA 200MG/245MG
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR03
Mechanismus účinku
Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na tenofovir, nukleosidový monofosfátový (nukleotidový) analog adenosin-monofosfátu. Jak emtricitabin tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) a virus hepatitidy B.
Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.
Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.
Antivirová aktivita in vitro
Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita.
Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy a s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.
Rezistence
In vitro
Rezistence pozorovaná in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena vznikem mutace M184V/Iemtricitabinu nebo mutací K65R tenofoviru.
Viry rezistentní k emtricitabinu s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-disoproxil. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. HIV-1, který exprimoval tři nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine analogue associated mutations, TAMs), které zahrnovaly mutaci reverzní transkriptázy buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.
Léčba HIV-1in vivo
V otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s potvrzenou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 48., 96. nebo 144. týdnu nebo při předčasném přerušení studijní léčby. Ve 144. týdnu byly nálezy následující:
-
Mutace M184V/I se vyvinula u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných u pacientů ve skupině emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných
u pacientů ve skupině lamivudinu/zidovudinu/efavirenzu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test porovnávající všechny pacienty ze skupiny emtricitabinu+tenofovir-disoproxilu se všemi ze skupiny lamivudinu/zidovudinu).
-
Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
-
Genotypová rezistence k efavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru
u 13/19 (68 %) pacientů ve skupině emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a ve viru u 21/29 (72 %) pacientů v komparativní skupině.
Preexpoziční profylaxe in vivo
Vzorky plazmy ze 2 klinických studií, iPrEx a Partners PrEP, jedinců neinfikovaných HIV-1 byly analyzovány na 4 varianty HIV-1 exprimující substituce aminokyselin (tj. K65R, K70E, M184V a M184I), které potencionálně způsobují rezistenci na tenofovir nebo emtricitabin. V klinické studii iPrEx nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo M184I v době sérokonverze mezi jedinci, kteří byli infikovaní HIV-1 po zařazení do studie. U 3 z 10 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byly zjištěny mutace M184I a M184V viru HIV, u 2 ze 2 jedinců ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil a u 1 z 8 jedinců ve skupině
užívající placebo.
V klinické studii Partners PrEP nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo M184I v době sérokonverze u jedinců, kteří byli infikovaní HIV-1 během studie. U 2 ze 14 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byla zjištěna mutace K65R viru HIV u 1 z 5 jedinců ve skupině užívající tenofovir-disoproxil 245 mg a mutace M184V viru HIV (související s rezistencí na emtricitabin) u 1 ze 3 jedinců ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
Klinické údaje
Léčba infekce HIV-1
V otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) užívali dospělí pacienti infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky buď emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz v dávkovacím režimu jednou denně (n = 255), nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu dvakrát denně
a efavirenzu jednou denně (n = 254). Pacientům ve skupině emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byl podáván od 96. do 144. týdne emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz. Randomizované skupiny měly podobné výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1 RNA (5,02 a 5,00 log10 kopií/ml) a počtu buněk CD4 (233 a 241 buněk/mm3). Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo dosažení a udržení potvrzených koncentrací HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po dobu 48 týdnů. Analýzy sekundární účinnosti po dobu 144 týdnů zahrnovaly část pacientů s koncentracemi HIV-1 RNA < 400 nebo < 50 kopií/ml a změny v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou.
Ve 48. týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu, tenofovir-disoproxilu a efavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání s fixní kombinací lamivudinu a zidovudinu s efavirenzem, jak je uvedené v Tabulce 4. Údaje týkající se sekundárního cílového parametru ze 144. týdne jsou rovněž uvedeny v Tabulce 4.
Tabulka 4: Údaje účinnosti ve 48. a 144. týdnu, získané ze studie GS-01-934, ve které pacienti s infekcí HIV-1 dosud neléčení antiretrovirotiky užívali emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz| GS-01-934Léčba po dobu 48 týdnů | GS-01-934Léčba po dobu 144 týdnů | |||
| Emtricitabin+ tenofovir-disoproxil+efavirenz | Lamivudin+ zidovudin+efavirenz | Emtricitabin+ tenofovir-disoproxil+efavirenz* | Lamivudin+ zidovudin+efavirenz | |
| HIV-1 RNA < 400 kopií/ml(TLOVR) | 84 % (206/244) | 73 % (177/243) | 71 % (161/227) | 58 % (133/229) |
| p-hodnota | 0,002** | 0,004** | ||
| rozdíl v % (95% CI) | 11 % (4 % až 19 %) | 13 % (4 % až 22 %) | ||
| HIV-1 RNA < 50 kopií/ml(TLOVR) | 80 % (194/244) | 70 % (171/243) | 64 % (146/227) | 56 % (130/231) |
| p-hodnota | 0,021** | 0,082** | ||
| rozdíl v % (95% CI) | 9 % (2 % až 17 %) | 8 % (-1 % až 17 %) | ||
| Průměrná změna v počtu buněk CD4 v porovnánís výchozí hodnotou (počet buněk/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 |
| p-hodnota | 0,002a | 0,089a | ||
| Rozdíl (95% CI) | 32 (9 až 55) | 41 (4 až 79) | ||
* Pacientům užívajícím emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz byl od 96. do 144. týdne podávány kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz.
** p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk CD4 TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (doba do ztráty virologické odpovědi)
a: Van Elterenův test
V randomizované klinické studii (M02-418) byl 190 dospělým dosud neléčeným antiretrovirotiky podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxil v kombinaci s lopinavirem/ ritonavirem
podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48. týdnu bylo u 70 % a 64 % pacientů prokázáno
< 50 kopií/ml HIV-1 RNA u režimů s jednou nebo dvakrát denně podávaným lopinavirem/ritonavirem. Průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou byly
+185 buněk/mm3, resp. +196 buněk/mm3.
Omezené klinické zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV a HBV infekcí naznačují, že léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v kombinované antiretrovirové terapii ke kontrole HIV infekce vede k redukci HBV DNA (redukce o 3 log10, resp. 4 až 5 log10) (viz bod 4.4).
Preexpoziční profylaxe
Studie iPrEx (CO-US-104-0288) hodnotila emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo placebo u 2 499 mužů (nebo transsexuálních žen) neinfikovaných HIV, kteří mají sex s muži, u kterých se předpokládá vysoké riziko infekce HIV. Pacienti byli sledováni po dobu 4 237 osoboroků. Základní charakteristiky jsou shrnuty v Tabulce 5.
Tabulka 5: Studovaná populace, studie CO-US-104-0288 (iPrEx)| Placebo(n = 1 248) | Emtricitabin/tenofovir-disoproxil(n = 1 251) | |
| Věk (let), průměr (SD) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Rasa, N (%) | ||
| Černoch/Afroameričan | 97 (8) | 117 (9) |
| Běloch | 208 (17) | 223 (18) |
| Míšenec/jiné | 878 (70) | 849 (68) |
| Asiat | 65 (5) | 62 (5) |
| Hispánci/Latinoameričané, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Sexuální rizikové faktory při screeningu | ||
| Počet partnerů za uplynulých 12 týdnů, průměr (SD) | 18 (43) | 18 (35) |
| URAI za uplynulých 12 týdnů, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| URAI s partnerem infikovaným HIV (nebo neznámého stavu) zauplynulých 6 měsíců, N (%) | 1 009 (81) | 992 (79) |
| Účast na transakčním sexu za posledních 6 měsíců, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Partner s potvrzenou infekcí HIV+ za posledních 6 měsíců, N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Syphilis - séroreaktivita, N (%) | 162/1 239(13) | 164/1 240 (13) |
| Infekce herpes simplex virem 2 v séru, N (%) | 430/1 243(35) | 458/1 241 (37) |
| Aktivita leukocytární esterázy v moči, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
URAI = nechráněný receptivní anální styk (unprotected receptive anal intercourse)
Incidence sérokonverze HIV celkově a ve skupině jedinců s hlášeným nechráněným receptivním análním stykem jsou uvedeny v Tabulce 6. Účinnost silně souvisela s dodržováním léčby při vyhodnocení plazmatických nebo intracelulárních hladin léků ve studii případů a kontrol (Tabulka 7).
Tabulka 6: Účinnost ve studii CO-US-104-0288 (iPrEx)| Placebo | Emtricitabin/tenofovir-disoproxil | p-hodnotaa,b | |
| Analýza účinnosti mITT | |||
| Sérokonverze/N | 83/1 217 | 48/1 224 | 0,002 |
| Relativní snížení rizika (95% CI)b | 42 % (18 %; 60 %) | ||
| URAI během 12 týdnů před screeningem, analýza mITT | |||
| Sérokonverze/N | 72/753 | 34/732 | 0,0349 |
| Relativní snížení rizika (95% CI)b | 52 % (28 %; 68 %) | ||
a P-hodnoty podle logrank testu. P-hodnoty pro URAI se vztahují k nulové hypotéze, že se účinnost lišila mezi vrstvami podskupiny (URAI, bez URAI).
b Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze, tj. vyskytující se na počátku léčby až po první návštěvu (přibližně 1 měsíc po posledním výdeji studijního léku).
Tabulka 7: Účinnost a dodržování léčby ve studii CO-US-104-0288 (iPrEx, strukturálně vyvážená studie případů a kontrol)| Skupina | Lék zjištěn | Lék nezjištěn | Relativní snížení rizika (2stranný 95% CI)a |
| HIV-pozitivní jedinci | 4 (8 %) | 44 (92 %) | 94 % (78 %, 99 %) |
| HIV-negativní jedinci s vyváženoukontrolou | 63 (44 %) | 81 (56 %) | — |
a Relativní snížení rizika na základě incidentní sérokonverze, (po počátku léčby) z dvojitě zaslepené periody léčby až po periodu 8 týdenního sledování. K vyhodnocení detekovatelných plazmatických nebo intracelulárních hladin léků tenofovir-disoproxilu-DP byly použity pouze vzorky subjektů randomizovaných do skupiny užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
Klinická studie Partners PrEP (CO-US-104-0380) hodnotila emtricitabin/tenofovir-disoproxil, tenofovir-disoproxil 245 mg nebo placebo u 4 758 jedinců neinfikovaných HIV-1 z Keni a Ugandy v serodiskordantních heterosexuálních párech. Jedinci byli sledováni po dobu 7 830 osoboroků.
Základní charakteristiky jsou shrnuty v Tabulce 8.
Tabulka 8: Studovaná populace, studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)| Placebo(n = 1 584) | Tenofovir-disoproxil 245 mg(n = 1 584) | Emtricitabin/tenofovir-disoproxil(n = 1 579) | |
| Věk (let), medián (Q1, Q3) | 34 (28; 40) | 33 (28; 39) | 33 (28; 40) |
| Pohlaví, N (%) | |||
| Muži | 963 (61) | 986 (62) | 1 013 (64) |
| Ženy | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| Klíčové párové charakteristiky, N (%) nebo medián (Q1, Q3) | |||
| Vdaná/ženatý za partnera účastnícího sestudie | 1 552 (98) | 1 543 (97) | 1 540 (98) |
| Doba (roky) spolužití s partneremúčastnícím se studie | 7,1 (3,0; 14,0) | 7,0 (3,0;13,5) | 7,1 (3,0; 14,0) |
| Doba (roky), po kterou je známdiskordantní stav | 0,4 (0,1; 2,0) | 0,5 (0,1; 2,0) | 0,4 (0,1; 2,0) |
Incidence sérokonverze HIV je uvedena v Tabulce 9. Míra sérokonverze HIV-1 u mužů byla 0,24/100 osoboroků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a míra sérokonverze HIV-1 u žen byla 0,95/100 osoboroků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu. Účinnost silně souvisela
s dodržováním léčby, při vyhodnocení hladin léků v plazmě nebo intracelulárních hladin léků a byla vyšší mezi účastníky podstudie, kterým bylo poskytnuto poradenství o adherenci, jak je uvedeno
v Tabulce 10.
Tabulka 9: Účinnost ve studii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)| Placebo | Tenofovir-disoproxil 245 mg | Emtricitabin/tenofovir-disoproxil | |
| Sérokonverze/Na | 52/1 578 | 17/1 579 | 13/1 576 |
| Výskyt na 100 osoboroků (95% CI) | 1,99 (1,49;2,62) | 0,65 (0,38; 1,05) | 0,50 (0,27; 0,85) |
| Relativní snížení rizika (95% CI) | — | 67 % (44 %;81 %) | 75 % (55 %; 87 %) |
a Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze (po začátku léčby). Porovnání aktivních skupin a placeba.
Tabulka 10: Účinnost a adherence ve studii CO US 104 0380 (Partners PrEP)| Kvantifikace léku | Počet se zjištěným tenofovirem / celkový počet vzorků (%) | Odhad rizika k ochraně před HIV-1:Zjištěný tenofovir oproti nezjištěnému tenofoviru | ||
| Případ | Kohorta | Relativní snížení rizika (95% CI) | p-hodnota | |
| Skupina FTC/tenofovir-disoproxil | 3/12 (25 %) | 375/465 (81 %) | 90 % (56 %; 98 %) | 0,002 |
| Skupina tenofovir-disoproxil a | 6/17(35 %) | 363/437 (83 %) | 86 % (67 %; 95 %) | < 0,001 |
| PodstudieAdherence (dodržování léčby) | Účastníci podstudie adherenceb | Relativní snížení rizika (95% CI) | p-hodnota | |
| Placebo | Tenofovir-disoproxil 245 mg +Emtricitabin/tenofovir-disoproxil | |||
| Sérokonverze/Nb | 14/404(3,5 %) | 0/745 (0 %) | 100 % (87 %;100 %) | < 0,001 |
a Případ‘ = sérokonvertr HIV; Kohorta‘ = 100 náhodně vybraných subjektů z obou skupin, s tenofovir-disoproxilem 245 mg a s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. K vyhodnocení detekovatelné plazmatické hladiny tenofoviru byly použity pouze vzorky ze skupin Případ nebo Kohorta od subjektů randomizovaných buď do skupiny užívající tenofovir-disoproxil 245 mg nebo do skupiny užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
b Účastníci podstudie byli aktivně sledováni ohledně adherence, např. prováděním nečekaných návštěv v domácnosti a
počítáním prášků, a bylo jim poskytováno poradenství za účelem dodržování studijní léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofoviru u dětí mladších než 12 let nebyla stanovena.
Léčba infekce HIV-1 u pediatrické populace
U pediatrické populace s infekcí HIV-1nebyly provedeny žádné klinické studie s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem.
Klinická účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu byla stanovena na základě studií s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem podávanými samostatně.
Studie s emtricitabinem
U kojenců a dětí starších 4 měsíců dosáhla, nebo si udržela, většina pacientů užívajících emtricitabin kompletní supresi HIV-1 RNA v plazmě po dobu 48 týdnů (89 % dosáhlo ≤ 400 kopií/ml a 77 % dosáhlo ≤ 50 kopií/ml).
Studie s tenofovir-disoproxilem
V rámci studie GS US 104 0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až
< 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změna ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byla -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil, resp. ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). U 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem, došlo k poklesu Z-skóre BMD bederní páteře o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.
Ve studii GS US 104 0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí a léčených režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno, buď na náhrazení stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl v poměru pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem, nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře
a -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován
u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo 8 pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili (medián expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).
Preexpoziční profylaxe u pediatrické populace
Předpokládá se, že účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir disoproxilu při preexpoziční profylaxi u dospívajících, kteří dodržují denní dávkovací schéma, budou podobné jako u dospělých, kteří dodržují stejné denní dávkovací schéma. Možné účinky dlouhodobého užívání emtricitabinu/tenofoviru na ledviny a kosti při preexpoziční profylaxi u dospívajících jsou nejisté (viz bod 4.4).
Absorpce
Bioekvivalence jedné potahované tablety emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu s jednou tvrdou tobolkou obsahující 200 mg emtricitabinu a jednou potahovou tabletou obsahující 245 mg tenofovir-disoproxilu byla stanovena po podání jednorázové dávky zdravým jedincům nalačno. Po perorálním podání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu zdravým jedincům jsou emtricitabin a tenofovir-disoproxil rychle absorbovány a tenofovir-disoproxil je konvertován na tenofovir. Maximální koncentrace emtricitabinu a tenofoviru jsou pozorovány v séru během 0,5 až 3,0 h po podání nalačno. Podání emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu s jídlem vede ke zpoždění v dosažení maximálních koncentrací tenofoviru přibližně o tři čtvrtě hodiny a ke vzestupu AUC tenofoviru přibližně o 35 % a Cmax přibližně o 15 %, je-li podán s velmi tučným nebo lehkým jídlem, ve srovnání s podáním nalačno. Za účelem optimalizace absorpce tenofoviru se doporučuje, aby byl přípravek Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka užíván s jídlem.
Distribuce
Objem distribuce po intravenózním podání byl u emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg a u tenofoviru přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin
a tenofovir distribuovány po celém lidském organizmu. Vazba emtricitabinu na lidské plazmatické proteiny byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 µg/ml.
V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 µg/ml byla in vitro vazba tenofoviru na plazmatické proteiny menší než 0,7 % a na sérové proteiny menší než 7,2 %.
Biotransformace
Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.
Eliminace
Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.
Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se přibližně 70-80 % dávky vylučuje močí v nezměněném stavu. Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 210 ml/min, což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.
Starší populace
Farmakokinetické studie s emtricitabinem či tenofovirem (podávaným jako tenofovir-disoproxil) nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).
Pohlaví
Farmakokinetiky emtricitabinu a tenofoviru jsou podobné jak u pacientů, tak u pacientek. Etnikum
U emtricitabinu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu. Farmakokinetika tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil) nebyla specificky studována u různých etnických skupin.
Pediatrická populace
Farmakokinetické studie s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí a dospívajících (ve věku do 18 let). Ustálená farmakokinetika tenofoviru byla hodnocena
u 8 dospívajících pacientů infikovaných HIV-1 (ve věku 12 až < 18 let) s tělesnou hmotností ≥ 35 kg a u 23 dětí infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let. Expozice tenofoviru u těchto pediatrických pacientů užívajících perorálně denní dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-disoproxil v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti v maximální dávce až 245 mg byla podobná jako expozice u dospělých pacientů užívajících jednou denně dávku 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetické studie s tenofovir-disoproxilem nebyly prováděny u dětí mladších než 2 roky. Obecně je
farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku od 4 měsíců do 18 let) podobná jako u dospělých.
Předpokládá se, že farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil)
bude u dospívajících infikovaných a neinfikovaných HIV-1 podobná, a to na základě podobných expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospívajících a dospělých infikovaných HIV-1 a podobných expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospělých infikovaných a neinfikovaných HIV-1.
Porucha funkce ledvin
Pro emtricitabin a tenofovir po souběžném podání samostatných přípravků nebo ve formě kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil existují u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze omezené farmakokinetické údaje. Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek 200 mg emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxilu jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká porucha funkce při CrCl = 30-
49 ml/min a těžká porucha funkce při CrCl = 10-29 ml/min).
Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice emtricitabinu 12 (25 %) µg•h/ml u jedinců s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 (6 %) µg•h/ml u jedinců s lehkou poruchou, na
25 (23 %) µg•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou a na 34 (6 %) µg•h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin. Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru
2 185 (12 %) ng•h/ml u jedinců s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 3 064 (30 %) ng•h/ml
u jedinců s lehkou poruchou, na 6 009 (42 %) ng•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou a na 15 985 (45 %) ng•h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin.
Očekává se, že prodloužený interval mezi dávkami emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce ledvin by měl vést k vyšší vrcholové plazmatické koncentraci a nižší hodnotě Cmin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
U jedinců v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), kteří potřebují hemodialýzu, se léková expozice mezi dialýzami podstatně zvýšila během 72 hodin na
53 (19 %) µg•h/ml emtricitabinu, a během 48 hodin na 42 857 (29 %) ng•h/ml tenofoviru.
U HIV infikovaných pacientů s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci
s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, užívajících jednu dávku denně, měla 2-4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.
Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru (podávaného jako tenofovir-disoproxil) u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Farmakokinetika emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu nebyla studována u jedinců s poruchou funkce jater.
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm jaterní insuficience. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u jedinců infikovaných HBV podobná jako farmakokinetika u zdravých jedinců a u jedinců infikovaných HIV.
Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu.
Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatněji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty (koeficient odchylky v %) Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp.
2 050 (50,8 %) ng•h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng•h/ml u jedinců
s těžkou poruchou funkce jater.
Farmaceutické údaje - EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA 200MG/245MG
Jádro tablety Předbobtnalý škrob Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Natrium-stearyl-fumarát Kyselina stearová
Potahová vrstva Hypromelosa 2910/5 (5cP) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Blistry
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
HDPE lahvička
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
Blistry
OPA/Al/PE+DES - Al blistry.
Velikosti balení: 28, 84 potahovaných tablet a 28 × 1 potahovaná tableta.
HDPE lahvička
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem s integrovaným silikagelovým vysoušečem.
Velikosti balení: 30 potahovaných tablet (1x30) a 90 potahovaných tablet (3x30). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.