ZETOVAR 10MG/20MG Tableta

Hypercholesterolemie

Přípravek Zetovar je indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých s primární (heterozygotní

a homozygotní familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, která již byla kontrolována atorvastatinem a ezetimibem podávaným souběžně ve stejné dávce.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Přípravek Zetovar je indikován jako substituční terapie u dospělých pacientů, kteří jsou dostatečně kontrolováni atorvastatinem a ezetimibem podávanými souběžně, ve stejné dávce, jaká je obsažena v této fixní kombinaci, ale ve formě samostatných přípravků, ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod

u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu

(AKS) (viz bod 5.1).

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Zetovar je jedna tableta denně.

Maximální doporučená dávka přípravku Zetovar je 10 mg/80 mg denně.

Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Zetovar musí v dietě pokračovat.

Přípravek Zetovar není vhodný pro počáteční terapii. Zahájení léčby nebo úprava dávky, pokud je to nutné, má být provedena pouze s monokomponenty a po nastavení příslušných dávek je možný přechod na pevnou kombinaci dávek odpovídající síly.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zetovar u dětí nebyla stanovena (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Zetovar se u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≥ 7) musí podávat opatrně (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Zetovar je u pacientů s aktivním onemocněním jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Současné podávání se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Zetovar je nutno podávat buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir k profylaxi infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5). Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

Způsob podání
Přípravek Zetovar se podává perorálně. Tableta má být zapita dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody).

Přípravek Zetovar lze podat jako jednu dávku kdykoli během dne (nejlépe ve stejnou dobu), s jídlem nebo bez jídla.

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Léčba přípravkem Zetovar je kontraindikována v těhotenství a při kojení a u žen ve fertilním věku, které

nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Přípravek Zetovar je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo při nevysvětlených přetrvávajících zvýšeních sérových transamináz přesahujících 3násobek horního limitu normálu (ULN) a u pacientů léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

Myopatie/rabdomyolýza

V rámci zkušeností s ezetimibem po jeho uvedení na trh byly hlášeny případy myopatie a rabdomyolýzy.

Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rabdomyolýzy, užívala statin současně s ezetimibem. Rabdomyolýza byla nicméně velmi vzácně hlášena při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně při přidání ezetimibu k jiným látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny s vyšším rizikem rabdomyolýzy.

Atorvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, může ve vzácných případech mít vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, která může progredovat do rabdomyolýzy, což je potenciálně život ohrožující stav vyznačující se výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CPK) (> 10násobek ULN), myoglobinemií a myoglobinurií, což může vést k selhání ledvin. Během nebo po léčbě některými statiny, byla hlášena imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí

a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, která přetrvává i přes přerušení léčby statiny, přítomností protilátek proti HMG CoA reduktáze a zlepšením po podání imunosupresivních látek.

Před léčbou

U pacientů s predispozicí k rabdomyolýze je nutno předepisovat přípravek Zetovar opatrně. Hladinu CPK je nutno před zahájením léčby změřit v následujících situacích:

• porucha funkce ledvin,

• hypotyreóza,

• dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze,

• svalová toxicita při užití statinu nebo fibrátu v anamnéze,

• jaterní onemocnění a/nebo značná konzumace alkoholu v anamnéze,

• starší pacient (věk > 70 let), je nutno zvážit nezbytnost takového měření a to na základě přítomnosti dalších faktorů predisponujících k rabdomyolýze,

• situace, kde může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace, včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

  V takových situacích je nutno riziko uvážit ve vztahu k případnému přínosu, přičemž se doporučuje

  klinické sledování.

  Pokud jsou při výchozím vyšetření hladiny CPK významně zvýšeny (> 5násobek ULN), léčba se nemá zahajovat.

  Měření kreatinfosfokinázy

  Koncentrace kreatinfosfokinázy (CPK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při jakékoli jiné věrohodné příčině zvýšení CPK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou koncentrace CPK významně zvýšené při výchozím vyšetření (> 5násobek ULN), je nutno

  k potvrzení výsledků stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

  Myasthenia gravis

  V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Zetovar musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

  Monitorování během léčby

• Pacienty je nutno požádat, aby neprodleně hlásili svalovou bolest, křeče nebo svalovou slabost,

  zvláště pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou nebo pokud svalové známky

  a příznaky přetrvávají po vysazení přípravku Zetovar.

• Pokud se takové příznaky objeví během léčby přípravkem Zetovar, je nutno u pacienta změřit hladiny CPK. Pokud se zjistí, že tyto hladiny jsou významně zvýšeny (> 5násobek ULN), musí se léčba ukončit.

• Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní dyskomfort, i když jsou hladiny CPK zvýšeny ≤ 5násobek ULN, je nutno zvážit vysazení léčby.

• Pokud příznaky vymizí a hladiny CPK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné nasazení přípravku Zetovar nebo nasazení jiného přípravku obsahujícího statin v nejnižší dávce a za pečlivého sledování.

• Přípravek Zetovar se musí vysadit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin CPK (> 10násobek ULN) nebo pokud je diagnostikována rabdomyolýza nebo je na ni podezření.

  Současná léčba s jinými přípravky

  Kvůli atorvastatinové složce přípravku Zetovar je riziko rabdomyolýzy zvýšeno, pokud se atorvastatin podává současně s jistými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko myopatie může rovněž být zvýšeno při současném podávání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, antivirotik na hepatitidu C (bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází.

  V případech, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Zetovar nezbytné, je nutno pečlivě zvážit přínosy a rizika současného podávání. Pokud pacienti dostávají léčivé přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální dávka přípravku Zetovar. V případě silných inhibitorů CYP3A4 je navíc nutno zvážit nižší zahajovací dávku přípravku Zetovar a u těchto pacientů se doporučuje příslušné klinické sledování (viz bod 4.5).

  Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.5). Je třeba zvážit dočasné vysazení přípravku Zetovar u pacientů užívajících daptomycin, pokud přínos souběžného podávání nepřeváží riziko. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají se hladiny CK měřit 2-3krát týdně a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky nebo příznaky, které by mohly znamenat myopatii.

  Přípravek Zetovar se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

  Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

  Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Zetovar

  a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

  Jaterní enzymy

  V kontrolovaných studiích souběžného podávání u pacientů léčených ezetimibem a atorvastatinem byla pozorována po sobě jdoucí zvýšení transamináz (≥ 3násobek ULN) (viz bod 4.8.).

  Testy jaterních funkcí je nutno provést před zahájením léčby a poté je nutno je provádět pravidelně.

  Testy jaterních funkcí je nutno provést u pacientů, u kterých se vyvinou jakékoli známky nebo

  příznaky poukazující na poškození jater. Pacienty, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, je nutno sledovat, dokud abnormalita (abnormality) nevymizí. Pokud zvýšení transamináz o více než 3násobek ULN přetrvává, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení přípravku Zetovar.

  Přípravek Zetovar se u pacientů, kteří požívají značná množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze

  onemocnění jater, musí používat opatrně.

  Jaterní nedostatečnost

  Kvůli neznámému účinku zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně závažnou nebo

  závažnou jaterní nedostatečností přípravek Zetovar nedoporučuje (viz bod 5.2).

  Fibráty

  Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s fibráty nebyla stanovena. Proto se současné podávání

  přípravku Zetovar a fibrátů nedoporučuje (viz bod 4.5).

  Cyklosporin

  Při zahajování léčby přípravkem Zetovar u pacientů léčených cyklosporinem je nutno postupovat opatrně. U pacientů léčených přípravkem Zetovar a cyklosporinem je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).

  Antikoagulancia

  Pokud se přípravek Zetovar přidává k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno příslušným způsobem sledovat INR (International Normalised Ratio, INR) (viz bod 4.5).

  Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladin cholesterolu

  V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční, kteří

  nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byla

  v porovnání s placebem zjištěna vyšší incidence hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg. Zvýšené riziko bylo zejména patrné u pacientů, kteří při vstupu do studie měli předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt.

  U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem je poměr rizik a přínosů atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, přičemž potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody je nutno před zahájením léčby pečlivě uvážit (viz bod 5.1).

  Intersticiální plicní nemoc

  U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se u pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, musí být léčba statinem vysazena.

  Diabetes mellitus

  Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů,

  s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko je však převáženo redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvodem pro ukončení léčby statiny. Ohrožení pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy v krvi, hypertenze) musí být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu

  s národními doporučeními.

  Pomocné látky

  Přípravek Zetovar obsahuje laktózu

  Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nemají tento přípravek užívat.

  Přípravek Zetovar obsahuje sodík

  Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

  v podstatě „bez sodíku“.

Farmakodynamické interakce

K potenciálním interakcím s inhibitory HMG-CoA reduktázy může přispívat několik mechanismů. Léčivé přípravky nebo rostlinné přípravky, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo cesty transportérů (např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu a mohou vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Více informací o potenciálních interakcích s atorvastatinem a/nebo potenciálu k ovlivnění enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a léčebných režimů naleznete v souhrnu údajů o přípravku všech současně používaných léků.

Farmakokinetické interakce

Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Zetovar

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snížení LDL-C při přidávání ezetimibu ke kolestyraminu se může touto interakcí zmírnit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3 – 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledviny se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin

a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při nasazování přípravku Zetovar u pacientů léčených cyklosporinem je nutná opatrnost. U pacientů léčených přípravkem Zetovar a cyklosporinem je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.4).

Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu přibližně 1,5násobně, respektive 1,7násobně. I když se uvedená zvýšení nepovažují za klinicky významná, současné podávání přípravku Zetovar s fibráty se nedoporučuje.

Atorvastatin

Účinky souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být rovněž zvýšeno při současném podávání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.3. a 4.4).

Inhibitory CYP3A4: Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a specifické informace uvedené dále). Současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteázy, včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) je nutno se pokud možno vyhnout. V případech, kdy se současnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem vyhnout nelze, je nutno zvážit nižší zahajovací a maximální dávku atorvastatinu, přičemž se doporučuje příslušné klinické sledování pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny. Studie interakcí hodnotící účinky amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že jak amiodaron, tak verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání přípravku Zetovar tak může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Pokud se přípravek Zetovar podává současně se středně silnými inhibitory CYP3A4, je proto nutné zvážit nižší maximální dávku přípravku Zetovar a doporučuje se příslušné klinické sledování pacienta. Příslušné klinické sledování se doporučuje po zahájení podávání inhibitoru nebo po úpravě jeho dávky.

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)

Současné podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má

v závislosti na předepsané dávce zvážit úprava dávky atorvastatinu. Současné podání elbasviru

a grazopreviru s atorvastatinem zvyšuje plazmatickou koncentraci atorvastatinu 1,9krát (viz tabulka 1); proto u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka přípravku Zetovar přesáhnout 10/20 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory cytochromu P450 3A4: Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k různým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu, (indukce cytochromu P450 3A4 a inhibice influxního transportéru OATP1B1 hepatocytů) se současné podávání atorvastatinu s rifampicinem doporučuje, protože opožděné podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se současnému podání nelze vyhnout, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů: Inhibitory transportních proteinů mohou zvyšovat systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na expozici atorvastatinu

v jaterních buňkách není znám. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se snížení

dávky přípravku Zetovar a klinické sledování z hlediska účinnosti léčby .

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný

s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové: Podávání samotných fibrátů je příležitostně spojeno se svalovými příhodami, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být současným podáváním derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšeno.

Ezetimib: Podávání samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod tedy může být při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu zvýšeno.

Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly nižší , pokud se kolestipol podával současně s atorvastatinem (relativní koncentrace 0,74). Nicméně účinky na lipidy byly silnější, pokud se atorvastatin a kolestipol podávaly současně, než pokud se každý

z těchto léčivých přípravků podával samostatně.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin: I když studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem hlášeny případy myopatie, a proto při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutná opatrnost.

Daptomycin: Při souběžném podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatinu)

s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se odpovídající klinické sledování (viz bod 4.4).

Boceprevir: Expozice atorvastatinu byla při podávání s boceprevirem zvýšena. Pokud je potřebné současné podávání s přípravkem Zetovar, je nutno zvážit zahájení nejnižší možnou dávkou přípravku Zetovar s titrací k požadovanému klinickému účinku při sledování bezpečnosti, aniž by se přesáhla denní dávka 10/20 mg. U pacientů, kteří již přípravek Zetovar užívají, nesmí jeho dávka během současného podávání s boceprevirem přesáhnout denní dávku 10/20 mg.

Vliv přípravku Zetovar na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích interakce ezetimib neměl během současného podávání žádný účinek na farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný společně

s ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách International Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se

přípravek Zetovar přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Při současném podávání opakovaných dávek digoxinu a 10 mg atorvastatinu se lehce zvýšily rovnovážné koncentrace digoxinu. Pacienti užívající digoxin musí být příslušně sledováni.

Perorální kontraceptiva: Současné podávání atorvastatinu s perorálními kontraceptivy vedlo ke

zvýšeným plazmatickým koncentracím norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin: V klinické studii u pacientů chronicky léčených warfarinem způsobilo během prvních 4 dnů současné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně mírné prodloužení protrombinového času o asi 1,7 sekundy, který se vrátil k normálu během 15 dnů léčby atorvastatinem. I když byly hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutno u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii protrombinový čas stanovit před zahájením léčby přípravkem Zetovar a dále dostatečně často během časné fáze léčby, aby se zajistilo, že nedojde k žádné významné změně protrombinového času. Jakmile je zdokumentován stabilní protrombinový čas, lze jej monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty na kumarinových antikoagulanciích. Pokud se dávka přípravku Zetovar změní nebo se přípravek vysadí, je nutno opakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla u pacientů neužívajících antikoagulancia spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

& Představuje poměr léčby (současně podávané léčivo plus atorvastatin versus atorvastatin samotný).

# Viz body 4.4 a 4.5, kde je uveden klinický význam.

• Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240 ml sklenice grapefruitové šťávy také vedl ke snížení AUC o 20,4 % pro aktivní orthohydroxymetabolit. Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních (atorvastatin a metabolity) inhibitorů HMG-CoA reduktázy 1,3krát.

  ** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po dávce.

  Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

  Atorvastatina dávkovací režim	Současně podávaný léčivý přípravek
  	Léčivý přípravek/dávka(mg)	PoměrAUC&	Klinické doporučení
  80 mg jednou denně10 dní	Digoxin 0,25 mg jednoudenně, 20 dní	1,15	Pacienti užívající digoxinmusí být příslušně sledováni.
  40 mg jednou denně22 dní	Perorální kontraceptivumjednou denně, 2 měsíce	1,281,19	Žádné specifické doporučení.
  80 mg jednou denně15 dní	* Fenazon, 600 mg jednadávka	1,03	Žádné specifickédoporučení.
  10 mg jedna dávka	Tipranavir 500 mg dvakrátdenně/ritonavir 200 mg dvakrát denně, 7 dní	1,08	Žádné specifickédoporučení.
  10 mg jednou denně4 dny	Fosamprenavir 1400 mg dvakrát denně, 14 dní	0,73	Žádné specifickédoporučení.
  10 mg jednou denně4 dny	Fosamprenavir 700 mgdvakrát denně/ritonavir 100mg, dvakrát denně, 14 dní	0,99	Žádné specifickédoporučení.

  • norethisteron 1 mg

  • ethinylestradiol 35 μg

  & Představuje poměr léčby (současně podávané léčivo plus atorvastatin versus atorvastatin samotný).

• Společné podávání více dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný detekovatelný účinek na clearance fenazonu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat příslušná antikoncepční opatření (viz bod 4.3).

Těhotenství

Během těhotenství je přípravek Zetovar kontraindikován (viz bod 4.3). O užívání přípravku Zetovar

během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Atorvastatin

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. Kontrolované klinické studie atorvastatinu u těhotných žen nebyly provedeny. Existují vzácná hlášení vrozených anomálií po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Léčba matky atorvastatinem může snižovat fetální hladiny mevalonátu, který je předchůdcem biosyntézy

cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé přerušení léčby lipidovými léčivými přípravky během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Ezetimib

Ohledně užívání ezetimibu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu březím potkanům naznačilo, že ve skupině s vysokou dávkou ezetimibu/atorvastatinu došlo k na testované látce závislému zvýšení změn skeletu nazývaných “snížená osifikace sternebrae (segmentů hrudní kosti)”. To může souviset s pozorovaným poklesem tělesných hmotností plodů. U březích králíků byla pozorována nízká incidence deformit skeletu (srostlá sternebrae, srostlé kaudální obratle a asymetrické změny sternebrae).

Kojení

Přípravek Zetovar je během kojení kontraindikován.

Atorvastatin

Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím v mateřském mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nemají ženy užívající přípravek Zetovar kojit své děti (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Ezetimib

Ezetimib se nemá užívat během kojení. Studie na potkanech ukázaly, že ezetimib se vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita

S přípravkem Zetovar nebyly žádné studie fertility provedeny.

Atorvastatin

Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin žádné účinky na samčí ani samičí fertilitu (viz. bod 5.3).

Ezetimib

Ezetimib neměl žádný účinek na fertilitu samců ani samic potkanů (viz. bod 5.3).

Přípravek Zetovar má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních

prostředků a obsluze strojů je však nutno vzít v potaz, že byla hlášena závrať.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (nelze z dostupných údajů určit).

* Postmarketingové sledování (s nebo bez statinů)

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí příhody:

• sexuální dysfunkce

• deprese

• výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

• diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových

  faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšení triglyceridů, hypertenze v anamnéze)

  Laboratorní hodnoty:

  V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených

  ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně

  asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo

  při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

  V klinických studiích byla CPK > 10x ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného ezetimibu vs. 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4).

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

  případně na adresu:

  Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

  100 00 Praha 10

  e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Při předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. Je nutno provést jaterní testy a sledovat sérové hladiny CPK.

Ezetimib

V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po dobu až 14 dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní celkově dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena s nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla pozorována toxicita po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3 000 mg/kg ezetimibu psům.

Atorvastatin

V důsledku rozsáhlé vazby atorvastatinu na plazmatické proteiny se nepředpokládá, že by hemodialýza

významně zvýšila clearance atorvastatinu.