POLIVY 140MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Polivy je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CHP) indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným difuzním velkobuněčným

B-lymfomem (DLBCL).

Přípravek Polivy je v kombinaci s bendamustinem a rituximabem indikován k léčbě dospělých

s relabujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL), pro které není vhodná

transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Přípravek Polivy musí být podáván výhradně pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onkologických onemocnění.

Dávkování

Dosud neléčení pacienti

Doporučená dávka přípravku Polivy je 1,8 mg/kg. Podává se intravenózní infuzí každých 21 dnů

v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CHP) po dobu

6 cyklů. Přípravek Polivy, rituximab, cyklofosfamid a doxorubicin lze podávat v libovolném pořadí ve dnu 1 po podání prednisonu. Prednison se podává ve dnech 1–5 každého cyklu. V cyklech 7 a 8 se podává samotný rituximab.

Viz souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro chemoterapeutika podávaná v kombinaci s přípravkem Polivy pacientům s dosud neléčeným DLBCL.

Pacienti s relabujícím nebo refrakterním lymfomem

Doporučená dávka přípravku Polivy je 1,8 mg/kg, podává se intravenózní infuzí každých 21 dnů

v kombinaci s bendamustinem a rituximabem po dobu 6 cyklů. Přípravek Polivy, bendamustin

a rituximab lze podávat v libovolném pořadí v den 1 každého cyklu. Při podání s přípravkem Polivy je doporučená dávka bendamustinu 90 mg/m²/den v den 1 a den 2 každého cyklu a doporučená dávka rituximabu je 375 mg/m² v den 1 každého cyklu. Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem

u pacientů léčených přípravkem Polivy 1,8 mg/kg v celkové dávce > 240 mg je doporučeno nepřekračovat dávku 240 mg/cyklus.

Dosud neléčení pacienti a pacienti s relabujícím nebo refrakterním lymfomem

Před podáním přípravku Polivy má být pacientům bez předchozí premedikace podána premedikace ve formě antihistaminika a antipyretika.

Opožděné nebo vynechané dávky

Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Polivy, má být podána co nejdříve a plán podávání má být upraven tak, aby byl mezi jednotlivými dávkami zachován 21denní odstup.

Úpravy dávkování

V případě reakce související s infuzí má být infuze přípravku Polivy zpomalena nebo přerušena.

V případě život ohrožující reakce má být přípravek Polivy okamžitě a trvale vysazen.

Pro pacienty s dosud neléčeným DLBCL a pro pacienty s relabujícím nebo refrakterním lymfomem platí různé možné úpravy dávkování přípravku Polivy.

Úprava dávkování ke zvládnutí periferní neuropatie (bod 4.4) viz tabulka 1 níže.

• Snižte dávku přípravku Polivy na 1,4 mg/kg.

• V případě perzistence nebo rekurence stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu snižte dávku přípravku Polivy na 1,0 mg/kg.

• V případě stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu

• Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1.

• V dalším cyklu pokračujte v podávání přípravku

• V případě stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu

• V případě stupně 2 ve dnu 1 budoucího cyklu

• Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 2.

• Snižte dávku přípravku Polivy na 1,4 mg/kg.

• Byla-li již dávka snížena na 1,4 mg/kg, snižte dávku přípravku Polivy na 1,0 mg/kg. Byla-li již dávka snížena na 1,0 mg/kg, přípravek Polivy vysaďte.

• Přerušte podávání přípravku Polivy, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1.

• V dalším cyklu pokračujte v podávání přípravku

• V případě stupně 2–3 po již provedeném snížení dávky na 1,4 mg/kg přípravek Polivy vysaďte, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň ≤ 1. Pokračujte v podávání přípravku Polivy v dávce 1,0 mg/kg.

• V případě stupně 2–3 po již provedeném snížení dávky na 1,0 mg/kg přípravek Polivy vysaďte.

a R-CHP lze i nadále podávat.

Úpravy dávkování ke zvládnutí myelosuprese (bod 4.4) viz tabulka 2 níže.

• pokračujte v podávání všech látek; zvažte snížení dávky cyklofosfamidu a/nebo doxorubicinu o 25–50 %,

• byla-li již dávka cyklofosfamidu a/nebo doxorubicinu snížena o 25 %, zvažte snížení jedné nebo obou látek na 50 %.

• pokračujte v podávání všech látek; zvažte snížení dávky cyklofosfamidu a/nebo doxorubicinu o 25–50 %

• byla-li již dávka cyklofosfamidu a/nebo doxorubicinu snížena o 25 %, zvažte snížení jedné nebo obou látek na 50 %.

• pokračujte v podávání všech látek se snížením dávky bendamustinu z 90 mg/m² na 70 mg/m² nebo ze 70 mg/m² na 50 mg/m²

• byla-li již dávka bendamustinu snížena na 50 mg/m², všechny látky vysaďte.

• pokračujte v podávání všech látek se snížením dávky bendamustinu z 90 mg/m² na 70 mg/m² nebo ze 70 mg/m² na 50 mg/m²

• byla-li již dávka bendamustinu snížena na 50 mg/m², všechny látky vysaďte.

1Dávku bendamustinu nemusí být nutné snižovat, je-li primární příčinou lymfom.

*ANC – absolutní počet neutrofilů.

Úpravy dávkování ke zvládnutí reakcí souvisejících s infuzí (bod 4.4) viz tabulka 3 níže.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování přípravku Polivy (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min se nevyžaduje žádná úprava dávkování přípravku Polivy. U pacientů s CrCl < 30 ml/min nebyla kvůli omezeným údajům doporučená dávka stanovena.

Porucha funkce jater

Přípravek Polivy nemá být podáván pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater

(bilirubin vyšší než 1,5× horní hranice normálních hodnot [ULN]).

Pokud je přípravek Polivy podáván pacientům s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin vyšší než ULN až nižší nebo rovný 1,5× ULN nebo aspartátaminotransferáza [AST] vyšší než ULN), není vyžadována žádná úprava počáteční dávky.

Ve studijní populaci s lehkou poruchou funkce jater (definovanou jako AST nebo ALT > 1,0 až 2,5× ULN nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5× ULN) bylo nejvýše 40% zvýšení u expozice nekonjugovaného MMAE, což se nepovažuje za klinicky významné.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Polivy je určen k intravenóznímu podání.

Počáteční dávka přípravku Polivy má být podána 90minutovou intravenózní infuzí. Během infuze

a nejméně 90 minut po skončení úvodní dávky mají být pacienti sledováni kvůli reakcím souvisejícím s infuzí/hypersenzitivním reakcím.

V případě dobré snášenlivosti předchozí infuze lze následnou dávku přípravku Polivy podat jako 30minutovou infuzi a pacienti mají být sledováni během infuze a nejméně 30 minut po skončení infuze.

Rekonstituce a ředění přípravku Polivy musí být prováděny asepticky pod dohledem zdravotnického pracovníka. Přípravek má být podáván intravenózní infuzí samostatnou infuzní linkou opatřenou sterilním, nepyrogenním, integrovaným (in-line) nebo přídavným (add-on) filtrem se slabou vazbou na proteiny (velikost pórů 0,2 nebo 0,22 μm) a katetrem. Přípravek Polivy nesmí být podáván intravenózní rychlou (push) ani bolusovou injekcí.

Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Přípravek Polivy obsahuje cytotoxickou složku, která je kovalentně vázaná na monoklonální

protilátku. Postupujte podle návodu pro správné zacházení a likvidaci (viz bod 6.6).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní závažné infekce (viz bod 4.4).

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název

podaného přípravku a číslo šarže.

Myelosuprese

U pacientů léčených přípravkem Polivy byly již po prvním léčebném cyklu hlášeny závažná a těžká neutropenie a febrilní neutropenie. Je třeba zvážit profylaktické podání faktoru stimulujícího růst kolonií granulocytů (G-CSF), které bylo vyžadováno v rámci klinického vývoje. Přípravek Polivy může být také spojen s trombocytopenií nebo anémií stupně 3 nebo 4. Před každou dávkou přípravku Polivy má být zjištěn celkový počet krevních buněk. U pacientů s neutropenií a/nebo trombocytopenií stupně 3 nebo 4 je třeba zvážit častější laboratorní vyšetření a/nebo zpoždění podání nebo vysazení přípravku Polivy (viz bod 4.2).

Periferní neuropatie (PN)

U pacientů léčených přípravkem Polivy byla již po prvním léčebném cyklu hlášena PN. Další dávky riziko zvyšovaly. U pacientů s předchozí PN může dojít k jejímu zhoršení. Při léčbě přípravkem Polivy byla hlášena převážně periferní senzorická neuropatie. Hlášena ale byla i periferní motorická a senzomotorická neuropatie. U pacientů mají být sledovány možné příznaky PN, jako je hypestezie, hyperestezie, parestezie, dysestezie, neuropatická bolest, pocit pálení, svalová slabost nebo porucha

chůze. Nový výskyt PN nebo zhoršení PN může vyžadovat zpoždění podání, snížení dávky nebo úplné vysazení přípravku (viz bod 4.2).

Infekce

U pacientů léčených přípravkem Polivy byly hlášeny závažné, život ohrožující či fatální infekce včetně oportunních infekcí, jako je pneumonie (včetně pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii a jiných mykotických pneumonií), bakteremie, sepse, herpetické infekce a cytomegalovirové infekce (viz bod 4.8). Byla hlášena reaktivace latentních infekcí. Během léčby mají být u pacientů pečlivě sledovány známky bakteriálních, mykotických nebo virových infekcí a v případě výskytu známek

a příznaků se pacienti mají obrátit na lékaře. Během celé léčby přípravkem Polivy má být zvážena antiinfekční profylaxe. Přípravek Polivy nemá být podáván v případě aktivní závažné infekce. Při výskytu závažných infekcí má být přípravek Polivy i veškerá konkominantní chemoterapie vysazena.

Virus lidské imunodeficience (HIV)

Přípravek Polivy nebyl hodnocen u pacientů s HIV. Ohledně souběžného podávání inhibitorů CYP3A

viz bod 4.5.

Očkování

Pacienti nemají být v průběhu léčby přípravkem Polivy očkováni živými ani oslabenými vakcínami.

Nebyly provedeny žádné studie s pacienty po nedávném očkování živými vakcínami.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

Při léčbě přípravkem Polivy byla hlášena PML (viz bod 4.8). U pacientů má být pečlivě sledován nový výskyt nebo zhoršení neurologických, kognitivních či behaviorálních změn nasvědčující PML. Při podezření na PML má být podávání přípravku Polivy včetně souběžné chemoterapie přerušeno. Při potvrzení diagnózy má být podávání trvale ukončeno.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Riziko TLS může být zvýšeno u pacientů s vysokou nádorovou zátěží a rychle proliferujícím nádorem. Před léčbou přípravkem Polivy mají být přijata vhodná opatření/profylaxe v souladu s místními doporučeními. Během léčby přípravkem Polivy má být u pacientů pečlivě sledován možný TLS.

Reakce související s infuzí

Přípravek Polivy může vyvolat IRR včetně závažných případů. Vyskytly se opožděné IRR až 24 hodin

po podání přípravku Polivy. Před podáním přípravku Polivy se má podat antihistaminikum

a antipyretikum a po dobu podávání infuze mají být pacienti pečlivě monitorováni. Pokud se IRR vyskytne, infuze se má přerušit a má být podána odpovídající léčba (viz bod 4.2).

Embryofetální toxicita

Vzhledem k mechanismu účinku a z výsledků neklinických studií vyplývá, že přípravek Polivy, podávaný těhotným ženám může poškodit plod (viz bod 5.3). Těhotné ženy mají být poučeny o riziku pro plod.

Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby přípravkem Polivy a nejméně 9 měsíců po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Pacienti s partnerkou ve fertilním věku mají být poučeni, aby během léčby přípravkem Polivy a nejméně 6 měsíců po poslední dávce používali účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Fertilita

Polatuzumab vedotin vyvolával v neklinických studiích testikulární toxicitu a může zhoršovat reprodukční funkci a fertilitu mužů (viz bod 5.3). Mužům se proto před léčbou tímto přípravkem doporučuje odběr a uchování spermatu (viz bod 4.6).

Starší pacienti

Ve studii GO39942 bylo mezi 435 dříve neléčenými pacienty s DLBCL léčenými přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP 227 pacientů (52,2 %) ve věku ≥ 65 let. Pacienti ve věku ≥ 65 let měli incidenci závažných nežádoucích účinků 39,2 % a pacienti ve věku < 65 let měli incidenci závažných nežádoucích účinků 28,4 %. U starších pacientů v léčebném ramenu s R-CHOP byla zjištěna podobná incidence závažných nežádoucích účinků.

Ve studii GO29365 bylo mezi 151 dříve léčenými pacienty s DLBCL léčenými přípravkem Polivy

v kombinaci s bendamustinem a rituximabem (BR) 103 pacientů (68 %) ve věku ≥ 65 let. Pacienti ve

věku ≥ 65 let měli podobnou incidenci závažných nežádoucích účinků (55 %) než pacienti ve věku

< 65 let (56 %). Klinické studie s přípravkem Polivy nezahrnovaly dostačující počty pacientů ve věku

≥ 65 let, aby se dalo určit, zda odpovídají odlišně od mladších pacientů.

Jaterní toxicita

U pacientů léčených přípravkem Polivy se vyskytly závažné případy jaterní toxicity odpovídající hepatocelulárnímu poškození včetně zvýšení aminotransferáz a/nebo bilirubinu (viz bod 4.8).

Předchozí jaterní onemocnění, zvýšené výchozí hodnoty jaterních enzymů a souběžné užívání léčivých přípravků mohou riziko zvyšovat. Mají být sledovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu (viz bod 4.2).

Extravazace v místě infuze

Po podání polatuzumabu vedotinu bylo pozorováno poškození kůže a měkkých tkání, když došlo k extravazaci (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Polivy má být zajištěn dobrý žilní přístup a má se sledovat možná extravazace v místě infuze během aplikace. Pokud dojde

k extravazaci, infuze musí být zastavena, místo infuze sledováno a v případě poškození měkkých tkání má být podána léčba v souladu s místními doporučeními.

Na základě klinického rozhodnutí může být zbývající dávka infuze podána do alternativní končetiny.

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 20. Jedna injekční lahvička přípravku Polivy 30 mg, prášku pro koncentrát pro infuzní roztok, obsahuje 1,8 mg polysorbátu 20. Jedna injekční lahvička přípravku Polivy 140 mg, prášku pro koncentrát pro infuzní roztok, obsahuje 8,4 mg polysorbátu 20, což odpovídá 1,2 mg/ml. Polysorbát 20 může způsobit alergické reakce.

Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí polatuzumabu vedotinu u člověka.

Lékové interakce se souběžnými léčivy, které jsou inhibitory, substráty nebo induktory CYP3A4, a se

souběžnými léčivy, které jsou P-gp inhibitory

Silné inhibitory CYP3A4 a P-gp (např. ketokonazol) mohou podle simulací s fyziologicky založenými farmakokinetickými (PBPK) modely MMAE uvolňovaného z polatuzumabu vedotinu zvětšovat plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) nekonjugovaného MMAE o 48 %. Je třeba dbát opatrnosti v případě souběžné léčby s inhibitory CYP3A4. U pacientů souběžně užívajících silné inhibitory CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol) mají být pečlivěji sledovány známky toxicit.

Při souběžném užívání substrátů CYP3A4 (např. midazolam) se změna AUC nekonjugovaného MMAE nepředpokládá.

Silné induktory CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná

[Hypericum perforatum]) mohou snižovat expozici nekonjugovaného MMAE.

Lékové interakce rituximabu, bendamustinu, cyklofosfamidu a doxorubicinu v kombinaci s polatuzumabem vedotinem

Souběžné podávání s polatuzumabem vedotinem farmakokinetiku (PK) rituximabu, bendamustinu, cyklofosfamidu a doxorubicinu neovlivňuje. Podle populační PK analýzy je souběžně podávaný rituximab spojen se zvýšením AUC MMAE konjugovaného s protilátkou (acMMAE) v plazmě o 24 % a se snížením AUC nekonjugovaného MMAE v plazmě o 37 %. AUC acMMAE a nekonjugovaného MMAE v plazmě pro přípravek Polivy plus R-CHP odpovídá ostatním studiím přípravku Polivy.

Úprava dávkování se nevyžaduje.

Bendamustin neovlivňuje AUC acMMAE ani nekonjugovaného MMAE v plazmě.

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy

Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby polatuzumabem vedotinem a nejméně

9 měsíců po poslední dávce používaly účinnou antikoncepci.

Muži

Pacienti s partnerkou ve fertilním věku mají být poučeni, aby během léčby polatuzumabem vedotinem a nejméně 6 měsíců po poslední dávce používali účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Polivy těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k mechanismu účinku a výsledkům neklinických studií může polatuzumab vedotin podávaný těhotným ženám poškozovat plod. U pacientek ve fertilním věku je nutno provést těhotenský test před zahájením léčby. Podávání přípravku Polivy se v těhotenství

a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud potenciální prospěch pro matku nepřeváží případné riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se polatuzumab vedotin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Ženy mají kojení během léčby přípravkem Polivy a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přerušit.

Fertilita

Polatuzumab vedotin vyvolával v neklinických studiích testikulární toxicitu a může zhoršovat reprodukční funkci a fertilitu mužů (viz bod 5.3).

Mužům se proto před léčbou tímto přípravkem doporučuje odběr a uchování spermatu. Mužům se doporučuje, aby během léčby přípravkem Polivy a až 6 měsíců po poslední dávce nepočali dítě.

Přípravek Polivy má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby přípravkem Polivy se mohou vyskytnout reakce související s infuzí, periferní neuropatie, únava a závrať (viz body 4.4 a 4.8).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Polivy byla hodnocena u 435 pacientů ve studii GO39942 (POLARIX). Nežádoucí účinky popisované v bodu 4.8 byly zjištěny:

• během léčby a následného sledování dosud neléčených pacientů s DLBCL v rámci pivotního

  klinického hodnocení GO39942 (POLARIX), kteří dostávali přípravek Polivy v kombinaci s R-CHP (n = 435) nebo R-CHOP (n = 438). Ve skupině s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP absolvovalo 91,7 % pacientů 6 cyklů s přípravkem Polivy ve srovnání

  s 88,5 % pacientů, kteří absolvovali 6 cyklů s vinkristinem ve skupině s R-CHOP.

  U dosud neléčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP:

• K nejčastěji hlášeným (≥ 30 %) nežádoucím účinkům u dosud neléčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP patřily periferní neuropatie (52,9 %), nauzea (41,6 %), neutropenie (38,4 %) a průjem (30,8 %).

• Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 24,1 % pacientů léčených přípravkem Polivy

  v kombinaci s R-CHP.

• K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům hlášeným u ≥ 5 % pacientů patřila febrilní

  neutropenie (10,6 %) a pneumonie (5,3 %).

• Nežádoucím účinkem vyžadujícím ukončení léčby u > 1 % pacientů léčených přípravkem

  Polivy v kombinaci s R-CHP byla pneumonie (1,1 %).

  Bezpečnost přípravku Polivy byla hodnocena u 151 pacientů ve studii GO29365. Nežádoucí účinky

  popisované v bodu 4.8 byly zjištěny:

• během léčby a následného sledování dříve léčených pacientů s DLBCL (n = 151) v rámci pivotního klinického hodnocení GO29365. Jedná se o pacienty ve vstupním období (n = 6), randomizované pacienty (n = 39) a rozšířenou kohortu pacientů (n = 106), kteří dostávali přípravek Polivy společně s BR, ve srovnání s randomizovanými pacienty (n = 39), kteří dostávali BR v monoterapii. Pacienti v léčebných ramenech absolvovali medián 5 cyklů léčby a pacienti randomizovaní do srovnávacího ramene absolvovali medián 3 cyklů léčby.

  U dříve léčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s BR:

• k nejčastěji hlášeným (≥ 30 %) nežádoucím účinkům (všech stupňů) u dříve léčených pacientů s DLBCL léčených přípravkem Polivy v kombinaci s BR patřily neutropenie (45,7 %), průjem (35,8 %), nauzea (33,1 %), trombocytopenie (32,5 %), anémie (31,8 %) a periferní neuropatie (30,5 %).

• Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 41,7 % pacientů léčených přípravkem Polivy v kombinaci s BR.

• K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům hlášeným u ≥ 5 % pacientů patřila febrilní

  neutropenie (10,6 %), sepse (9,9 %), pneumonie (8,6 %) a pyrexie (7,9 %).

• Nežádoucím účinkem vyžadujícím ukončení léčby u > 5 % pacientů léčených přípravkem

  Polivy v kombinaci s BR byla trombocytopenie (7,9 %).

  Tabulkový souhrn nežádoucích účinků z klinických hodnocení

  Nežádoucí účinky u 586 pacientů léčených přípravkem Polivy uvádí tabulka 4. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a podle kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté

  (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

  Tabulka 4 Tabulkový souhrn nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem Polivy v klinických hodnoceních

  Infekce a infestace
  Velmi časté	pneumoniea, infekce horních cest dýchacích
  Časté	sepsea, herpetická infekcea, cytomegalovirová infekce, infekce močových cestc
  Poruchy krve a lymfatického systému
  Velmi časté	febrilní neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
  Časté	lymfopenie, pancytopenie
  Poruchy metabolismu a výživy
  Velmi časté	hypokalemie, snížená chuť k jídlu
  Časté	hypokalcemie, hypalbuminemie
  Poruchy nervového systému
  Velmi časté	periferní neuropatie
  Časté	závrať
  Poruchy oka
  Méně časté	rozmazané viděníb
  Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
  Velmi časté	kašel
  Časté	pneumonitida, dyspnoec
  Gastrointestinální poruchy
  Velmi časté	průjem, nauzea, zácpa, zvracení, mukozitidac, bolest břicha
  Poruchy kůže a podkožní tkáně
  Velmi časté	alopeciec
  Časté	pruritus, kožní infekcec, vyrážkac, suchá kůžec
  Poruchy svalové a kosterní soustavy
  Časté	artralgie, myalgiec
  Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
  Velmi časté	pyrexie, únava, astenie
  Časté	periferní edémc, zimnice
  Méně časté	extravazace v místě infuze
  Vyšetření
  Velmi časté	snížená tělesná hmotnost
  Časté	zvýšení lipázyb, hypofosfatemie
  Poruchy jater a žlučových cest
  Časté	zvýšení aminotransferáz
  Poranění, otravy a procedurální komplikace
  Velmi časté	reakce související s infuzí

  a Nežádoucí účinek s fatálním zakončením

  b Nežádoucí účinky zjištěné pouze u relabujícího nebo refrakterního DLBCL.

  c Nežádoucí účinky zjištěné pouze u dosud neléčeného DLBCL.

  Není-li v poznámkách pod tabulkou uvedeno jinak, uvedené nežádoucí účinky byly zjištěny u dosud neléčeného

  DLBCL i u relabujícího nebo refrakterního DLBCL. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky: žádné

  Popis vybraných nežádoucích účinků

  Myelosuprese

  V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) ukončilo studijní léčbu kvůli neutropenii

  0,5 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP. V ramenu s R-CHOP neukončil studijní léčbu kvůli neutropenii žádný pacient. Trombocytopenie vedla k ukončení studijní léčby

  u 0,2 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u žádného pacienta v ramenu s R-CHOP. Kvůli anémii neukončil léčbu žádný pacient v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci

  s R-CHP ani v ramenu s R-CHOP.

  V otevřené studii GO29365 byl přípravek Polivy vysazen kvůli neutropenii u 4 % pacientů

  v ramenech s přípravkem Polivy a BR ve srovnání s 2,6 % pacientů v ramenu s BR, kteří ukončili léčbu kvůli neutropenii. Trombocytopenie vedla k ukončení léčby u 7,9 % pacientů v ramenech

  s přípravkem Polivy a BR a 5,1 % v ramenu s BR. Kvůli anémii neukončili léčbu žádní pacienti

  v ramenech s přípravkem Polivy a BR ani v ramenu s BR. V ramenech s přípravkem Polivy a BR byly hlášeny neutropenie, trombocytopenie a anémie nejméně stupně 3 u 40,4 %; 25,8 %,

  resp. 12,6 % pacientů.

  Periferní neuropatie (PN)

  V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) byla v ramenu s přípravkem Polivy

  v kombinaci s R-CHP hlášena PN stupně 1 u 39,1 % pacientů, PN stupně 2 u 12,2 % pacientů a PN stupně 3 u 1,6 % pacientů. V ramenu s R-CHOP byla hlášena PN stupně 1 u 37,2 % pacientů, PN stupně 2 u 15,5 % pacientů a PN stupně 3 u 1,1 % pacientů. V ramenu s přípravkem Polivy

  v kombinaci s R-CHP ani v ramenu s R-CHOP nebyla hlášena žádná PN stupně 4 až 5. Kvůli PN ukončilo studijní léčbu 0,7 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP oproti 2,3 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Kvůli PN došlo ke snížení dávky studijní léčby

  u 4,6 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání s 8,2 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Medián doby do prvního výskytu PN byl 2,27 měsíce v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP oproti 1,87 měsíce v ramenu s R-CHOP. Ke dnu klinické uzávěrky se PN vyřešila u 57,8 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání

  se 66,9 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Medián doby do vyřešení periferní neuropatie byl

  4,04 měsíce v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání se 4,6 měsíce v ramenu s R-CHOP.

  V otevřené studii GO29365 byla v ramenech s přípravkem Polivy a BR hlášena PN stupně 1 u 15,9 % pacientů a PN stupně 2 u 12,6 % pacientů. V ramenu s BR byla hlášena PN stupně 1

  u 2,6 % pacientů a PN stupně 2 u 5,1 % pacientů. V ramenech s přípravkem Polivy a BR byla hlášena jedna PN stupně 3 a v ramenu s BR nebyl hlášen žádný výskyt PN. V ramenech s přípravkem Polivy a BR ani v ramenu s BR nebyl hlášen žádný výskyt PN stupně 4 až 5. Kvůli PN 2,6 % pacientů ukončilo léčbu přípravkem Polivy a 2,0 % pacientů snížilo dávku přípravku Polivy. V ramenu s BR neukončili léčbu přípravkem Polivy ani nesnížili jeho dávku kvůli PN žádní pacienti. V ramenech

  s přípravkem Polivy a BR byl medián doby do prvního výskytu PN 1,6 měsíce a u 39,1 % pacientů bylo hlášeno odeznění PN.

  Infekce

  V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) byly hlášeny infekce včetně pneumonie a jiných druhů infekcí u 49,7 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 42,7 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Infekce stupně 3 až 4 se vyskytly u 14,0 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 11,2 % pacientů v ramenu s R-CHOP.

  V ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP byly závažné infekce hlášeny u 14,0 % pacientů

  a smrtelné infekce u 1,1 % pacientů. V ramenu s R-CHOP byly závažné infekce hlášeny

  u 10,3 % pacientů a fatální infekce u 1,4 % pacientů. Kvůli infekci ukončilo léčbu 7 pacientů (1,6 %) v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP oproti 10 pacientům (2,3 %) v ramenu s R-CHOP.

  V otevřené studii GO29365 byly hlášeny infekce včetně pneumonie a jiných druhů infekcí u 48,3 %

  pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR a u 51,3 % pacientů v ramenu s BR. V ramenech

  s přípravkem Polivy a BR byly závažné infekce hlášeny u 27,2 % pacientů a fatální infekce u 6,6 % pacientů. V ramenu s BR byly závažné infekce hlášeny u 30,8 % pacientů a fatální infekce u 10,3 % pacientů. Čtyři pacienti (2,6 %) v ramenech s přípravkem Polivy a BR přípravek Polivy vysadili

  z důvodu infekce ve srovnání se dvěma pacienty (5,1 %) v ramenu s BR.

  Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

  V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) nebyly hlášeny žádné případy PML.

  V otevřené studii GO29365 se u jednoho pacienta léčeného přípravkem Polivy a bendamustinem

  s obinutuzumabem vyskytla PML s fatálním zakončením. Pacient absolvoval tři předchozí linie léčby,

  které zahrnovaly protilátky proti CD20.

  Jaterní toxicita

  V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) byla hlášena jaterní toxicita u 10,6 % pacientů

  v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 7,3 % pacientů v ramenu s R-CHOP. V ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP byla většina příhod stupně 1 až 2 (8,7 %);

  příhody stupně 3 byly hlášeny u 1,8 % pacientů. Příhody stupně 4 ani 5 se nevyskytly. U 1 pacienta (0,2 %) byly hlášeny závažné případy jaterní toxicity, která byla reverzibilní.

  V jiné studii byly hlášeny dva případy závažné jaterní toxicity (hepatocelulární poškození a steatóza jater), která byla reverzibilní.

  Gastrointestinální toxicita

  V placebem kontrolované studii GO39942 (POLARIX) byla hlášena gastrointestinální toxicita

  u 76,1 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP a u 71,9 % pacientů v ramenu s R-CHOP. Většinou se jednalo o příhody stupně 1 až 2; příhody stupně ≥ 3 byly hlášeny

  u 9,7 % pacientů v ramenu s přípravkem Polivy v kombinaci s R-CHP ve srovnání s 8,2 % pacientů

  v ramenu s R-CHOP. K nejčastějším gastrointestinálním toxicitám patřily nevolnost a průjem.

  V otevřené studii GO29365 byla hlášena gastrointestinální toxicita u 72,8 % pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR a u 66,7 % pacientů v ramenu s BR. Většinou se jednalo o příhody

  stupně 1 až 2; příhody stupně 3 až 4 byly hlášeny u 16,5 % pacientů v ramenech s přípravkem Polivy a BR a u 12,9 % pacientů v ramenu s BR. K nejčastějším příhodám gastrointestinální toxicity patřil průjem a nauzea.

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V rámci klinických hodnocení u člověka nejsou s předávkováním žádné zkušenosti. Nejvyšší dosud hodnocená dávka je 2,4 mg/kg podaná intravenózní infuzí; byla spojena s vyšší četností a stupněm závažnosti PN. Při předávkování má být infuze okamžitě přerušena a pacient má být pečlivě sledován.