Přípravek Kisplyx je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledvin (renal cell carcinoma, RCC):

• v kombinaci s pembrolizumabem v první linii léčby (viz bod 5.1).

• v kombinaci s everolimem po jedné předcházející léčbě cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) (viz bod 5.1).

Léčbu má zahajovat a vést lékař se zkušenostmi v oblasti léčby zhoubných nádorů. Dávkování

Kisplyx v kombinaci s pembrolizumabem v první linii léčby

Doporučená dávka lenvatinibu je 20 mg (dvě 10mg tobolky) perorálně jednou denně v kombinaci

s pembrolizumabem buď 200 mg každé 3 týdny nebo 400 mg každých 6 týdnů podávaném ve formě intravenózní infuze po dobu 30 minut. Denní dávka lenvatinibu má být upravena dle potřeby podle plánu řízení dávky/toxicity. Léčba lenvatinibem má pokračovat do progrese onemocnění nebo

nepřijatelné toxicity. Léčba pembrolizumabem má pokračovat do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po maximální délku léčby, jak je uvedeno pro pembrolizumab.

Úplné informace týkající se dávkování pembrolizumabu jsou dostupné v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pembrolizumabu.

Kisplyx v kombinaci s everolimem jako druhá linie léčby

Doporučená denní dávka lenvatinibu je 18 mg (jedna 10mg tobolka a dvě 4mg tobolky) perorálně jednou denně v kombinaci s 5 mg everolimu jednou denně. Denní dávky lenvatinibu a, pokud je to nezbytné, everolimu mají být upraveny dle potřeby podle plánu řízení dávky/toxicity.

Úplné informace týkající se dávkování everolimu jsou dostupné v SmPC everolimu.

Vynechá-li pacient dávku lenvatinibu a nebude-li ji moci užít v průběhu 12 hodin, musí tuto dávku vynechat a další dávku užít v obvyklé době podání.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud přetrvává klinický přínos nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávkování a ukončení léčby lenvatinibem

Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, úpravu dávkování nebo ukončení léčby lenvatinibem (viz bod 4.4). Lehké až středně těžké nežádoucí účinky (např. 1. nebo 2. stupeň) zpravidla vyžadují přerušení léčby lenvatinibem pouze v případě, že pacient léčbu netoleruje ani po její optimalizaci. Závažné (např. 3. stupeň) nebo netolerovatelné nežádoucí účinky vyžadují přerušení léčby lenvatinibem, dokud se stav nezlepší na 0. až 1. stupeň nebo výchozí stav.

Před jakýmkoliv přerušením léčby nebo snížením dávky lenvatinibu má být zahájena optimální léčba nauzey, zvracení a průjmu; gastrointestinální toxicitu je třeba aktivně léčit, aby se snížilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání (viz bod 4.4).

Při toxicitě, u které se předpokládá, že má spojitost s užíváním lenvatinibu (viz tabulka 2), se po odeznění/zlepšení nežádoucích účinků na 0. až 1. stupeň nebo výchozí stav má v léčbě pokračovat se sníženou dávkou lenvatinibu tak, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1 Úprava dávkování z doporučené denní dávky lenvatinibu^a

Pokud se používá v kombinaci s pembrolizumabem, má se léčba jedním nebo oběma léčivými přípravky podle potřeby přerušit. Podle potřeby se má podávání lenvatinibu přerušit, ukončit nebo snížit jeho dávku. Léčbu pembrolizumabem přerušte nebo ukončete v souladu s pokyny v SmPC pembrolizumabu. Snížení dávky pembrolizumabu se nedoporučuje.

Při toxicitě, u které se předpokládá, že má spojitost s užíváním everolimu, má být léčba přerušena, dávkování sníženo na užívání obden nebo má být léčba zcela ukončena (viz doporučení pro úpravu dávky týkající se specifických nežádoucích účinků v SmPC everolimu).

Při toxicitě, u které se předpokládá, že má spojitost s užíváním lenvatinibu i everolimu, se má snižovat nejprve dávka lenvatinibu (viz tabulka 1) a pak everolimu.

Veškerou léčbu je nutné ukončit v případě život ohrožujících reakcí (např. 4. stupeň) s výjimkou laboratorních abnormalit, které byly posouzeny jako život neohrožující, a v tom případě je lze zvládnout stejně jako závažné reakce (např. 3. stupeň).

Stupně se zakládají na obecných terminologických kritériích Národního institutu pro zhoubné nádory (National Cancer Institute, NCI) definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Tabulka 2 Nežádoucí účinky vyžadující úpravu dávkování lenvatinibu

* Laboratorní abnormality 4. stupně, které byly posouzeny jako život neohrožující, lze léčit stejně jako závažné reakce (např. 3. stupeň).

Zvláštní populace

Informace týkající se klinické zkušenosti s kombinovanou léčbou lenvatinibem a pembrolizumabem jsou uvedeny v bodu 4.8.

Zdá se, že pacienti ve věku ≥ 65 let s hypertenzí na počátku léčby nebo s poruchou funkce ledvin mají sníženou toleranci lenvatinibu (viz bod 4.8).

Pro většinu ze zvláštních populací nejsou dostupné údaje týkající se kombinace lenvatinibu a everolimu. Následující informace jsou odvozeny z klinických zkušeností při podávání lenvatinibu

v monoterapii u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy (differentiated thyroid carcinoma

– DTC; viz souhrn údajů o přípravku Lenvima).

U všech ostatních pacientů, kteří nemají těžkou poruchu funkce jater nebo ledvin (viz níže), se má léčba zahájit doporučenou dávkou 20 mg lenvatinibu denně s pembrolizumabem nebo 18 mg lenvatinibu s 5 mg everolimu jednou denně, jak je indikováno, a následně má být dávka upravena v závislosti na individuální snášenlivosti.

Pacienti s hypertenzí

Před zahájením léčby lenvatinibem je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku a v průběhu léčby jej pravidelně kontrolovat (viz body 4.4 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater

O podávání kombinace lenvatinibu s pembrolizumabem pacientům s poruchou funkce jater jsou dostupné pouze omezené údaje. U pacientů s lehkou (Child-Pugh skóre A) nebo středně těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater není nutná podle funkce jater žádná úprava počáteční

dávky této kombinace. U pacientů s těžkou (Child-Pugh skóre C) poruchou funkce jater je doporučená počáteční dávka lenvatinibu 10 mg užívaná jednou denně. Dávkování pro pacienty s poruchou funkce jater naleznete v SmPC pembrolizumabu. Může být nezbytná další úprava dávkování v závislosti na individuální snášenlivosti. Tato kombinace se má používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, že předpokládaný přínos léčby převáží nad riziky (viz bod 4.8).

Nejsou dostupné údaje týkající se podávání kombinace lenvatinibu s everolimem pacientům

s poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou (Child-Pugh skóre A) nebo středně těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater není nutná žádná úprava počáteční dávky této kombinace podle funkce jater. U pacientů s těžkou (Child-Pugh skóre C) poruchou funkce jater je doporučená počáteční dávka lenvatinibu 10 mg užívaná jednou denně v kombinaci s dávkou everolimu doporučenou pro pacienty

s těžkou poruchou funkce jater dle souhrnu údajů o přípravku pro everolimus. Může být nezbytná další úprava dávkování v závislosti na individuální snášenlivosti. Tato kombinace se má používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, že předpokládaný přínos léčby převáží nad riziky (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava počáteční dávky podle funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučená počáteční dávka 10 mg lenvatinibu užívaná jednou denně. Dávkování pro pacienty s poruchou funkce ledvin naleznete v SmPC pembrolizumabu nebo everolimu. Může být nezbytná další úprava dávkování

v závislosti na individuální snášenlivosti. Nebyly provedeny studie u pacientů s terminálním stadiem renálního onemocnění, a proto se používání lenvatinibu u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.8).

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle věku. O používání tohoto přípravku u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lenvatinibu u dětí ve věku od 2 do < 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Z důvodu bezpečnostních rizik identifikovaných ve studiích na zvířatech se lenvatinib nemá používat u dětí ve věku do 2 let (viz bod 5.3).

Etnický původ

Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle etnického původu (viz bod 5.2). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodu 4.8.

Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 60 kg

Není nutná žádná úprava počáteční dávky podle tělesné hmotnosti. O léčbě lenvatinibem v kombinaci s everolimem u pacientů s RCC a s tělesnou hmotností nižší než 60 kg jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8).

Stav výkonnosti

Pacienti se skóre ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) o hodnotě 2 nebo vyšší byli vyloučeni z RCC studie 205 (viz bod 5.1). Pacienti s KPS (Karnofsky Performance Status) < 70 byli ze studie 307 (CLEAR) vyloučeni. Přínos a rizika léčby nebyly u těchto pacientů hodnoceny.

Způsob podání

Lenvatinib je určen k perorálnímu podání. Tobolky se mají užívat s jídlem nebo bez jídla každý den přibližně ve stejnou denní dobu (viz bod 5.2). Pečující osoby nesmí tobolky otevírat, aby se zabránilo jejich opakované expozici obsahu tobolky.

Tobolky lenvatinibu lze spolknout celé a zapít vodou nebo je lze podat jako suspenzi připravenou dispergováním celé tobolky (celých tobolek) ve vodě, jablečné šťávě nebo mléku. Suspenzi lze podat perorálně nebo prostřednictvím výživové sondy. V případě podání prostřednictvím výživové sondy je třeba suspenzi připravit ve vodě (příprava a podání suspenze viz bod 6.6).

Pokud není suspense lenvatinibu užita v době přípravy, lze ji uchovávat v zakryté nádobce a musí se uchovávat v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C nejdéle po dobu 24 hodin. Po vyjmutí z chladničky je třeba suspenzi před užitím protřepávat přibližně 30 sekund. Pokud není suspense podána do 24 hodin, je třeba ji zlikvidovat.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6).

Hypertenze

U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena hypertenze, která se obvykle objevovala v počáteční fázi léčby (viz bod 4.8). Před zahájením léčby lenvatinibem je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku a, pokud je známo, že pacient má hypertenzi, má být takový pacient léčen stabilní dávkou antihypertenziv po dobu alespoň 1 týdne před léčbou lenvatinibem. Byly hlášeny závažné komplikace nedostatečně kontrolované hypertenze, včetně aortální disekce. Je důležité včasné zjištění a účinná léčba hypertenze, aby byla minimalizována potřeba přerušit léčbu a snížit dávku lenvatinibu. S podáváním antihypertenziv se má začít, jakmile je potvrzen zvýšený krevní tlak. Krevní tlak je třeba

sledovat po 1 týdnu léčby lenvatinibem, následně každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců a poté jednou za měsíc. Výběr antihypertenzní léčby má být přizpůsoben klinické situaci pacienta a má probíhat podle standardní lékařské praxe. U pacientů, kteří byli dříve normotenzní, se má při zjištění zvýšeného krevního tlaku začít s monoterapií jednou ze tříd antihypertenziv. U pacientů, kteří již užívají antihypertenzní léčivý přípravek, je možné zvýšit dávku užívaného léčiva nebo, pokud je to vhodné, lze přidat jedno léčivo nebo více léčiv z jiné třídy antihypertenziv. V případě potřeby zahajte léčbu hypertenze postupem doporučeným v tabulce 3.

Tabulka 3 Doporučený postup léčby hypertenze

1. Přerušte léčbu lenvatinibem.

2. Bude-li systolický TK ≤ 150 mmHg a diastolický TK

Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku lenvatinib toto riziko pečlivě zvážit.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby lenvatinibem a ještě jeden měsíc po jejím ukončení používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). V současné době není známo, zda lenvatinib v kombinaci s perorální antikoncepcí zvyšuje riziko tromboembolických příhod.

Proteinurie

U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena proteinurie, která se obvykle objevovala v počáteční fázi léčby (viz bod 4.8). Je třeba pravidelně sledovat množství bílkovin v moči. Bude-li testovací proužek indikovat proteinurii ≥ 2+, může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2). U pacientů léčených lenvatinibem byly hlášeny případy nefrotického syndromu. Léčba lenvatinibem se má ukončit v případě nefrotického syndromu.

Porucha funkce ledvin a renální selhání

U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena porucha funkce ledvin a renální selhání (viz bod 4.8). Primárním identifikovaným rizikovým faktorem byla dehydratace a/nebo hypovolemie následkem gastrointestinální toxicity. Gastrointestinální toxicitu je třeba aktivně léčit, aby se snížilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání. U pacientů užívajících léčiva působící na renin-angiotenzin aldosteronový systém je zapotřebí dbát opatrnosti vzhledem k možnému vyššímu riziku akutního renálního selhání při kombinované léčbě. Může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je nutné počáteční dávku lenvatinibu upravit (viz body 4.2 a 5.2).

Srdeční dysfunkce

U pacientů léčených lenvatinibem bylo hlášeno srdeční selhání (< 1 %) a snížená ejekční frakce levé srdeční komory (viz bod 4.8). U pacientů je nutné sledovat klinické příznaky nebo známky srdeční dekompenzace, neboť může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) / syndrom okcipitální reverzibilní leukoencefalopatie (reversible posterior leucoencephalopathy syndrome – RPLS)

U pacientů léčených lenvatinibem byl hlášen PRES (rovněž známý jako RPLS) (< 1 %; viz bod 4.8). PRES je neurologická porucha, která se může projevovat bolestmi hlavy, záchvaty křečí, letargií, zmateností, změněnou mentální funkcí, slepotou a jinými poruchami vidění nebo neurologickými poruchami. Může být přítomna lehká až těžká hypertenze. Pro potvrzení diagnózy PRES je nutné vyšetření pomocí magnetické rezonance. Je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku (viz

bod 4.4, Hypertenze). U pacientů se známkami nebo příznaky PRES může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2).

Hepatotoxicita

Nežádoucí účinky související s játry, které byly nejčastěji hlášeny u pacientů léčených lenvatinibem, zahrnovaly zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy a zvýšení bilirubinu

v krvi. U pacientů léčených lenvatinibem bylo hlášeno selhání jater a akutní hepatitida (< 1 %; viz bod 4.8). Případy selhání jater byly zpravidla hlášeny u pacientů s progresivními jaterními metastázami. Funkční jaterní testy je nutné sledovat před zahájením léčby, následně každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců a poté v průběhu léčby jednou za měsíc. V případě hepatotoxicity může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutné počáteční dávku lenvatinibu upravit (viz body 4.2 a 5.2).

Arteriální tromboembolie

U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena arteriální tromboembolie (cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka a infarkt myokardu) (viz bod 4.8). Lenvatinib nebyl hodnocen u pacientů, u kterých se vyskytla arteriální tromboembolie v předcházejících 6 měsících, a proto je třeba jej

u takových pacientů používat s opatrností. Rozhodnutí o léčbě má vycházet z posouzení přínosů a rizik u každého pacienta. Léčba lenvatinibem se má ukončit po arteriální trombotické příhodě.

Krvácení

Závažné krvácení související s nádorem, včetně fatálních hemoragických příhod, se objevilo

v klinických studiích a bylo hlášeno po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8). Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy závažného a fatálního krvácení z karotid u pacientů s anaplastickým karcinomem štítné žlázy (anaplastic thyroid carcinoma, ATC) častěji než u pacientů s DTC nebo jiným typem nádoru. Stupeň invaze/infiltrace nádoru do velkých cév (např. karotid) se má zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po

terapii lenvatinibem. Některé případy krvácení se objevily sekundárně po zmenšení nádoru a vytvoření píštěle, např. tracheoezofageální píštěle. U některých pacientů s mozkovými metastázami nebo bez mozkových metastáz byly hlášeny případy fatálního intrakraniálního krvácení. Také byly hlášeny případy krvácení v jiných částech těla než mozku (např. v trachei, v břišní dutině, v plicích).

V případě krvácení může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu ukončit (viz bod 4.2, tabulka 2).

Gastrointestinální perforace a tvorba píštělí

U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena gastrointestinální perforace a tvorba píštělí (viz bod 4.8). Ve většině případů se gastrointestinální perforace a tvorba píštělí objevily u pacientů

s rizikovými faktory, jako jsou předchozí operace nebo radioterapie. V případě gastrointestinální perforace nebo píštělí může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2).

Píštěl mimo gastrointestinální trakt

U pacientů léčených lenvatinibem může být zvýšené riziko vzniku píštělí. Během klinických studií a po uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy tvorby píštělí nebo jejich rozšíření, které zahrnovaly další části těla než žaludek nebo střeva (např. píštělí tracheálních, tracheoezofageálních, ezofageálních, kožních, postihujících ženské pohlavní ústrojí). Kromě toho byl hlášen pneumotorax s jasným průkazem bronchopleurální píštěle nebo bez tohoto průkazu. Některá hlášení píštěle

a pneumotoraxu byla spojena s regresí nádoru nebo nekrózou. Další přispívající rizikové faktory mohou být předchozí operace a radioterapie. Riziko pneumotoraxu mohou zvyšovat také plicní metastázy. U pacientů s píštělí se nemá zahájit podávání lenvatinibu, aby nedošlo ke zhoršení stavu, a podávání lenvatinibu se má trvale ukončit u pacientů s ezofageálním nebo tracheobronchiálním postižením a jakoukoliv píštělí 4. stupně (viz bod 4.2); ohledně přerušení a úpravy dávkování při řešení jiných příhod jsou dostupné omezené informace, ale bylo pozorováno zhoršení některých případů a je třeba dbát opatrnosti. Lenvatinib může jako další látky ze stejné třídy nepříznivě ovlivnit proces hojení ran.

Prodloužení QT intervalu

Prodloužení QT/QTc intervalu bylo u pacientů léčených lenvatinibem hlášeno s vyšší incidencí než u pacientů léčených placebem (viz bod 4.8). U všech pacientů je třeba sledovat elektrokardiogramy, přičemž zvláštní pozornost se má věnovat pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT,

s městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi a u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, včetně antiarytmik třídy Ia a III. Podávání lenvatinibu se musí přerušit v případě rozvoje prodloužení QT intervalu na více než 500 ms. V léčbě lenvatinibem se má pokračovat se sníženou dávkou, když se upraví prodloužení QTc na < 480 ms nebo výchozí hladinu.

Elektrolytové poruchy, jako například hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnesemie, zvyšují riziko prodloužení QT intervalu, a proto je u všech pacientů před zahájením léčby a poté pravidelně

v průběhu léčby nutné monitorovat a korigovat abnormální hladiny elektrolytů. V průběhu léčby se má se zvážit pravidelné sledování EKG a elektrolytů (hořčíku, draslíku a vápníku). Hladina vápníku v krvi se musí sledovat nejméně jednou měsíčně a vápník se musí během léčby lenvatinibem v případě potřeby doplňovat. Podávání lenvatinibu se musí přerušit nebo se musí upravit dávkování v závislosti na závažnosti, přítomnosti změn EKG a přetrvávající hypokalcemii.

Porucha suprese tyreostimulačního hormonu / Porucha funkce štítné žlázy

Hypotyreóza byla hlášena u pacientů léčených lenvatinibem (viz bod 4.8). Funkce štítné žlázy se má monitorovat před zahájením léčby lenvatinibem a také pravidelně během této léčby. Hypotyreóza se léčí podle standardní lékařské praxe, aby se zachoval eutyreoidní stav.

Lenvatinib narušuje exogenní supresi štítné žlázy (viz bod 4.8). Je třeba pravidelně kontrolovat hladiny tyreostimulačního hormonu (thyroid stimulating hormone, TSH) a upravit podávání tyreoidálních hormonů, aby se dosáhlo přiměřené hladiny TSH podle léčebného cíle pacienta.

Průjem

U pacientů léčených lenvatinibem byl často hlášen průjem, který se obvykle objevoval v počáteční fázi léčby (viz bod 4.8). Aby se předešlo dehydrataci, je třeba okamžitě zahájit odpovídající léčbu průjmu.

Podávání lenvatinibu se musí přerušit v případě přetrvávání průjmu 4. stupně navzdory poskytnutí odpovídající léčby.

Komplikace hojení ran

Nebyly provedeny žádné studie účinku lenvatinibu na hojení ran. U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena porucha hojení ran. U pacientů podstupujících velkou chirurgickou proceduru je třeba zvážit dočasné přerušení podávání lenvatinibu. Klinické zkušenosti týkající se načasování opětovného zahájení podávání lenvatinibu po velké chirurgické proceduře jsou omezené. Proto má být rozhodnutí znovu zahájit podávání lenvatinibu po velké chirurgické proceduře založeno na klinickém posouzení dostatečného zhojení rány.

Osteonekróza čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

U pacientů léčených lenvatinibem byla pozorována ONJ. Některé případy byly hlášeny u pacientů, kteří podstoupili v minulosti nebo užívali jako souběžnou léčbu antiresorpční terapii kostí nebo jiné inhibitory angiogeneze, např. bevacizumab, TKI, inhibitory mTOR. Je proto třeba postupovat opatrně, pokud je lenvatinib používán současně nebo následně po antiresorpční terapii nebo jiných inhibitorech angiogeneze.

Invazivní zubařské zákroky jsou identifikovány jako rizikový faktor. Před léčbou lenvatinibem je třeba zvážit zubní vyšetření a vhodné preventivní zubařské ošetření. U pacientů, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, je třeba se vyhýbat zubařským zákrokům, pokud je to možné (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)

Lenvatinib může způsobit TLS, což může mít fatální následky. Mezi rizikové faktory TLS patří mimo jiné vysoká nádorová zátěž, preexistující porucha funkce ledvin a dehydratace. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat, léčit dle klinické indikace a je u nich třeba zvážit profylaktickou hydrataci.

Zvláštní populace

U pacientů jiného než europoidního či asijského etnického původu a u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou dostupné omezené údaje. U těchto pacientů se má lenvatinib používat s opatrností, vzhledem ke snížené snášenlivosti lenvatinibu u pacientů asijského etnika a u starších pacientů (viz bod 4.8).

Neexistují žádné údaje o použití lenvatinibu ihned po sorafenibu nebo jiné protinádorové léčbě a může existovat riziko aditivních toxicit, pokud mezi léčbami není dodrženo přiměřené vymývací (wash out) období. Minimální vymývací (wash out) období v klinických studiích bylo 4 týdny.

Účinky jiných léčivých přípravků na lenvatinib

Chemoterapeutika

Současné podání lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nemělo žádný významný vliv na farmakokinetiku jakékoliv z těchto 3 látek. U pacientů s RCC nebyla navíc farmakokinetika lenvatinibu významně ovlivněna současným podáváním everolimu.

Vliv lenvatinibu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP3A4

Klinická studie lékových interakcí (drug-drug interaction, DDI) u pacientů s rakovinou ukázala, že plazmatické koncentrace midazolamu (citlivý substrát CYP3A a Pgp) se v přítomnosti lenvatinibu nezměnily. U pacientů s RCC nebyla navíc farmakokinetika everolimu významně ovlivněna

současným podáváním lenvatinibu. Proto se neočekává žádná významná léková interakce mezi lenvatinibem a jinými substráty CYP3A4/Pgp.

Perorální antikoncepce

V současné době není známo, zda může lenvatinib snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto mají ženy užívající perorální hormonální antikoncepci používat ještě bariérovou ochranu (viz bod 4.6).

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku se musí během léčby lenvatinibem a ještě minimálně jeden měsíc po ukončení terapie vyvarovat otěhotnění a musí používat vysoce účinnou antikoncepci. V současné době není známo, zda může lenvatinib snížit účinnost hormonální antikoncepce, a proto mají ženy užívající perorální hormonální antikoncepci používat ještě bariérovou ochranu.

Těhotenství

Údaje o podávání lenvatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Lenvatinib byl embryotoxický a teratogenní při podání potkanům a králíkům (viz bod 5.3).

Lenvatinib lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to naprosto nezbytné a až po pečlivém zvážení potřeb matky a rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda se lenvatinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Lenvatinib a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka potkanů (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence nebo děti nelze vyloučit, a proto je podávání lenvatinibu v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Účinky u člověka nejsou známy. U potkanů, psů a opic však byla pozorována testikulární a ovariální toxicita (viz bod 5.3).

Lenvatinib má kvůli nežádoucím účinkům, jako jsou únava a závratě, malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se vyskytnou tyto příznaky, mají při řízení nebo obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil lenvatinibu vychází ze souhrnných údajů od 497 pacientů s RCC léčených lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem, včetně studie 307 (CLEAR), souhrnných údajů od 623 pacientů s RCC léčených lenvatinibem v kombinaci s everolimem: od 458 pacientů s DTC a 496 pacientů s HCC léčených lenvatinibem v monoterapii.

Lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem u RCC

Bezpečnostní profil lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem vychází z údajů získaných od

497 pacientů s RCC. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (které se vyskytly u ≥30 % pacientů) byly

průjem (61,8 %), hypertenze (51,5 %), únava (47,1 %), hypotyreóza (45,1 %), snížená chuť k jídlu (42,1 %), nauzea (39,6 %), stomatitida (36,6 %), proteinurie (33,0 %), dysfonie (32,8 %) a artralgie

(32,4 %).

Nejčastější závažné (stupeň ≥ 3) nežádoucí účinky (≥ 5 %) byly hypertenze (26,2 %), zvýšená hladina lipáz (12,9 %), průjem (9,5 %), proteinurie (8,0 %), zvýšená hladina amyláz (7,6 %), snížení tělesné hmotnosti (7,2 %) a únava (5,2 %).

K ukončení léčby lenvatinibem, pembrolizumabem nebo oběma přípravky z důvodu nežádoucího účinku došlo u 33,4 % pacientů, k ukončení léčby lenvatinibem došlo u 23,7 % pacientů a k ukončení léčby oběma přípravky u 12,9 % pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 1 %), které měly za následek ukončení léčby lenvatinibem, pembrolizumabem nebo oběma přípravky, byly infarkt myokardu (2,4 %), průjem (2,0 %), proteinurie (1,8 %) a vyrážka (1,4 %). Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k ukončení léčby lenvatinibem (≥ 1 %), byly infarkt myokardu (2,2 %), proteinurie (1,8 %) a průjem (1,0 %).

K přerušení léčby lenvatinibem, pembrolizumabem nebo oběma přípravky z důvodu nežádoucího účinku došlo u 80,1 % pacientů, léčba lenvatinibem byla přerušena u 75,3 % pacientů a léčba oběma přípravky u 38,6 % pacientů. Dávka lenvatinibu byla snížena u 68,4 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 5 %), které měly za následek snížení dávky nebo přerušení léčby lenvatinibem, byly průjem (25,6 %), hypertenze (16,1 %), proteinurie (13,7 %), únava (13,1 %), snížená chuť k jídlu (10,9 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPE) (10,7 %), nauzea (9,7 %), astenie (6,6 %), stomatitida (6,2 %), zvýšená hladina lipáz (5,6 %) a zvracení (5,6 %).

Lenvatinib v kombinaci s everolimem u RCC

Bezpečnostní profil lenvatinibu v kombinaci s everolimem vychází z údajů získaných od 623 pacientů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (vyskytujícími se u ≥ 30 % pacientů) byly průjem (69,0 %), únava (41,9 %), hypertenze (41,7 %), snížená chuť k jídlu (41,6 %), stomatitida (40,6 %), nauzea (38,8 %), proteinurie (34,2 %), zvracení (32,7 %) a snížení tělesné hmotnosti (31,3 %).

Nejčastější závažné (stupeň ≥ 3) nežádoucí účinky (≥ 5 %) byly hypertenze (19,3 %), průjem

(13,8 %), proteinurie (8,8 %), únava (7,1 %), snížená chuť k jídlu (6,3 %) a snížení tělesné hmotnosti (5,8 %).

K ukončení léčby lenvatinibem, everolimem nebo oběma přípravky z důvodu nežádoucích účinků došlo u 27,0 % pacientů; 21,7 % u lenvatinibu a 18,7 % u obou léků. Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 1 %), které vedly k ukončení léčby lenvatinibem, everolimem nebo oběma přípravky, byly

proteinurie (2,7 %), průjem (1,0 %) a snížená chuť k jídlu (1,0 %). Nežádoucí účinek, který nejčastěji vedl k ukončení léčby lenvatinibem (≥ 1 %), byla proteinurie (2,1 %).

K přerušení léčby lenvatinibem, everolimem nebo oběma přípravky z důvodu nežádoucího účinku došlo u 82,2 % pacientů; u pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o jednotlivých úpravách léku, byla léčba lenvatinibem přerušena u 74,3 % pacientů a léčba oběma přípravky u 71,9 % pacientů.

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 5 %), které měly za následek snížení dávky nebo přerušení léčby lenvatinibem, byly průjem (30,4 %), únava (15,3 %), proteinurie (14,7 %), snížená chuť k jídlu

(13,4 %), stomatitida (13,2 %), nauzea (10,9 %), zvracení (10,2 %), hypertenze (9,2 %), astenie (7,9 %), snížení počtu trombocytů (5,7 %) a snížení tělesné hmotnosti (5,1 %).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a hlášené při podávání lenvatinibu po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 4. Nežádoucí účinky, o nichž je známo, že se vyskytují

u lenvatinibu nebo složek kombinované léčby podávaných samostatně, se mohou vyskytnout během léčby těmito léčivými přípravky v kombinaci, i když tyto účinky nebyly hlášeny v klinických studiích s kombinovanou léčbou.

Další informace týkající se bezpečnosti při podávání lenvatinibu v kombinaci viz SmPC pro příslušnou složku kombinované léčby (pembrolizumab).

Frekvence jsou definovány takto:

• Velmi časté (≥ 1/10)

• Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

• Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

• Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

• Velmi vzácné (< 1/10 000)

• Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených lenvatinibem^§

§: Frekvence nežádoucích účinků uvedených v tabulce 4 nemusí být zcela přisuzovány samotnému lenvatinibu, ale mohou obsahovat podíl ze základního onemocnění nebo jiných léčivých přípravků používaných v kombinaci.

*: Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.

†: Zahrnuje případy s fatálními následky.

‡: Četnost vychází z laboratorních dat. Následující pojmy byly zkombinovány:

a: Infarkt myokardu zahrnuje infarkt myokardu a akutní infarkt myokardu. b: Zahrnuje všechny krvácivé stavy:

Krvácivé stavy, ke kterým došlo u 5 nebo více pacientů s RCC léčených lenvatinibem a pembrolizumabem byly: epistaxe, hematurie, kontuze, gingivální krvácení, rektální krvácení, hemoptýza, ekchymóza a hematochezie.

c: Hypertenze zahrnuje: hypertenzi, hypertenzní krizi, zvýšení diastolického krevního tlaku, ortostatickou hypertenzi a zvýšení krevního tlaku.

d: Gastrointestinální a břišní bolest zahrnuje: břišní diskomfort, bolest břicha, bolest dolní poloviny břicha, bolest horní poloviny břicha, břišní citlivost, epigastrický diskomfort a gastrointestinální bolest.

e: Zánět v dutině ústní zahrnuje: aftózní stomatitidu, aftózní vřed, gingivální erozi, gingivální ulceraci, puchýře na sliznici dutiny ústní, stomatitidu, glositidu, vřed úst a zánět sliznice.

f: Bolest v dutině ústní zahrnuje: bolest v dutině ústní, glosodynii, bolest dásní, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest a diskomfort v oblasti jazyka.

g: Pankreatitida zahrnuje: pankreatitidu a akutní pankreatitidu.

h: Jaterní selhání zahrnuje: jaterní selhání, akutní jaterní selhání a chronické jaterní selhání.

i: Jaterní encefalopatie zahrnuje: jaterní encefalopatii, jaterní kóma, metabolickou encefalopatii a encefalopatii.

j: Hepatocelulární poškození a hepatitida zahrnuje: polékové poškození jater, jaterní steatózu a cholestatické poranění jater. k: Renální selhání zahrnuje: akutní prerenální selhání, renální selhání, akutní renální selhání, akutní poškození ledvin

a renální tubulární nekrózu.

l: Píštěle mimo gastrointestinální trakt zahrnují případy píštělí, které se vyskytly mimo žaludek a střevo, jako píštěle tracheální, tracheoezofageální, ezofageální, kožní píštěl a píštěl postihující ženské pohlavní ústrojí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypertenze (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) byla hypertenze hlášena ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem u 56,3 % pacientů a ve skupině léčené sunitinibem u 42,6 % pacientů. Frekvence hypertenze upravená podle expozice byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem

0,65 příhod na pacientorok a ve skupině léčené sunitinibem 0,73 příhod na pacientorok. Medián doby do nástupu u pacientů léčených lenvatinibem a pembrolizumabem byl 0,7 měsíce. Reakce 3. nebo vyššího stupně se ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem vyskytly u 28,7 % pacientů ve srovnání s 19,4 % ve skupině léčené sunitinibem. U 16,8 % pacientů s hypertenzí došlo k úpravě dávky lenvatinibu (u 9,1 % k přerušení léčby a u 11,9 % ke snížení dávky). U 0,9 % pacientů vedla hypertenze k trvalému ukončení léčby lenvatinibem.

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla hypertenze hlášena u 42,5 % pacientů (incidence hypertenze 3. a 4. stupně byla 19,7 %). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 9,8 % pacientů s hypertenzí upravena dávka lenvatinibu (5,3 % úprava dávky a 6,2 % přerušení léčby) a u 0,9 % pacientů došlo k ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod hypertenze u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 0,5 měsíce.

Proteinurie (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla proteinurie hlášena u 34,8 % pacientů (u 9,0 % byla ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 15,1 % pacientů s proteinurií upravena dávka lenvatinibu (9,6 % snížení a 9,8 % přerušení) a u 2,1 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod proteinurie u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 1,4 měsíce.

Renální selhání a porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem se u 1,3 % pacientů rozvinulo renální selhání (u 0,6 % bylo ≥ 3. stupně) a u 5,3 % pacientů se rozvinulo akutní poškození ledvin (u 2,7 % bylo ≥ 3. stupně). Renální příhody byly hlášeny u 17,2 % pacientů (u 4,3 % byly ≥ 3. stupně).

U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 5,5 % pacientů s renálními příhodami upravena dávka lenvatinibu (2,3 % snížení a 4,0 % přerušení) a u 1,9 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu renálních příhod u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 3,5 měsíce.

Srdeční dysfunkce (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla u 3,5 % pacientů hlášena srdeční dysfunkce (u 1,8 % byla ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,9 % pacientů se srdeční dysfunkcí upravena dávka lenvatinibu (0,4 % snížení a 0,8 % přerušení) a u 0,6 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu srdeční dysfunkce u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 3,6 měsíce.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) / syndrom okcipitální reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byl hlášen 1 případ PRES (stupeň 2); vyskytl se po 1,3 měsíce léčby a nebyla nutná žádná úprava dávky ani přerušení léčby.

Hepatotoxicita (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s játry ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem zvýšení jaterních enzymů, včetně zvýšení alaninaminotransferázy (11,9 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (11,1 %) a zvýšení bilirubinu

v krvi (4,0 %). Podobné příhody se vyskytly ve skupině léčené sunitinibem, a to v poměrech 10,3 %, 10,9 % a 4,4 %. Medián doby do nástupu jaterních příhod byl ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 3,0 měsíce (jakýkoli stupeň) a ve skupině léčené sunitinibem 0,7 měsíce.

Frekvence hepatoxických příhod upravená podle expozice byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 0,39 příhod na pacientorok a ve skupině léčené sunitinibem 0,46 příhod na pacientorok. Reakce 3. stupně související s játry se vyskytly u 9,9 % pacientů léčených lenvatinibem a pembrolizumabem a u 5,3 % pacientů léčených sunitinibem. Reakce související s játry vedly

k přerušení léčby lenvatinibem u 8,5 % pacientů, ke snížení dávky lenvatinibu u 4,3 % pacientů a k trvalému ukončení léčby lenvatinibem u 1,1 % pacientů.

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s játry zvýšení jaterních enzymů, včetně zvýšení alaninaminotransferázy

(11,9 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (11,4 %) a zvýšení gamaglutamyltransferázy (2,7 %). Nežádoucí účinky 3. stupně související s játry se vyskytly u 6,1 % pacientů léčených lenvatinibem s everolimem. U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 6,0 % pacientů s příhodami hepatotoxicity upravena dávka lenvatinibu (2,8 % snížení a 4,2 %

přerušení) a u 0,9 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu nežádoucích účinků souvisejících s játry u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 1,8 měsíce.

Arteriální tromboembolie (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) nahlásilo ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem příhody arteriální tromboembolie 5,4 % pacientů (z toho 3,7 % bylo stupně ≥ 3) ve srovnání s 2,1 % pacientů ve skupině léčené sunitinibem (z toho 0,6 % bylo stupně ≥ 3). Žádná příhoda nebyla fatální. Frekvence příhod arteriální tromboembolie upravená podle expozice byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 0,04 příhody na pacientorok a ve skupině léčené sunitinibem 0,02 příhody na pacientorok. Nejčastěji hlášenou příhodou arteriální tromboembolie ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem byl infarkt myokardu (3,4 %). Jedna příhoda infarktu myokardu (0,3 %) se vyskytla ve skupině léčené sunitinibem. Medián doby do nástupu příhod arteriální tromboembolie byl ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 10,4 měsíců.

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 2,7 % pacientů hlášeny příhody arteriální tromboembolie (u 2,2 % byly ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,6 % pacientů s příhodami arteriální tromboembolie upravena dávka lenvatinibu (0,6 % přerušení) a u 1,5 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Nejčastěji hlášenou příhodou arteriální tromboembolie ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem byl infarkt myokardu (1,3 %). Medián doby do nástupu příhod arteriální tromboembolie u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 6,8 měsíce.

Krvácení (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 28,6 % pacientů hlášeny příhody krvácení (u 3,2 % byly ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 4,9 % pacientů s příhodami krvácení upravena dávka lenvatinibu (4,2 % přerušení a 0,8 % snížení) a u 0,6 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Nejčastěji hlášenou příhodou krvácení ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem byly epistaxe (19,4 %) a hematurie

(4,2 %). Medián doby do nástupu příhod krvácení u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 1,9 měsíce.

Hypokalcemie (viz bod 4.4, Prodloužení QT intervalu)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla u 4,8 % pacientů hlášena hypokalcemie (u 1,1 % byla ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje

o individuálních úpravách léku, byla u 0,8 % pacientů s hypokalcemií upravena dávka lenvatinibu (0,6 % přerušení léčby a 0,4 % snížení dávky) a u žádných pacientů nedošlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod hypokalcemie u pacientů léčených lenvatinibem a everolimem byl 2,9 měsíce.

Gastrointestinální perforace a tvorba píštělí (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 3,7 % pacientů hlášeny příhody GI perforace (u 2,9 % byly ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje

o individuálních úpravách léku, byla u 2,1 % pacientů s GI perforacemi upravena dávka lenvatinibu (1,5 % přerušení a 0,6 % snížení) a u 1,1 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod GI perforace u pacientů léčených lenvatinibem a everolimem byl 3,6 měsíce.

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 1,0 % pacientů hlášeny příhody vzniku píštěle (u 0,5 % byly ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje

o individuálních úpravách léku, byla u 0,8 % pacientů s GI perforacemi upravena dávka lenvatinibu (0,8 % přerušení) a u 0,4 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod vzniku píštěle u pacientů léčených lenvatinibem a everolimem byl 3,7 měsíce.

Píštěle mimo gastrointestinální trakt (viz bod 4.4)

Používání lenvatinibu bylo spojeno s případy tvorby píštělí včetně reakcí končících úmrtím. Případy píštělí v jiných částech těla než žaludku a střevě byly pozorovány u různých indikací. Reakce byly hlášeny v různých fázích během léčby v rozmezí od dvou týdnů do více než 1 roku od zahájení podávání lenvatinibu. Medián latence je přibližně 3 měsíce.

Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem u 9,8 % pacientů hlášeny nárůsty QTcF intervalu o více než 60 ms. Incidence QTc

intervalu delšího než 500 ms byla ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem 3,3 %. Medián doby do nástupu příhod prodloužení QT intervalu u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl

3,0 měsíce.

Zvýšený tyreostimulační hormon v krvi / hypotyreóza (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) se hypotyreóza ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem vyskytla u 47,2 % pacientů a ve skupině léčené sunitinibem u 26,5 % pacientů. Frekvence hypotyreózy upravená podle expozice byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 0,39 příhod na pacientorok a ve skupině léčené sunitinibem 0,33 příhod na pacientorok. Obecně byla většina případů hypotyreózy ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 1. nebo 2. stupně. Hypotyreóza 3. stupně byla ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem hlášena u 1,4 % pacientů oproti žádnému pacientovi ve skupině léčené sunitinibem. Na počátku mělo ve skupině léčené lenvatinibem a pembrolizumabem 90,0 % pacientů a ve skupině léčené sunitinibem 93,1 % pacientů výchozí hladiny TSH ≤ horní limit normální hodnoty. Zvýšení TSH > horní limit normální hodnoty bylo pozorováno po zahájení léčby u 85,0 % pacientů léčených lenvatinibem a pembrolizumabem vs. u 65,6 % pacientů léčených sunitinibem. U pacientů léčených lenvatinibem a pembrolizumabem vedly případy hypotyreózy k úpravě dávky lenvatinibu (ke snížení dávky nebo

k přerušení léčby) u 2,6 % pacientů a k ukončení léčby lenvatinibem u 1 pacienta.

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem se u 24,1 % pacientů vyskytla hypotyreóza. Většina příhod hypotyreózy byla obecně 1. stupně nebo 2. stupně. Hypotyreóza 3. stupně byla hlášena u 0,3 pacientů léčených lenvatinibem s everolimem. Medián doby do nástupu hypotyreózy u pacientů léčených lenvatinibem s everolimem byl 2,7 měsíce. Při zahájení léčby mělo 83,0 % pacientů ve skupině léčené lenvatinibem s everolimem hladiny TSH ≤ horní limit normálu.

Zvýšení TSH > horní limit normálu byla pozorována po zahájení léčby u 71,3 % pacientů léčených lenvatinibem s everolimem. U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, vedly příhody hypotyreózy k úpravě dávky lenvatinibu u 1,3 % pacientů (0,4 % snížení dávky

a 0,9 % přerušení léčby). Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby.

Průjem (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byl u 69,0 % pacientů hlášen průjem

(u 13,8 % byl ≥ 3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 30,4 % pacientů upravena dávka lenvatinibu (17,7 % přerušení a 19,6 % snížení)

a u 0,6 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Pediatrická populace

V pediatrických studiích 216 a 231 (viz bod 5.1) byl celkový bezpečnostní profil lenvatinibu

v monoterapii nebo v kombinaci s everolimem konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělých léčených lenvatinibem.

Ve studii 216 byl hlášen pneumotorax u 3 pacientů (4,7 %) s Ewingovým sarkomem, rhabdomyosarkomem (RMS) a Wilmsovým tumorem; všichni 3 pacienti měli ve výchozím stavu plicní metastázy. Ve studii 231 byl pneumotorax hlášen u 8 pacientů (6,3 %) s vřetenobuněčným sarkomem, nediferencovaným sarkomem, RMS, maligním tumorem z pochvy periferního nervu, synoviálním sarkomem, vřetenobuněčným karcinomem a maligním osifikujícím fibromyxoidním tumorem; všech 8 pacientů mělo ve výchozím stavu plicní metastázy nebo základní onemocnění v hrudní stěně nebo pleurální dutině. Ve studii 216 kvůli pneumotoraxu žádný pacient nepřerušil

hodnocenou léčbu; ve studii 231 kvůli pneumotoraxu přerušil hodnocenou léčbu jeden pacient (další informace o pediatrické populaci viz také SmPC přípravku Lenvima, bod 4.8).

Ve fázi 1 (kohorta ke stanovení dávkování kombinací léčiv) studie 216 byly nejčastěji (≥ 40 %) hlášenými nežádoucími účinky hypertenze, hypotyreóza, hypertriacylglycerolemie, bolest břicha a průjem; ve fázi 2 (rozšířená kohorta pacientů léčených kombinací léčiv) byly nejčastěji (≥ 35 %) hlášenými nežádoucími účinky hypertriacylglycerolemie, proteinurie, průjem, snížený počet lymfocytů, snížený počet bílých krvinek, zvýšený cholesterol v krvi, únava a snížený počet krevních destiček.

Ve studii 231 byly nejčastěji (≥ 15 %) hlášenými nežádoucími účinky hypotyreóza, hypertenze, proteinurie, snížení chuti k jídlu, průjem a snížený počet krevních destiček.

Další zvláštní populace

Starší pacienti

Ve studii CLEAR měli starší pacienti (≥ 75 let) vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci proteinurie než mladší pacienti (< 65 let).

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem měli starší pacienti (≥ 75 let) vyšší

(≥ 10% rozdíl) incidenci snížení počtu trombocytů, snížení tělesné hmotnosti, proteinurie a hypertenze než mladší pacienti (< 65 let).

Pohlaví

Ve studii CLEAR měli muži vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci průjmu než ženy.

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem měly ženy vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci nauzey, zvracení, astenie a hypertenze než muži.

Etnický původ

Ve studii CLEAR měli pacienti asijského etnického původu vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci syndromu palmoplantární erytrodysestezie, proteinurie a hypotyreózy (včetně zvýšené hladiny tyreostimulačního hormonu v krvi) než pacienti europoidního etnika, zatímco u pacientů europoidního etnika byla vyšší incidence únavy, nauzey, artralgie, zvracení a astenie.

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem měli pacienti asijského etnického původu vyšší (≥ 10% rozdíl) incidenci hypotyreózy, stomatitidy, snížení počtu trombocytů, proteinurie, dysfonie, PPE a hypertenze než pacienti europoidního etnika, zatímco u pacientů europoidního etnika byla vyšší incidence nauzey, astenie, únavy a hypercholesterolemie.

Hypertenze ve výchozím stavu

Ve studii CLEAR měli pacienti s hypertenzí ve výchozím stavu vyšší incidenci proteinurie než pacienti bez hypertenze ve výchozím stavu.

Diabetes mellitus ve výchozím stavu

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byla u pacientů, kteří měli diabetes mellitus ve výchozím stavu, vyšší incidence (≥ 10% rozdíl) proteinurie než u těch bez diabetu ve výchozím stavu.

Porucha funkce jater

U pacientů s RCC, kteří měli poruchu funkce jater, jsou dostupné omezené údaje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s RCC léčených lenvatinibem a everolimem měli pacienti s poruchou funkce ledvin ve výchozím stavu vyšší incidenci trombocytopenie nebo snížení počtu trombocytů v porovnání

s pacienty s normální funkcí ledvin.

Pacienti s tělesnou hmotností < 60 kg

U pacientů s RCC léčených lenvatinibem a everolimem měli pacienti s nižší tělesnou hmotností (< 60 kg) vyšší incidenci (≥ 10% rozdíl) snížení počtu trombocytů a hypertenze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nejvyšší dávky lenvatinibu podávaného v klinických studiích byly 32 mg a 40 mg denně.

V klinických studiích se také objevily náhodné chyby v medikaci vedoucí k jednorázovým dávkám 40 až 48 mg. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky při těchto dávkách byly hypertenze, nauzea, průjem, únava, stomatitida, proteinurie, bolest hlavy a zhoršení PPE. Byly rovněž hlášeny

případy předávkování lenvatinibem zahrnující jednorázová podání 6 až 10násobku doporučené denní dávky. Tyto případy byly spojeny s výskytem nežádoucích účinků ve shodě se známým bezpečnostním profilem lenvatinibu (tj. renální a srdeční selhání) nebo byly bez nežádoucích účinků.

Na předávkování lenvatinibem neexistuje žádné specifické antidotum. V případě podezření na předávkování se má přerušit podávání lenvatinibu a poskytnout vhodná podpůrná léčba.