LUMYKRAS 120MG Potahovaná tableta

Přípravek LUMYKRAS je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s mutací KRAS G12C, u kterých došlo k progresi po alespoň jedné předchozí linii systémové léčby.

Léčba přípravkem LUMYKRAS musí být zahájena lékařem se zkušenostmi v použití protinádorových léčivých přípravků.

Přítomnost mutace KRAS G12C musí být před zahájením léčby přípravkem LUMYKRAS potvrzena

validovaným testem. Dávkování

Doporučená dávka je 960 mg sotorasibu (osm tablet po 120 mg nebo čtyři tablety po 240 mg) jednou

denně, každý den ve stejnou dobu.

Délka léčby

Léčba přípravkem LUMYKRAS se doporučuje až do progrese onemocnění nebo do vzniku nepřijatelné toxicity.

Vynechané dávky nebo zvracení

Pokud od doby, kdy měla být dávka užita, uplynulo méně než 6 hodin, má pacient dávku užít jako normálně. Pokud od doby, kdy měla být dávka užita, uplynulo více než 6 hodin, nesmí pacient dávku užít. Léčba má pokračovat v následujícím dnu, jak byla předepsána.

Pokud po užití přípravku LUMYKRAS došlo ke zvracení, nesmí pacient užít v témže dni další dávku;

v léčbě musí pokračovat další den, jak bylo předepsáno.

Úpravy dávky

Dávkování má být upraveno podle toxicity přípravku LUMYKRAS. Pravidla pro snížení dávky uvedená v bodě 4.2 vycházejí z klinických údajů. Farmakokinetické (FK) údaje naznačují podobnou expozici při nižších dávkách sotorasibu (viz bod 5.2). Úrovně snížení dávek jsou shrnuty v tabulce 1. Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků je uvedena v tabulce 2.

Pro zvládnutí nežádoucího účinku se doporučuje snížit dávku maximálně dvakrát (viz tabulka 1). Pokud se nežádoucí účinky nepodaří zvládnout po dvou sníženích dávky a pacienti netolerují minimální dávku 240 mg jednou denně, léčbu přípravkem LUMYKRAS ukončete.

Tabulka 1. Doporučené úrovně snížení dávek sotorasibu

Tabulka 2. Doporučené úpravy dávek sotorasibu

• Přerušte léčbu

• Pečlivě monitorujte funkci jater až do zotavení na

• Po zotavení znovu zahajte léčbu dávkou sníženou o jednu úroveň

• Zvažte zahájení léčby

• Trvale ukončete léčbu, pokud není zjištěna jiná příčina

• Pokud je zjištěna jiná příčina, nepokračujte v léčbě, dokud se hodnoty AST/ALT/bilirubinu nevrátí na výchozí hodnoty

• Vysaďte léčbu v případě podezření na ILD/pneumonitidu

• Potvrdí-li se ILD/pneumonitida a není zjištěna žádná jiná příčina,

• Vysaďte léčbu až do zotavení na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí stupeň

• Po zotavení znovu zahajte

• Vysaďte léčbu až do zotavení na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí stupeň

• Po zotavení znovu zahajte léčbu dávkou sníženou o jednu úroveň

ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálních hodnot ^a Stupňování je definováno podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody Národního onkologického institutu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verze 5.0; INR = mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized Ratio)

Zvláštní populace

Starší pacienti

Omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku LUMYKRAS u pacientů ve věku 75 let a starších nenaznačují, že by u starších pacientů byla nutná úprava dávky (viz body 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky.

Přípravek LUMYKRAS se nedoporučuje používat u pacientů se středně těžkou (třída B podle Childa a Pugha) a těžkou (třída C podle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu, CrCl ≥ 60 ml/min) se nedoporučuje žádná úprava dávky. Přípravek LUMYKRAS nebyl zkoumán u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 60 ml/min). Proto je při léčbě pacientů se středně těžkou

a těžkou poruchou funkce ledvin a pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin nutná opatrnost

(viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití přípravku LUMYKRAS u pediatrické populace při léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

není relevantní.

Způsob podání

Přípravek LUMYKRAS je určen k perorálnímu podání. Tablety musí být spolknuty vcelku. Nejsou

k dispozici žádné údaje podporující podávání přípravku LUMYKRAS, jestliže se tablety žvýkají, drtí nebo dělí, ale je možné tablety dispergovat ve vodě (viz níže). Tablety lze užít s jídlem nebo bez jídla.

Podání pacientům, kteří mají potíže s polykáním pevných látek

Pacienti mají tablety dispergovat ve 120 ml nesycené vody o pokojové teplotě, aniž by je drtili. Nesmí se použít jiné tekutiny. Pacienti mají vodu míchat, dokud se tablety nerozpadnou na malé kousky (tableta se nerozpustí úplně), a okamžitě ji vypít. Směs může mít světle až jasně žlutou barvu.

Nádobku je nutné vypláchnout dalšími 120 ml vody, která se má okamžitě vypít. Pokud se nevypije okamžitě, musí pacienti směs dále míchat, aby se zajistilo, že budou tablety rozptýleny. Pokud není disperze vypita do 2 hodin, je nutné ji zlikvidovat.

Pokud je nutné podávání prostřednictvím nasogastrické (NG) sondy nebo sondy pro perkutánní endoskopickou gastrostomii (PEG), postupujte podle výše uvedených pokynů pro počáteční disperzi a pro vypláchnutí zbytkového množství 120mg nebo 240mg tablety. Dispergovaná suspenze

a vypláchnutý obsah mají být podávány podle pokynů výrobce NG nebo PEG sondy s příslušnými proplachováními vodou. Disperzi podávejte do 2 hodin od přípravy, přičemž ji uchovávejte při pokojové teplotě.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hepatotoxicita

Sotorasib může způsobit hepatotoxicitu, která může vést k polékovému poškození jater (drug-induced liver injury, DILI) a hepatitidě. Sotorasib bývá spojen s přechodným zvýšením aminotransferáz v séru (ALT a AST), alkalické fosfatázy a celkového bilirubinu v klinických hodnoceních, s monoterapií

v dávce 960 mg. Celkem u 740 pacientů se solidními nádory s mutací KRAS G12C, kteří podstupovali monoterapii přípravkem LUMYKRAS v dávce 960 mg denně, je výskyt hepatotoxicity nejvyšší

v podskupině pacientů s nedávnou (≤ 3 měsíce) imunoterapií (38 %) před zahájením léčby přípravkem

LUMYKRAS ve srovnání s pacienty, kteří zahájili léčbu přípravkem LUMYKRAS buď více než 3 měsíce po poslední dávce imunoterapie (17 %), nebo s pacienty, kteří imunoterapii nikdy nepodstoupili (22 %). Bez ohledu na dobu od předchozí imunoterapie se 87 % zvýšených hodnot

zlepšilo nebo ustoupilo po přerušení léčby přípravkem LUMYKRAS a léčbě kortikosteroidy. Zvýšené

hodnoty jaterních enzymů vedly k přerušení léčby u 10 % pacientů s předchozí imunoterapií během

≤ 3 měsíců, u 2 % pacientů s předchozí imunoterapií během > 3 měsíců a 0 % pacientů bez předchozí

imunoterapie. Ze 740 pacientů se solidními nádory s mutací KRAS G12C, kteří dostávali dávku

960 mg perorálně jednou denně, u 26 % došlo k rozvoji hepatotoxicity a u 13 % hepatotoxicita vedla k přerušení léčby a/nebo ke snížení dávky. Celkem 41 % pacientů s hepatotoxicitou byly souběžně podávány kortikosteroidy. Případy zvýšení jaterních enzymů mohou být asymptomatické. U pacientů mají být sledovány jaterní funkce (ALT, AST, alkalická fosfatáza a celkový bilirubin) před zahájením léčby přípravkem LUMYKRAS, každé 3 týdny během prvních 3 měsíců léčby, poté jednou měsíčně nebo podle klinické indikace, s častějším testováním u pacientů s nedávnou imunoterapií a u pacientů se závažnými hepatotoxickými příhodami. Podle závažnosti laboratorních abnormalit se musí léčba přípravkem LUMYKRAS přerušit až do zotavení na hodnotu ≤ 3× ULN nebo na ≤ 3 × hodnotu výchozího stavu (pokud byly výchozí hodnoty abnormální), musí se zvážit léčba kortikosteroidy

a dávku přípravku LUMYKRAS je nutné buď upravit, nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2).

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

Přípravek LUMYKRAS může způsobit ILD/pneumonitidu, která může být fatální. U pacientů léčených přípravkem LUMYKRAS s předchozí expozicí imunoterapii nebo radioterapii se vyskytla ILD/pneumonitida (viz bod 4.8). Nedávná (≤ 3 měsíce) imunoterapie před zahájením léčby přípravkem LUMYKRAS může být považována za rizikový faktor ILD/pneumonitidy. Monitorujte, zda se u pacientů neobjeví nové nebo zhoršující se plicní příznaky svědčící pro ILD/pneumonitidu (např. dušnost, kašel, horečka). U pacientů s podezřením na ILD/pneumonitidu okamžitě přerušte podávání přípravku LUMYKRAS a trvale ukončete podávání přípravku LUMYKRAS, pokud nejsou zjištěny jiné příčiny ILD/pneumonitidy (viz bod 4.2).

Použití v populaci s poruchou funkce jater

O klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek přípravku LUMYKRAS při podávání pacientům se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (třída B a C podle Childa a Pugha) nejsou k dispozici žádné údaje. Nelze poskytnout žádné doporučení ohledně dávky.

Intolerance laktózy

Přípravek LUMYKRAS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Studie in vitro ukazují, že sotorasib je metabolizován cytochromy P450 (CYP) CYP2C8, CYP3A4

a CYP3A5 a že je substrátem P-glykoproteinu (P-gp). Sotorasib byl in vitro induktor CYP3A4,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Sotorasib je in vitro inhibitor CYP2C8, CYP2D6

a CYP3A. Studie in vitro ukazují, že sotorasib je inhibitor lidského transportéru organických aniontů (OAT) 1/3, OATP1B1, proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP) a P-gp.

Účinky jiných léčivých přípravků na sotorasib

Látky snižující aciditu

Souběžné podávání sotorasibu s PPI (omeprazolem) nebo s antagonistou H2-receptorů (famotidinem) vedlo ke snížení koncentrace sotorasibu.

V sytém stavu (běžně kalorická strava se středním obsahem tuku) došlo u sotorasibu po souběžném podání několika dávek omeprazolu s jednou dávkou 960 mg sotorasibu ke snížení Cmax o 65 %

a plochy pod křivkou (AUC) o 57 %. Souběžné podání sotorasibu s jednou dávkou famotidinu podanou 10 hodin před a 2 hodiny po jedné dávce 960 mg sotorasibu snížilo u sotorasibu Cmaxo 35 % a AUC o 38 %.

V lačném stavu došlo po souběžném podání několika dávek omeprazolu s jednou dávkou 960 mg sotorasibu ke snížení Cmax sotorasibu o 57 % a AUC o 42 %. V lačném stavu došlo po souběžném podání opakovaných dávek omeprazolu s jednou dávkou 960 mg sotorasibu a 240 ml kyselého nápoje (nedietní cola) ke snížení Cmax sotorasibu o 32 % a AUC o 23 %. Klinická relevance snížené expozice sotorasibu při souběžném podání s omeprazolem a colou není jasná a účinnost může být snížena.

Pokud je souběžné podání přípravku LUMYKRAS s látkami snižujícími aciditu (např. PPI nebo antagonista H2-receptoru) nutné, přípravek LUMYKRAS se má užívat s kyselým nápojem (např. colou). Případně se má přípravek LUMYKRAS užívat 4 hodiny před podáním nebo 10 hodin po podání lokálního antacida.

Inhibitory CYP3A4

Souběžné podání několika dávek itrakonazolu (silného inhibitoru CYP3A4 a P-gp) nezvýšilo expozici sotorasibu v klinicky významné míře. Při souběžném podávání inhibitorů CYP3A4 se nedoporučuje žádná úprava dávky přípravku LUMYKRAS.

Silné induktory CYP3A4

Souběžné podání sotorasibu s několika dávkami silného induktoru CYP3A4 (rifampicin) snížilo u sotorasibu Cmax o 35 % a AUC o 51 %. Souběžné podávání silných induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin a třezalka tečkovaná) s přípravkem LUMYKRAS se nedoporučuje, protože může dojít ke snížení expozice sotorasibu.

Účinek sotorasibu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP3A4

Sotorasib je středně silný induktor CYP3A4. Souběžné podávání sotorasibu se substráty CYP3A4 vedlo ke snížení jejich plazmatické koncentrace, což může snížit účinnost těchto substrátů.

Souběžné podávání sotorasibu s midazolamem (citlivým substrátem CYP3A4) snížilo u midazolamu Cmax o 48 % a AUC o 53 %.

Vyhněte se souběžnému podávání přípravku LUMYKRAS se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, mimo jiné včetně alfentanilu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, fentanylu, hormonálních antikoncepčních přípravků, pimozidu, chinidinu, sirolimu, takrolimu, amlodipinu a manidipinu. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, upravte dávku substrátu CYP3A4 v souladu s aktuálním souhrnem údajů o přípravku.

Substráty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19

Údaje in vitro ukázaly, že sotorasib může mít potenciál indukovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19; klinická relevance těchto zjištění není známa. Když je sotorasib podáván souběžně s léčivými přípravky metabolizovanými těmito enzymy, doporučuje se příslušné monitorování.

Substráty CYP2D6

Údaje in vitro ukázaly, že sotorasib může mít potenciál inhibovat CYP2D6; klinická relevance těchto zjištění není známa. Když je přípravek LUMYKRAS podáván souběžně se substráty CYP2D6

(např. flekainid, propafenon, metoprolol), doporučuje se příslušné monitorování.

Substráty BCRP

Přípravek LUMYKRAS je slabý inhibitor BCRP. Souběžné podání přípravku LUMYKRAS se substrátem BCRP vedlo ke zvýšeným koncentracím substrátu BCRP v plazmě, což může zvýšit účinek substrátu.

Souběžné podávání přípravku LUMYKRAS s rosuvastatinem (substrát BCRP) zvýšilo Cmax

rosuvastatinu o 70 % a AUC o 34 %.

Když je přípravek LUMYKRAS podáván souběžně se substrátem BCRP, které zahrnují, ale neomezují se na lapatinib, methotrexát, mitoxantron, rosuvastatin a topotekan, monitorujte nežádoucí účinky substrátu BCRP a snižte dávku substrátu BCRP v souladu s aktuálním souhrnem údajů

o přípravku.

Účinek sotorasibu na substráty P-gp

Souběžné podávání sotorasibu s digoxinem (substrát P-glykoproteinu [P-gp]) zvyšovalo u digoxinu Cmax na 1,9násobek a AUCinf na 1,2násobek oproti digoxinu podávanému samostatně. Souběžné podávání přípravku LUMYKRAS se substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem se nedoporučuje.

Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, upravte dávkování substrátu P-gp v souladu s aktuálním souhrnem údajů o přípravku.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí být instruovány, aby během léčby přípravkem LUMYKRAS zabránily otěhotnění. Pacientky ve fertilním věku léčené přípravkem LUMYKRAS musí používat vysoce účinné antikoncepční metody během léčby a po dobu nejméně 7 dnů po poslední dávce přípravku LUMYKRAS. Přípravek LUMYKRAS může snížit účinnost hormonálních antikoncepčních přípravků, a proto ženy užívající hormonální antikoncepci mají používat navíc i bariérovou metodu.

Těhotenství

Nejsou dostupné žádné údaje o použití sotorasibu u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Přípravek LUMYKRAS se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Pacientky musí být informovány o možných rizicích pro plod, pokud se přípravek LUMYKRAS užívá během těhotenství, nebo pokud pacientka užívající přípravek LUMYKRAS otěhotní.

Kojení

Není známo, zda jsou sotorasib nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek LUMYKRAS se nemá užívat v období kojení.

Fertilita

Neexistují žádné klinické studie vyhodnocující účinek sotorasibu na fertilitu.

Přípravek LUMYKRAS nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat

stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky (ADR) popsané v tabulce 3 odrážejí expozici sotorasibu v dávce 960 mg jednou denně v monoterapii u 740 pacientů se solidními nádory s mutací KRAS G12C v rámci několika klinických studií, včetně studií CodeBreaK 200, CodeBreaK 100 fáze 2, část A, a CodeBreaK 100 fáze 2, část B (dílčí studie porovnávající dávku) a tří studií fáze 1.

Nejčastější nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem LUMYKRAS v dávce 960 mg jednou denně byly průjem (36,6 %), nauzea (24,7 %), únava (19,1 %), zvracení (16,1 %), artralgie (15,3 %) a snížená chuť k jídlu (15,1 %). Nejčastější závažné nežádoucí účinky (stupně ≥ 3) byly průjem

(6,9 %), zvýšená ALT (5,9 %) a zvýšená AST (4,6 %). Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí

k trvalému ukončení léčby byly zvýšená ALT (1,5 %), zvýšená AST (1,1 %) a DILI (1 %). Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky byly průjem (11,4 %), zvýšená ALT (5,9 %), zvýšená AST (5,7 %), nauzea (3,8 %), zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi (2,4 %) a zvracení (2 %).

Tabulkový seznam nežádoucích reakcí

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s přípravkem LUMYKRAS jsou uvedeny v tabulce 3

níže. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v sestupném pořadí podle závažnosti.

Bezpečnost přípravku LUMYKRAS byla hodnocena u 740 pacientů s mutací KRAS G12C v solidních nádorech, kteří dostávali 960 mg perorálně jednou denně v monoterapii. Medián trvání expozice přípravku LUMYKRAS byl 4,2 měsíce (rozmezí: 0 až 41).

Tabulka 3. Nežádoucí účinky

a Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, bolest dolní poloviny břicha

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšení jaterních enzymů

V klinických studiích bylo pozorováno přechodné zvýšení aminotransferáz v séru (viz bod 4.4). Mezi 740 pacienty, kteří dostávali přípravek LUMYKRAS v dávce 960 mg jednou denně jako monoterapii, došlo ke zvýšení ALT u 12,8 % pacientů a ke zvýšení AST u 13,1 % pacientů s mediánem doby do nástupu 6 týdnů (rozmezí: 1 až 103), resp. 6 týdnů (rozmezí: 0 až 42). Zvýšení ALT vedlo k přerušení léčby a/nebo snížení dávky u 5,9 % pacientů a zvýšení AST vedlo k přerušení léčby a/nebo snížení dávky u 5,7 % pacientů. Zvýšená hladina bilirubinu se vyskytla u 3,2 % pacientů a vedla k přerušení a/nebo snížení dávky u 0,9 % pacientů.

ILD/pneumonitida

V klinických studiích se mezi 740 pacienty, kteří dostali přípravek LUMYKRAS v dávce 960 mg jednou denně jako monoterapii, vyskytla ILD/pneumonitida u 1,9 % pacientů; ILD/pneumonitida byla stupně 3 nebo 4 při nástupuu 0,8 % pacientů. U pacienta s metastazujícím NSCLC ve stadiu IVB léčeného přípravkem LUMYKRAS v klinickém hodnocení se vyskytl případ fatálního ILD. Navzdory léčbě steroidy a antibiotiky se u pacienta rozvinula infekce dolních cest dýchacích s fatálním výsledkem. K fatálnímu ILD došlo při masivní progresi onemocnění. Medián doby do prvního výskytu ILD/pneumonitidy byl 10,6 týdne (rozmezí: 2 až 43,3 týdnů). U 0,9 % pacientů byla léčba přípravkem LUMYKRAS ukončena z důvodu ILD/pneumonitidy (viz body 4.2 a 4.4).

Starší osoby

V klinických studiích nebyly mezi staršími pacienty (ve věku ≥ 65 let) a mladšími pacienty pozorovány celkově žádné rozdíly v bezpečnosti ani v účinnosti (viz body 4.2 a 5.2).

Hlášení podezření na nežádoucí reakce

Hlášení podezření na nežádoucí reakce po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí reakce prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V případě předávkování má být pacient léčen symptomaticky a mají být podle potřeby zavedena podpůrná opatření. Pro předávkování přípravkem LUMYKRAS neexistuje žádné specifické antidotum.