Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - DIBAGLEP 100MG/10MG
Přípravek Dibaglep, kombinace fixních dávek sitagliptinu a dapagliflozinu, je indikován pro dospělé
pacienty od 18 let věku s diabetem mellitem 2. typu jako přídavná léčba k dietě a fyzické aktivitě:
-
k lepší kontrole glykémie, v případě, že metformin a sitagliptin nezajišťují dostatečnou kontrolu
glykémie,
-
pokud již jsou léčeni volnou kombinací sitagliptinu a dapagliflozinu podávanou současně, ve
stejných dávkách jako ve fixní kombinaci, avšak ve formě samostatných přípravků.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Dibaglep je jedna tableta jednou denně. Vynechání dávky přípravku
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku a do další dávky zbývá ≥ 12 hodin, má dávku užít. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku a do další dávky zbývá < 12 hodin, má vynechanou dávku přeskočit a další dávku užít v obvyklém čase.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Protože je pacientům s poruchou funkce ledvin nutné upravit dávku sitagliptinu, doporučuje se před zahájením podávání přípravku Dibaglep a poté v pravidelných intervalech hodnotit jejich renální funkci.
Úprava dávky není nutná pro pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace
[GFR] ≥ 60 až < 90 ml/min) nebo pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 45 až
< 60 ml/min).
Přípravek Dibaglep nesmí být používán u pacientů s GFR < 45 ml/min nebo u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (ESRD).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Přípravek Dibaglep nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater.
Starší pacienti
Úprava dávky není nutná na základě věku (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Dibaglep se užívá perorálně, a to jednou denně.
Aby bylo zajištěno přesné dávkování a zabránilo se nepříjemné chuti, měla by se potahovaná tableta polykat vcelku buď s jídlem, nebo bez jídla.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Obecné
Přípravek Dibaglep není určen pro pacienty s diabetem 1. typu a nesmí se používat k léčbě diabetické ketoacidózy (viz „Diabetická ketoacidóza“).
Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 bývá spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je třeba poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: trvalá, silná bolest břicha. Po vysazení tohoto léčivého přípravku (bez podpůrné léčby nebo s ní) bylo pozorováno vymizení příznaků pankreatitidy, nicméně byly hlášeny i velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu, je nutné tento léčivý přípravek a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky přestat užívat. Pokud je potvrzena akutní pankreatitida, nesmí být přípravek znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.
Hypoglykemie v případě kombinace s dalšími anti hyperglykemickými léčivými přípravky
V klinických hodnoceních sitagliptinu v monoterapii a jako součásti kombinované léčby s léčivými přípravky, o kterých se neví, že by způsobovaly hypoglykemii (tj. s metforminem a/nebo antagonistou PPARγ), byla četnost hypoglykemie hlášená při užívání sitagliptinu podobná jako při užívání placeba. Hypoglykemie byla pozorována, když byl sitagliptin užíván v kombinaci s inzulinem nebo s deriváty sulfonylmočoviny. Proto aby se snížilo riziko hypoglykemie, může se zvážit užívání nižší dávky derivátů sulfonylmočoviny nebo inzulinu.
Porucha funkce ledvin
Přípravek Dibaglep nesmí být používán u pacientů s glomerulární filtrací (GFR) < 45 ml/min nebo u
pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (ESRD).
Účinnost dapagliflozinu na snížení glukózy závisí na funkci ledvin a u pacientů s GFR < 45 ml/min je snížena a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin pravděpodobně chybí (viz body 4.2, 5.1 a 5.2). V jedné studii byl u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min) zjištěn vyšší podíl pacientů léčených dapagliflozinem, u kterých byl ve srovnání
s placebem zvýšený kreatinin, fosfor, parathormon (PTH) a zvýšený výskyt hypotenze.
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné alergické reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevensova-Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí docházelo v prvních 3 měsících po zahájení léčby, přičemž některá hlášení se objevila již po první dávce. Pokud se vyskytne podezření na hypersenzitivní reakci, je nutné přípravek Dibaglep vysadit. Je třeba posoudit další možné příčiny dané příhody a zahájit alternativní léčbu diabetu (viz bod 4.8).
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4, včetně sitagliptinu, hlášen bulózní pemfigoid. Pokud se vyskytne podezření na pemfigoid, přípravek Dibaglep se má vysadit.
Porucha funkce jater
Přípravek Dibaglep nesmí být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Použití u pacientů s rizikem objemové deplece a/nebo hypotenze
V důsledku mechanismu účinku zvyšuje dapagliflozin diurézu, která může vést k mírnému snížení krevního tlaku, což bylo pozorováno v klinických studiích (viz bod 5.1), které může být výraznější u pacientů s velmi vysokou glykemií.
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem představovat riziko, např. pacienti léčení antihypertenzivy s anamnézou hypotenze nebo starší pacienti.
V případě přítomnosti přidružených podmínek pro rozvoj objemové deplece (např. gastrointestinální onemocnění) se doporučuje provádět pečlivé sledování objemového statusu (např. fyzikálním vyšetřením, měřením krevního tlaku, laboratorními testy včetně hematokritu a elektrolytů).
U pacientů, u kterých je zjištěna objemová deplece, se doporučuje dočasné přerušení léčby tímto léčivým přípravkem až do doby, než dojde ke korekci objemové deplece (viz bod 4.8).
Diabetická ketoacidóza
U pacientů léčených inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), včetně dapagliflozinu, byly vzácně hlášeny případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících a smrtelných případů. V řadě případů byl klinický obraz atypický a doprovázený pouze mírně zvýšenou glykemií, nižší než 14 mmol/l (250 mg/dl).
Riziko DKA je třeba zvážit v případě nespecifických symptomů, jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají být bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřeni na přítomnost diabetické ketoacidózy.
Pacienti, u kterých existuje podezření na DKA nebo je u nich DKA diagnostikována, musejí tento
léčivý přípravek přestat ihned užívat.
Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony.
Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu tímto léčivým přípravkem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.
Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem je třeba na základě anamnézy pacienta zvážit faktory
predisponující k rozvoji ketoacidózy.
Mezi pacienty s vyšším rizikem rozvoje DKA patří pacienti s nízkou funkční rezervou beta-buněk (např. pacienti s diabetem 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu, pacienti s latentním autoimunním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s anamnézou pankreatitidy), pacienti ve stavu, který vede k omezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci, pacienti, kterým byla snížena dávka inzulinu
a pacienti se zvýšenou potřebou inzulinu v důsledku akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo nadměrné konzumace alkoholu. U těchto pacientů je nutno užívat inhibitory SGLT2 s opatrností.
Opětovné nasazení inhibitorů SGLT2 u pacientů s anamnézou DKA při předchozí léčbě inhibitory SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny.
Bezpečnost a účinnost kombinace fixní dávky sitagliptinu/dapagliflozinu nebyla u pacientů s diabetem
-
typu stanovena a pacienti s diabetem 1. typu nemají tento léčivý přípravek užívat. V klinických studiích s dapagliflozinem byl u diabetu 1. typu hlášen častý výskyt příhod DKA.
Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)
U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení přípravků na trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna) (viz bod 4.8). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Dibaglep vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).
Infekce močových cest
Vylučování glukózy močí může být spojeno se zvýšeným rizikem infekce močových cest, během léčby pyelonefritidy nebo urosepse je proto třeba zvážit dočasné přerušení léčby tímto léčivým přípravkem.
Starší pacienti (≥ 65 let)
Starší pacienti mohou být rizikovější z pohledu objemové deplece a současně je pravděpodobnější, že budou léčeni diuretiky.
U starších pacientů je vyšší pravděpodobnost poruchy funkce ledvin nebo podávání antihypertenzních léčivých přípravků, které mohou vyvolávat změny funkce ledvin, např. inhibitory angiotezin konvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátory receptorů typu 1 pro angiotensin II (ARB). Pokud jde
o funkci ledvin, platí pro starší pacienty stejná doporučení jako pro ostatní pacienty (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).
Srdeční selhání
Zkušenosti s dapagliflozinem ve třídě IV podle NYHA jsou omezené.
Infiltrativní kardiomyopatie
Podávání dapagliflozinu pacientům s infiltrativní kardiomyopatií nebylo studováno.
Zvýšené hodnoty hematokritu
V průběhu léčby dapagliflozinem byly pozorovány zvýšené hodnoty hematokritu (viz bod 4.8). Pacienti s výrazným zvýšením hodnot hematokritu mají být monitorování a vyšetřeni, zda netrpí doprovodným hematologickým onemocněním.
Amputace dolní končetiny
V dlouhodobých klinických studiích byl u pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených inhibitory SGLT2 pozorován zvýšený výskyt amputací dolních končetin (především prstů na noze). Není známo, zda tato pozorování představují skupinový účinek. Je důležité pacienty poučit o důležitosti pravidelné preventivní péče o nohy.
Laboratorní vyšetření moči
Pacienti léčení tímto přípravkem budou mít pozitivní výsledek testu na glukózu v moči, což je dáno mechanismem účinku léčivé látky dapagliflozinu.
Laktóza
Přípravek Dibaglep obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Přípravek Dibaglep obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Farmakodynamické interakce
Diuretika
Dapagliflozin může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik a riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).
Inzulin a inzulinová sekretagoga
Inzulin a inzulinová sekretagoga, např. deriváty sulfonylmočoviny, způsobují hypoglykemii. Aby se u pacientů s diabetem 2. typu snížilo riziko hypoglykemie, může být v kombinaci s tímto léčivým přípravkem nutná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8).
Farmakokinetické interakce
U zdravých subjektů byla po souběžném podání jedné dávky dapagliflozinu a sitagliptinu prokázána absence farmakokinetické interakce mezi dapagliflozinem a sitagliptinem.
Farmakokinetické studie lékových interakcí s přípravkem Dibaglep nebyly provedeny, takové studie
však byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, sitagliptinem a dapagliflozinem.
Sitagliptin
Studie in vitro ukázaly, že primárním enzymem odpovědným za omezený metabolismus sitagliptinu je
CYP3A4, a to za přispění CYP2C8.
Dapagliflozin
Metabolismus dapagliflozinu probíhá především konjugací s glukuronidem zprostředkovanou UDP
glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9).
Ve studiích in vitro dapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Z tohoto důvodu se předpokládá, že dapagliflozin neovlivňuje metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy.
Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin
Níže uvedené klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při souběžném podávání jiných léčivých přípravků je nízké.
Studie in vitro ukázaly, že primárním enzymem odpovědným za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4, a to za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně cesty CYP3A4, v clearance sitagliptinu pouze malou roli. Metabolismus může mít při eliminaci sitagliptinu důležitější úlohu, pokud pacient trpí těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Z toho důvodu je možné, že by silné inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycin) mohly pozměnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinek silných inhibitorů CYP3A4 v případě poruchy funkce ledvin doposud nebyl v žádné klinické studii hodnocen.
Transportní studie in vitro prokázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér organických aniontů-3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Souběžné podávání inhibitorů OAT3 nebylo hodnoceno in vivo.
Metformin: Souběžné podávání dávek 1 000 mg metforminu a 50 mg sitagliptinu dvakrát denně po několik dní pacientům s diabetem 2. typu nezměnilo významně farmakokinetiku sitagliptinu.
Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, silného inhibitoru
p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Souběžné perorální podání jedné dávky 100 mg sitagliptinu a jedné perorální dávky 600 mg cyklosporinu zvýšilo AUC a Cmax sitagliptinu přibližně o 29 %, resp. 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Renální clearance sitagliptinu se významně nezměnila. Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.
Vliv jiných léčivých přípravků na dapagliflozin
Interakční studie, které byly provedeny u zdravých subjektů za použití především jednodávkového plánu studií předpokládají, že farmakokinetika dapagliflozinu není ovlivněna metforminem, pioglitazonem, glimepiridem, voglibózou, hydrochlorothiazidem, bumetanidem, valsartanem nebo simvastatinem.
Po souběžném podání dapagliflozinu a rifampicinu (induktor různých aktivních transportérů a enzymů metabolizujících léčiva) byla pozorována o 22 % nižší systémová expozice (AUC) dapagliflozinu bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou exkreci glukózy. Nedoporučuje se upravovat dávkování. Neočekává se klinicky relevantní vliv na jiné induktory (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital).
Po souběžném podání dapagliflozinu a kyseliny mefenamové (inhibitor UGT1A9) byla pozorována o 55 % vyšší systémová expozice dapagliflozinu bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou exkreci glukózy močí. Nedoporučuje se upravovat dávkování.
Vliv sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl na koncentrace digoxinu v plazmě jen malý vliv. Při podávání digoxinu v dávce 0,25 mg souběžně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Upravovat dávku digoxinu se nedoporučuje. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu musí být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají souběžně.
Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu či perorální antikoncepce, čímž byly in vivo podány důkazy nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a transportérem organických kationtů (OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.
Vliv dapagliflozinu na jiné léčivé přípravky
Dapagliflozin může zvyšovat renální exkreci lithia a hladina lithia v krvi se může snížit. Po zahájení
podávání a po změně dávky dapagliflozinu se má koncentrace lithia v séru kontrolovat častěji. Doporučte pacienta k lékaři, který mu lithium předepisuje, aby u něj koncentraci lithia v séru monitoroval.
V interakčních studiích provedených se zdravými subjekty při použití především jednodávkového plánu studií neovlivňoval dapagliflozin farmakokinetiku metforminu, pioglitazonu, sitagliptinu, glimepiridu, hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxinu (substrát pro P-gp) nebo warfarinu (S-warfarin, substrát pro CYP2C9) nebo antikoagulační účinek warfarinu měřený pomocí INR. Kombinace jedné dávky dapagliflozinu 20 mg a simvastatinu (substrát pro CYP3A4) vedla k 19% zvýšení AUC pro simvastatin a 31% zvýšení AUC pro kyselinu simvastatinu. Zvýšení expozice simvastatinu a kyselině simvastatinu není považováno za klinicky relevantní.
Interference se stanovením 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)
Nedoporučuje se monitorovat glykemii za použití metody stanovení 1,5-AG, neboť měření 1,5-AG
k ověření kontroly glykemie není u pacientů, kteří užívají inhibitory SGLT2, spolehlivé. Ke sledování kontroly glykemie se doporučuje používat alternativní metody.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
O použití sitagliptinu a dapagliflozinu těhotnými ženami není dostatek údajů.
Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách sitagliptinu zjištěna reprodukční toxicita (viz
bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Studie s dapagliflozinem na potkanech prokázaly vývojovou toxicitu na ledviny v období, které u lidí odpovídá druhému a třetímu trimestru těhotenství (viz bod 5.3). Kvůli nedostatků údajů se užívání přípravku Dibaglep v těhotenství nedoporučuje.
Jakmile je zjištěno těhotenství, musí se léčba přípravkem Dibaglep přerušit.
Kojení
Není známo, zda se sitagliptin a dapagliflozin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly, že se sitagliptin vylučuje do mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje ohledně zvířat prokázaly, že se dapagliflozin/metabolity vylučují do mateřského mléka, stejně jako že mají farmakologicky podmíněné účinky na kojená mláďata (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit
Přípravek Dibaglep se nemá užívat během kojení.
Fertilita
Vliv sitagliptinu a dapagliflozinu na fertilitu u lidí nebyl studován. Údaje ze studií na zvířatech nenaznačují žádný účinek léčby sitagliptinem či dapagliflozinem na mužskou a ženskou fertilitu.
Přípravek Dibaglep nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů se však musí vzít v potaz, že při užívání sitagliptinu byly hlášeny závratě
a somnolence. Navíc mají být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je přípravek podáván souběžně s deriváty sulfonylmočoviny nebo s inzulinem.
Souhrn bezpečnostního profilu
Kombinace sitagliptinu/dapagliflozinu
Bylo prokázáno, že přípravek Dibaglep je bioekvivalentní se souběžně podávaným sitagliptinem a dapagliflozinem (viz bod 5.2). S potahovanými tabletami přípravku Dibaglep nebyla provedena žádná terapeutická klinická hodnocení.
Sitagliptin: Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky zahrnující pankreatitidu a alergické reakce. V kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (4,7 % – 13,8 %) a inzulinem (9,6 %) byla hlášena hypoglykemie (viz bod 4.4).
Dapagliflozin: V klinických studiích u diabetu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než
15 000 pacientů.
Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno v předem specifikované souhrnné analýze 13 placebem kontrolovaných krátkodobých (až 24 týdnů) klinických studií u 2 360 subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg a 2 295 subjektů, kterým bylo podáváno placebo.
Ve studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby dapagliflozinem u pacientů s diabetem mellitem 2. typu (studie DECLARE, viz bod 5.1) dostalo 8 574 pacientů dapagliflozin 10 mg a 8 569 pacientů dostalo placebo po střední dobu expozice 48 měsíců. Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla 30 623 pacientoroků.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byly infekce pohlavních orgánů.
Chronické onemocnění ledvin
Ve studii zaměřené na hodnocení renálních výsledků léčby dapagliflozinem u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin (DAPA-CKD) bylo 2 149 pacientů léčeno dapagliflozinem 10 mg
a 2 149 pacientů placebem po dobu 27 měsíců (medián). Populace pacientů zahrnovala pacienty
s diabetem 2. typu a pacienty bez diabetu, s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií (poměr albuminu a kreatininu v moči [UACR] ≥ 200 a ≤ 5 000 mg/g). Léčba pokračovala, pokud hladina eGFR klesla pod 25 ml/min/1,73 m2. Celkový bezpečnostní profil dapagliflozinu u pacientů
s chronickým onemocněním ledvin odpovídal známému bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnostní profil je založen na klinických hodnoceních a postmarketingových zkušenostech
s monokomponenty. Nežádoucí účinky uvedeny níže jsou (Tabulka 1) seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů. Kategorie frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1. Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných klinických studiícha a z
postmarketingových zkušeností s monokomponenty
| Třída orgánových systémů | Četnost nežádoucího účinku | |||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Není známo | |
| Třída orgánových systémů | Četnost nežádoucího účinku | |||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Není známo | |
| Infekcea infestace | Vulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů1,*,b Infekce močových cest*,c | Mykotická infekce1,** | Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)1 | |||
| Poruchy krvea lymfatické ho systému | Trombocyto penie2 | |||||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitiv ní reakce včetně anafylaktickýc h reakcí2,3 | |||||
| Poruchy metabolism u a výživy | Hypoglykem ie(v kombinaci s derivátem sulfonylmoč oviny nebo inzulinem)1,2 | Deplece objemu1,d Žízeň1,** | Diabetická ketoacidóza (pokud osoba trpí diabetem mellitem 2.typu)1,i | |||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy2,závrať1,2 | |||||
| Respirační, hrudní a mediastinál ní poruchy | Intersticiální plicní onemocnění3 | |||||
| Gastrointest inální poruchy | Zácpa1,2,** Suchov ústech1,** | Zvracení2,3 Akutní pankreatitida2,3Hemoragická a nekrotizující pankreatitida vedoucía nevedoucí k úmrtí2,3 | ||||
| Poruchykůžea podkožní tkáně | Vyrážka1,h,2,3 | Pruritus2,3 | Angioedém1 | Kopřivka2,3 Kožní vaskulitida2,3 Kožní exfoliativní stavy včetně Stevensova-Johnsonova syndromu2,3 Bulózní pemfigoid2,3 | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest zad1,2,3,* | Artralgie2,3 Myalgie2,3 Artropatie2,3 | ||||
| Třída orgánových systémů | Četnost nežádoucího účinku | |||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Není známo | |
| Poruchy ledvin a močových cest | Dysurie Polyurie1,*,e | Nokturie1,** | Tubulointers ticiální nefritida1 | Porucha renální funkce2,3 Akutní selhání ledvin2,3 | ||
| Poruchyreprodukční ho systému a prsu | Vulvovagi nální pruritus1,** Pruritus genitálu1,** | |||||
| Vyšetření | Hematokrit zvýšený1,f Snížená renální clearance kreatininu během zahájení léčby1 Dyslipidemie1,g | Kreatinin v krvi zvýšený během zahájení léčby1,** Močovina v krvi zvýšená1,** Snížení hmotnosti1,** | ||||
1 Souvisí s DAPA
2 Souvisí se SITA
3 Nežádoucí účinky byly pozorovány po uvedení SITA na trh.
a Tabulka ukazuje 24týdenní (krátkodobé) údaje bez ohledu na kompenzaci glykemie způsobené nežádoucími účinky DAPA.
b Vulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnují např. tyto předem definované preferenční termíny: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce pohlavních orgánů, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza, genitální infekce, infekce mužských pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální infekce, absces vulvy.
c Infekce močových cest zahrnují následující preferenční termíny seřazené podle frekvence hlášení: infekce močových cest, cystitida, infekce močových cest vyvolané bakterií Escherichia, infekce močopohlavních cest, pyelonefritida, trigonitida, uretritida, infekce ledvin a prostatitida.
d Objemová deplece zahrnuje např. následující předem definované preferenční termíny: dehydratace, hypovolémie,
hypotenze.
e Polyurie zahrnuje preferenční termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moče.
f Průměrná změna hematokritu proti výchozí hodnotě byla 2,30 % pro DAPA 10 mg vs. -0,33 % pro placebo. Hodnoty hematokritu > 55 % byly hlášeny u 1,3 % subjektů léčených DAPA 10 mg vs. 0,4 % u subjektů, kterým bylo podáváno placebo.
g Průměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro DAPA 10 mg, resp. placebo byla: celkový cholesterol 2,5 % vs. 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % vs 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % vs. -1,0 %; triacylglyceroly -2,7 % vs. -0,7 %.
h Nežádoucí účinek byl zjištěn na základě poregistračního sledování. Vyrážka zahrnuje následující preferenční termíny, které jsou uvedeny v pořadí podle frekvence výskytu v klinických studiích: vyrážka, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka. V klinických studiích kontrolovaných placebem a s aktivní kontrolou (DAPA, n = 5 936, všechny kontroly, n = 3 403) byla frekvence výskytu vyrážky podobná u DAPA (1,4 %), resp. u všech kontrol (1,4 %).
i Hlášeno ve studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních výsledků u pacientů s diabetem 2. typu (studie DECLARE).
Frekvence je uvedena na základě ročního výskytu.
* Hlášené u ≥ 2 % subjektů a o ≥ 1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených DAPA 10 mg ve srovnání s placebem.
** Hlášené zkoušejícím jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a hlášené
u ≥ 0,2 % subjektů a o ≥ 0,1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených DAPA 10 mg ve srovnání s placebem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Sitagliptin
Vedle výše popsaných nežádoucích účinků souvisejících s léčivem zahrnovaly hlášené nežádoucí účinky bez ohledu na příčinnou souvislost s přípravkem, které se vyskytovaly alespoň u 5 % pacientů a častěji u pacientů léčených sitagliptinem, infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitidu. Další nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na příčinnou souvislost s léčivem, které se vyskytovaly častěji
u pacientů léčených sitagliptinem (nedosáhly úrovně 5 %, ale vyskytovaly se o > 0,5 % více se
sitagliptinem než v kontrolní skupině), zahrnovaly osteoartrózu a bolest v končetině.
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích, kde byl sitagliptin užíván v kombinaci s dalšími antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem samotným. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá při užívání v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté s inzulinem (s metforminem i bez něj)), nevolnost a zvracení (časté s metforminem), plynatost (časté s metforminem či piogliatazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem), periferní edém (časté s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem a metforminem), ospalost a průjem (méně časté s metforminem) a sucho v ústech (méně časté s inzulinem (s metforminem i bez něj)).
Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) zahrnovala v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud výchozí hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2), a 7 339 pacientů léčených placebem.
V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence těžké hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence těžké hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7
% u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatitidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u
pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.
Dapagliflozin
Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů u 5,5 %, resp. 0,6 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Většina infekcí byla lehkých až středně závažných a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častěji hlášeny u žen (8,4 %, resp. 1,2 % pro dapagliflozin, resp. placebo) a u subjektů s infekcí v anamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studii DECLARE byl počet pacientů se závažnými nežádoucími příhodami genitálních infekcí
malý a vyvážený: 2 pacienti v každé skupině s dapagliflozinem a placebem.
Ve studii DAPA-CKD byli ve skupině s dapagliflozinem 3 (0,1 %) pacienti se závažnými nežádoucími účinky genitálních infekcí a žádný ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem byli
3 (0,1 %) pacienti s nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby v důsledku genitálních infekcí a žádný ve skupině s placebem. Závažné nežádoucí účinky genitálních infekcí nebo nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby v důsledku genitálních infekcí nebyly hlášeny u žádných pacientů bez diabetu.
Souběžně s infekčními onemocněními pohlavních orgánů byly hlášeny u dapagliflozinu případy fimózy / získané fimózy a v některých případech byla nutná obřízka.
Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)
U pacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy
gangrény (viz bod 4.4).
Ve studii DECLARE u 17 160 pacientů s diabetem 2. typu a střední dobou expozice 48 měsíců bylo hlášeno celkem 6 případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5 ve skupině s placebem.
Hypoglykemie
Frekvence hypoglykemie závisí na typu základní léčby používané v klinických studiích s diabetem.
Ve studiích s dapagliflozinem v monoterapii, při přidání k metforminu nebo při přidání k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) byla frekvence menších hypoglykemických epizod v léčebných skupinách podobná (< 5 %), včetně placeba až do 102 týdnů léčby. Větší hypoglykemické příhody byly v rámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo placebem. Ve studiích se souběžným podáváním derivátu sulfonylmočoviny a/nebo inzulinu byla vyšší frekvence hypoglykemie (viz bod 4.5).
Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody
v týdnech 24 a 48 častěji hlášeny ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg plus glimepirid (6,0 %, resp. 7,9 %) než ve skupině placebo plus glimepirid (2,1 %, resp. 2,1 %).
Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k inzulinu, byly závažné hypoglykemické epizody hlášeny u 0,5 %, resp. 1,0 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg plus inzulin v týdnu 24, resp. týdnu 104 a u 0,5 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin v týdnu 24, resp. 104. Menší hypoglykemické epizody v týdnu 24, resp. 104 byly hlášeny u 40,3 %, resp. 53,1 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg plus inzulin, a u 34,0 %, resp. 41,6 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin.
Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k metforminu a derivátu sulfonylmočoviny po dobu až
24 týdnů, nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly hlášeny u 12,8 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg plus metformin a derivát sulfonylmočoviny, a u 3,7 % subjektů, kterým byl podáváno placebo plus metformin a derivát sulfonylmočoviny.
Ve studii DECLARE nebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbě dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u 58 (0,7 %) pacientů léčených dapagliflozinem a u 83 (1,0 %) pacientů léčených placebem.
Ve studii DAPA-CKD byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 14 (0,7 %) pacientů ve skupině s dapagliflozinem a u 28 (1,3 %) pacientů ve skupině s placebem a tyto příhody byly pozorovány pouze u pacientů diabetem 2. typu.
Objemová deplece
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly nežádoucí účinky s podezřením na objemovou depleci (zahrnující hlášení dehydratace, hypovolémie nebo hypotenze) hlášeny u 1,1 %, resp.
0,7 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinky se objevily u < 0,2 % subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10 mg a placebo (viz bod 4.4).
Ve studii DECLARE byl počet příhod s podezřením na objemovou depleci mezi léčebnými skupinami vyvážený: 213 (2,5 %), resp. 207 (2,4 %) ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem. Závažné nežádoucí příhody byly hlášeny u 81 pacientů (0,9 %), resp. u 70 pacientů (0,8 %) ve skupině
s dapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami
a v rámci podskupin věk, užívání diuretik, krevní tlak a užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I)/blokátorů receptorů typu 1 pro angiotensin II (ARB). U pacientů s výchozí hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 bylo 19 závažných příhod podezřelých z objemové deplece ve skupině
s dapagliflozinem a 13 příhod ve skupině s placebem.
Ve studii DAPA-CKD byla suspektní objemová deplece hlášena u 120 pacientů (5,6 %) ve skupině na
dapagliflozinu a u 84 pacientů (3,9 %) ve skupině na placebu. Ve skupině na dapagliflozinu bylo se
závažnými projevy suspektní objemové deplece 16 pacientů (0,7 %) a ve skupině na placebu jich bylo
15 (0,7 %).
Diabetická ketoacidóza u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
Ve studii DECLARE se střední dobou expozice 48 měsíců byly hlášeny příhody DKA u 27 pacientů ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg a u 12 pacientů ve skupině s placebem. Příhody se vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z 27 pacientů s příhodami DKA ve skupině
s dapagliflozinem bylo v čase příhody 22 pacientů léčeno souběžně inzulinem. Spouštěcí faktory pro výskyt DKA byly očekávané pro populaci s diabetes mellitus 2. typu (viz bod 4.4).
Ve studii DAPA-CKD nebyl hlášen žádný případ DKA ve skupině pacientů na dapagliflozinu a byly
hlášeny případy DKA u 2 pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve skupině na placebu.
Infekce močových cest
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly infekce močových cest častěji hlášeny
u dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem (4,7 %, resp. 3,5 %; viz bod 4.4). Většina infekcí byla lehká až středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby
a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častější u žen a u subjektů
s předchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studii DECLARE byly hlášeny závažné příhody infekcí močových cest méně často
u dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem, 79 (0,9 %) příhod, resp. 109 (1,3 %) příhod.
Ve studii DAPA-CKD byly u 29 pacientů (1,3 %) hlášeny závažné nežádoucí příhody infekcí močových cest ve skupině na dapagliflozinu a u 18 pacientů (0,8 %) ve skupině na placebu. Ve skupině s dapagliflozinem vedla infekce močových cest u 8 pacientů (0,4 %) k přerušení léčby a ve skupině s placebem byly tyto případy hlášeny u 3 pacientů (0,1 %). Počty pacientů bez diabetu, kteří hlásili závažné nežádoucí příhody infekcí močových cest nebo nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby kvůli infekcím močových cest, byly mezi léčebnými skupinami podobné (6 [0,9 %] oproti
4 [0,6 %] pro závažné nežádoucí příhody a 1 [0,1 %] oproti 0 u nežádoucích příhod vedoucích
k ukončení léčby ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem).
Zvýšený kreatinin
Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny (např. snížená renální clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin v krvi a snížená glomerulární filtrační rychlost). V souhrnné bezpečnostní analýze 13 studií byly takto seskupené nežádoucí účinky hlášeny u 3,2 %, resp. 1,8 % pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. U pacientů
s normální funkcí ledvin nebo lehkým poškozením funkce ledvin (výchozí hodnota eGFR
≥ 60 ml/min/1,73 m2) bylo toto seskupení nežádoucích účinků hlášeno u 1,3 %, resp. 0,8 % pacientů, kteří užívali dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější u pacientů
s výchozí hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % u dapagliflozinu 10 mg vs. 9,3 % u placeba).
Další vyšetření pacientů, u kterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že u většiny z nich došlo ke změně sérového kreatininu ≤ 44 mikromolů/l (≤ 0,5 mg/dl) proti výchozí hodnotě. Tento vzestup kreatininu byl obvykle přechodný v průběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po přerušení léčby.
Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty s poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2), klesala hodnota eGFR v čase v obou léčebných skupinách. Po 1 roce byla průměrná hodnota eGFR mírně nižší a po 4 letech byla průměrná hodnota eGFR mírně vyšší ve skupině s dapagliflozinem ve srovnání se skupinou s placebem.
Ve studii DAPA-CKD se v průběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině s dapagliflozinem,
tak ve skupině s placebem. Počáteční pokles (den 14) průměrné hodnoty eGFR byl ve skupině
s dapagliflozinem -4,0 ml/min/1,73 m2 a ve skupině s placebem -0,8 ml/min/1,73 m2. Po 28 měsících
byla změna eGFR od výchozí hodnoty ve skupině s dapagliflozinem -7,4 ml/min/1,73 m2 a ve skupině
s placebem -8,6 ml/min/1,73 m2.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového
formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky
případně na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz
O předávkování kombinací fixní dávky sitagliptinu/dapagliflozinu nejsou k dispozici žádné údaje.
V případě předávkování je třeba zahájit vhodnou podpůrnou léčbu podle klinického stavu pacienta. Je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.
Sitagliptin
V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až 800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno minimální zvýšení QTc, které nebylo považováno za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.
Sitagliptin lze mírně dialyzovat. V klinických studiích bylo přibližně 13,5 % dávky odstraněno během 3- až 4hodinové dialýzy. Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze uvažovat o delší dialýze. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.
Dapagliflozin
Dapagliflozin nevykazuje u zdravých subjektů po podání jednotlivých dávek až 500 mg (50násobek maximální doporučené dávky pro člověka) žádnou toxicitu. Subjekty hodnocení měly detekovatelnou glukózu v moči po dobu závislou na podané dávce (alespoň 5 dnů po podání dávky 500 mg), nebyla hlášena dehydratace, hypotenze nebo elektrolytová nerovnováha ani žádný klinicky významný vliv na interval QTc. Výskyt hypoglykemie byl podobný jako u placeba. V klinických studiích u zdravých dobrovolníků a subjektů s diabetem 2. typu, kterým byly podávány dávky až 100 mg (10násobek maximální doporučené denní dávky pro člověka) jednou denně po dobu 2 týdnů byl výskyt hypoglykemie mírně vyšší než u placeba a bez závislosti na podávané dávce. Frekvence nežádoucích příhod včetně dehydratace nebo hypotenze byla podobná jako u placeba a nebyly zjištěny žádné na dávce závislé klinicky významné změny laboratorních hodnot včetně sérových elektrolytů
a biologických ukazatelů funkce ledvin. Možnost odstranění dapagliflozinu hemodialýzou nebyla
studována.
Farmakologické vlastnosti - DIBAGLEP 100MG/10MG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních léků snižujících
hladinu glukózy v krvi, kód ATC: A10BD29
Mechanismus účinku
Přípravek Dibaglep kombinuje sitagliptin a dapagliflozin s komplementárními mechanismy účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie. Sitagliptin zlepšuje prostřednictvím selektivní inhibice dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) vylučování inzulinu zprostředkované glukózou (inkretinový účinek). Dapagliflozin, selektivní inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), inhibuje nezávisle na inzulinu zpětné vstřebávání glukózy v ledvinách. Účinek obou léčivých přípravků je regulován hladinou glukózy v plazmě.
Sitagliptin patří do třídy perorálních anti-hyperglykemických látek zvaných inhibitory DPP-4. Zlepšení kontroly glykemie pozorované u sitagliptinu může být zprostředkováno zvýšením hladin aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony, včetně glukagonu podobnému peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního peptidu (GIP), jsou v průběhu dne uvolňovány z tenkého střeva a jejich hladiny se zvyšují v reakci na jídlo. Inkretiny jsou součástí endogenního systému, který se podílí na fyziologické regulaci homeostázy glukózy. Když je koncentrace glukózy v krvi normální nebo vyšší, zvýší GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta buněk pomocí nitrobuněčných signalizačních drah, které zahrnují cyklický AMP.
Dapagliflozin je velmi účinný (Ki: 0,55 nM), selektivní a reverzibilní inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2). Dapagliflozin blokuje zpětné vstřebávání filtrované glukózy z proximálního renálního tubulu a tím účinně snižuje hladinu glukózy v krvi způsobem, který je závislý na glukóze a nezávislý na inzulinu. Dapagliglozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje reabsorpci glukózy v ledvinách vedoucí k vylučování glukózy močí. Toto vylučování glukózy (glukosurický účinek) lze pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukózy odstraněné tímto mechanismem ledvinami závisí na koncentraci glukózy a GFR. U subjektů s normální glykemií má dapagliflozin nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení
v modelu homeostázy hodnotícím funkci beta buněk (HOMA beta-cell). SGLT2 jsou selektivně exprimovány v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro glukózu důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je > 1 400krát selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1, hlavní transportér v zažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukózy. Zvýšené vylučování glukózy močí pomocí inhibice SGLT2 má za následek osmotickou diurézu, což může vést ke snížení systolického tlaku.
Inhibice SGLT2 dapagliflozinem snižuje reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu v proximálním renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku, což má za následek vylučování glukózy močí a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu, který zvyšuje tubulo-glomerulární zpětnou vazbu a snižuje intraglomerulární tlak. To v kombinaci
s osmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení i dotížení, což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a diastoly a zachování funkce ledvin. Přínosy dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí pouze na účinku snížení glykemie. Mezi další účinky patří zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti.
Farmakodynamické účinky
Bylo prokázáno, že léčba GLP-1 či inhibitory DPP-4 ve zvířecích modelech s diabetem 2. typu zlepšovala odezvu beta buněk na glukózu a stimulovala biosyntézu a uvolňování inzulinu. Když jsou hladiny inzulinu vyšší, je příjem glukózy tkáněmi lepší. GLP-1 také snižuje vylučování glukagonu
z pankreatických alfa buněk. Nižší koncentrace glukagonu spolu s vyšší hladinou inzulinu má za následek nižší produkci glukózy v játrech, což má za následek snížení hladiny glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, to znamená, že když je koncentrace glukózy v krvi nízká, není pozorována stimulace uvolňování inzulinu a potlačování vylučování glukagonu peptidem GLP-1.
U GLP-1 a GIP se stimulace uvolňování inzulinu zvyšuje, když je koncentrace glukózy vyšší než obvykle. GLP-1 navíc nenarušuje normální reakci glukagonu na hypoglykemii. Aktivitu GLP-1 a GIP omezuje enzym DPP-4, který rychle hydrolyzuje inkretinové hormony a tvoří neaktivní produkty.
Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů prostřednictvím DPP-4, a zvyšuje tak koncentrace v plazmě aktivních forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním hladin aktivních inkretinů zlepšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje hladiny glukagonu způsobem, který je závislý na glukóze. U pacientů s diabetem 2. typu a hyperglykemií vedou tyto změny hladin inzulinu a glukagonu k nižší hladině hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižší koncentraci glukózy nalačno a postprandiálně.
Mechanismus sitagliptinu závislý na glukóze se odlišuje od mechanismu derivátů sulfonylmočoviny, které zvyšují vylučování inzulinu i když je hladina glukózy nízká, což může u pacientů s diabetem
-
typu a u normálních subjektů vést k hypoglykemii. Sitagliptin je účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu DPP-4 a v léčebných koncentracích neinhibuje příbuzné enzymy DPP-8 či DPP-9.
Glukosurický účinek dapagliflozinu lze pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový interval a udržuje se po dobu trvání léčby. U zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování glukózy močí po podání dapagliflozinu.
U subjektů s diabetem mellitem 2. typu bylo pozorováno vylučování přibližně 70 g glukózy do moči za den (odpovídající 280 kcal/den) po podávání dapagliflozinu 10 mg denně po dobu 12 týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózy byl podán u subjektů s diabetem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg/den po dobu 2 let. Přechodně (po dobu 3–7 dnů) bylo zvýšeno též vylučování kyseliny močové do moči a bylo doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24 týdnech bylo snížení sérové koncentrace kyseliny močové v rozmezí -48,3 až -18,3 mikromolů/l (-0,87 až -0,33 mg/dl).
Klinická účinnost a bezpečnost
Diabetes mellitus 2. typu
Účinnost a bezpečnost dapagliflozinu jako přídavné léčby u pacientů s diabetem mellitem 2. typu, kteří byli nedostatečně léčeni inhibitorem dipeptidylpeptidázy 4 spolu s metforminem nebo bez něj, je doložena publikovanou 24týdenní, multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií fáze 3 s paralelními skupinami s 24týdenním zaslepeným prodlouženým obdobím.
Čtyři sta padesát dva pacientů bylo randomizováno1 k léčbě dapagliflozinem 10 mg/den nebo placebem a sitagliptinem (100 mg/den) ± metforminem (≥ 1 500 mg/den). Ve 24. týdnu dapagliflozin v porovnání s placebem (0,0 % [+0,4 mmol/mol]) významně snižoval průměrné hladiny HbA1C (-0,5 % [-4,9 mmol/mol]). Dapagliflozin v porovnání s placebem snižoval u pacientů tělesnou hmotnost (-2,1 vs. -0,3 kg) a snižoval hladinu HbA1c u pacientů s výchozími hodnotami ≥ 8,0 % (-0,8 % [-
8,7 mmol/mol] vs. 0,0 % [0,3 mmol/mol]) a hladiny plazmatické glukózy nalačno (-24,1 mg/dl [-1,3 mmol/l] 1 vs. 3,8 mg/dl [0,2 mmol/l]). Podobné výsledky byly pozorovány, když byly údaje
analyzovány pro každé stratum (podle základní léčby metforminem). Přínos pro glykemii a hmotnost pozorovaný ve 24. týdnu vydržel až do 48. týdne. Změny od výchozí hodnoty systolického krevního tlaku se mezi léčebnými skupinami v 8. týdnu významně nelišily. Během 48 týdnů bylo u menšího počtu pacientů léčených dapagliflozinem nutné ukončit léčbu nebo nasadit záchrannou terapii kvůli nedosažení glykemických cílů ve srovnání s placebem. Nežádoucí příhody byly mezi skupinami vyvážené a míra přerušení užívání přípravků byla nízká. Ve 48. týdnu byly známky a příznaky naznačující infekce genitálu častější ve skupině užívající dapagliflozin (9,8 %) než ve skupině
s placebem (0,4 %). Známky a příznaky naznačující infekce močových cest byly vyrovnané, ve skupině užívající dapagliflozin (6,7 %) a ve skupině s placebem (6,2 %).
1 Ze 452 randomizovaných pacientů jich bylo léčeno 451 a 447 bylo zahrnuto do kompletní analýzy
Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
TECOS byla randomizovaná studie s 14 671 pacienty v populaci všech zařazených pacientů s HbA1c
≥ 6,5 až 8,0 % se zjištěným kardiovaskulárním onemocněním, kteří dostávali sitagliptin (7 332) 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud výchozí hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339) spolu s obvyklou léčbou zaměřenou na regionální standardy pro HbA1c
a kardiovaskulární rizikové faktory. Do studie nebyli zařazení pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Studovaná populace zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl (SD) HbA1c mezi skupinami dostávajícími sitagliptin a placebo 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32, -0,27); p < 0,001.
Primárním kardiovaskulárním cílovým parametrem byl složený parametr prvního výskytu úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární cílové parametry zahrnovaly první výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu, první výskyt jednotlivých složek primárního složeného parametru, mortalitu ze všech příčin a přijetí do nemocnice pro kongestivní srdeční selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky nebyl u sitagliptinu, přidaného k obvyklé péči, pozorován zvýšený výskyt závažných kardiovaskulárních příhod ani zvýšené riziko hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s obvyklou péčí bez sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu (Tabulka 2).
Tabulka 2:
Míry složených kardiovaskulárních výsledků a klíčových sekundárních výsledků.
| Sitagliptin 100 mg | Placebo | |||||
| Míra | Míra | |||||
| incidence | incidence | |||||
| na 100 | na 100 | |||||
| paciento- | paciento- | Poměr rizik | ||||
| N (%) | roků* | N (%) | roků* | (95% CI) | p-hodnota† | |
| Analýza v populaci zahrnuté podle záměru léčit | ||||||
| Počet pacientů | 7 332 | 7 339 | ||||
| Primární složený | ||||||
| cílový parametr | ||||||
| (Kardiovaskulární | ||||||
| úmrtí, nefatální infarkt | ||||||
| myokardu, nefatální | ||||||
| cévní mozková příhoda | ||||||
| nebo hospitalizace pro | ||||||
| nestabilní anginu | 839 | 851 | ||||
| pectoris) | (11,4) | 4,1 | (11,6) | 4,2 | 0,98 (0,89–1,08) | < 0,001 |
| Sekundární složený | ||||||
| cílový parametr | ||||||
| (Kardiovaskulární | ||||||
| úmrtí, nefatální infarkt | ||||||
| myokardu nebo | ||||||
| nefatální cévní | 745 | 746 | ||||
| mozková příhoda)) | (10,2) | 3,6 | (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | < 0,001 |
| Sekundární výsledky | ||||||
| Kardiovaskulární úmrtí | 380 | 366 | ||||
| (5,2) | 1,7 | (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89–1,19) | 0,711 | |
| Všechny případy | ||||||
| infarktu myokardu | 300 | 316 | ||||
| (fatální i nefatální) | (4,1) | 1,4 | (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 |
| Všechny případy cévní mozkové příhody (fatální i nefatální) | 178(2,4) | 0,8 | 183(2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 |
| Hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris | 116(1,6) | 0,5 | 129(1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 |
| Úmrtí z jakékolipříčiny | 547(7,5) | 2,5 | 537(7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 |
| Hospitalizace prosrdeční selhání‡ | 228(3,1) | 1,1 | 229(3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 |
* Míra incidence na 100 pacientoroků se počítá jako 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během příslušného období
expozice vztaženo na celkové pacientoroky sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného podle regionu. Pro složené cílové parametry odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, což prokazuje, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cílové parametry odpovídají p-hodnoty testu rozdílů míry rizik.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena na anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.
Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární příhody (DECLARE)
Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární příhody (DECLARE) byla mezinárodní multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární výsledky ve srovnání s placebem, když byl dapagliflozin přidán ke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další kardiovaskulární rizikové faktory (věk ≥ 55 let u mužů nebo ≥ 60 let u žen a jeden nebo více dalších rizikových faktorů, jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabáku) nebo potvrzené kardiovaskulární onemocnění.
Z celkového počtu 17 160 randomizovaných pacientů mělo 6 974 pacientů (40,6 %) potvrzené kardiovaskulární onemocnění a 10 186 pacientů (59,4 %) nemělo potvrzené kardiovaskulární onemocnění. 8 582 pacientů bylo randomizováno do ramene s dapagliflozinem 10 mg a 8 578 pacientů do ramene s placebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2 let (medián).
Průměrný věk studované populace byl 63,9 let; 37,4 % ženského pohlaví. Celkem 22,4 % mělo diabetes po dobu ≤ 5 let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9 let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3 % a průměrná hodnota BMI byla 32,1 kg/m2.
Na začátku studie mělo 10,0 % pacientů v anamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR byla 85,2 ml/min/1,73 m2; 7,4 % pacientů mělo hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 30,3 % pacientů mělo mikro- nebo makroalbuminurii (UACR ≥ 30 až ≤ 300 mg/g nebo > 300 mg/g).
Na začátku studie většina pacientů (98 %) užívala jeden nebo více léčivých přípravků k léčbě diabetu včetně metforminu (82 %), inzulinu (41 %) a derivátů sulfonylmočoviny 43 %.
Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda (MACE) a čas do první složené příhody hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin.
Závažné kardiovaskulární příhody
Ve srovnání s placebem byla u dapagliflozinu 10 mg prokázána non-inferiorita u složeného parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody (jednostranná hodnota p < 0,001).
Srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin 10 mg prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci složeného parametru hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (obrázek 1). Rozdíl
v léčebném účinku byl dán hospitalizacemi pro srdeční selhání a nebyl zjištěn pro úmrtí
z kardiovaskulárních příčin (obrázek 2).
Prospěch z léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem byl pozorován u pacientů s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, u pacientů se srdečním selháním i bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin (eGFR) a region.
Obrázek 1: Čas do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních
Měsíce od randomizace Pacienti s příhodami (%)příčin
| 7 |
| 6 |
| 5 |
| 4 |
| 3 |
| 2 |
| 1 |
| 0 |
| Léčebná skupina | |
| Dapagliflozin | |
| Placebo | |
| DapHR (95% CI): | agliflozin vs. placebo0,83 (0,73; 0,95) |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 | 42 | 48 | 54 | 60 |
| Dapagliflozin: | 8 582 | 8 517 | 8 415 | 8 322 | 8 224 | 8 110 | 7 970 | 7 497 | 5 445 | 1 626 |
| Placebo: | 8 578 | 8 485 | 8 387 | 8 259 | 8 127 | 8 033 | 7 880 | 7 367 | 5 362 | 1 573 |
Pacienti v riziku zahrnuje počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období. HR = poměr rizik, CI = interval spolehlivosti.
Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na obrázku 2. Pro MACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání s placebem (p = 0,172). Složený renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační vyšetřovací metody.
Dapagliflozin – lepší
Placebo – lepší
Obrázek 2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp. sekundární cílové parametry a jejich komponenty.
| Primární cílové parametry |
| Složený parametr hospitalizace pro srdeční selhání / úmrtí z kardiovaskulárních příčin |
| Složený parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin / infarkt myokard / ischemická cévní mozková příhoda |
| Komponenty složených cílových parametrů |
| Hospitalizace pro srdeční selhání |
| Úmrtí z kardiovaskulárních příčin |
| Infarkt myokardu |
| Ischemická cévní mozková příhoda |
| Sekundární cílové parametry |
| Renální složený cílový parametr |
| Renální komponenty: |
| Trvalý pokles eGFR |
| Konečné stadium onemocnění ledvin |
| Renální smrt |
| Všechny příčiny úmrtí |
| Dapagliflozin n (%)(N = 8 582) | Placebo n (%)(N = 8 578) | Poměr rizik(95% CI) | p-hodnota |
| 417 (4,9) | 496 (5,8) | 0,83 (0,73; 0,95) | 0,005 |
| 756 (8,8) | 803 (9,4) | 0,93 (0,84; 1,03) | 0,172 |
| 212 (2,5) | 286 (3,3) | 0,73 (0,61; 0,88) | < 0,001 |
| 245 (2,9) | 249 (2,9) | 0,98 (0,82; 1,17) | 0,830 |
| 393 (4,6) | 441 (5,1) | 0,89 (0,77; 1,01) | 0,080 |
| 235 (2,7) | 231 (2,7) | 1,01 (0,84; 1,21) | 0,916 |
| 370 (4,3) | 480 (5,6) | 0,76 (0,67; 0,87) | < 0,001 |
| 120 (1,4) | 221 (2,6) | 0,54 (0,43; 0,67) | < 0,001 |
| 6 (< 0,1) | 19 (0,2) | 0,31 (0,13; 0,79) | 0,013 |
| 6 (< 0,1) | 10 (0,1) | 0,60 (0,22; 1,65) | 0,324 |
| 529 (6,2) | 570 (6,6) | 0,93 (0,82; 1,04) | 0,198 |
| 0,2 | 0,4 | 0,6 | 0,8 | 1 | 1,2 | 1,6 |
Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles ≥ 40 % eGFR na
eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a/nebo konečné stádium onemocnění ledvin (dialýza ≥ 90 dnů nebo transplantace ledvin, potvrzená hodnota eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 trvale) a/nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin.
Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé komponenty jsou nominální. Čas do první příhody byl analyzován v modelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních událostí pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu a nepřičítá se k počtu událostí ve složeném cílovém parametru.
CI = interval spolehlivosti
Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod z renálních příčin; trvalým poklesem eGFR, konečným stádiem onemocnění ledvin a úmrtím z renálních příčin (obrázek 2).
Poměr rizik (HR) pro dobu do nefropatie (trvalý pokles eGFR, konečné stádium onemocnění ledvin
a úmrtí z renální příčiny) byl 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) pro dapagliflozin ve srovnání s placebem.
Dále dapagliflozin snížil nově vzniklé trvalé albuminurie (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) a vedl k větší
regresi makroalbuminurie (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) ve srovnání s placebem.
Porucha funkce ledvin
Středně těžká porucha funkce ledvin CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflozin
Účinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až
< 60 ml/min/1,73 m2, kteří měli nedostatečnou kontrolu glykemie při obvyklé péči. Léčba
dapagliflozinem vedla ve srovnání s placebem ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti (tabulka 3).
Tabulka 3. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu u pacientů s diabetem s eGFR
≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 ve 24. týdnu.
| Dapagliflozina 10 mg | Placeboa | |
| Nb | 159 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Výchozí hodnota (průměr) | 8,35 | 8,03 |
| Změna od výchozí hodnotyb | -0,37 | -0,03 |
| Rozdíl od placebab | -0,34* | |
| (95% CI) | (-0,53, -0,15) | |
| Tělesná hmotnost (kg) | ||
| Výchozí hodnota (průměr) | 92,51 | 88,30 |
| Procentuální změna od výchozí hodnotyc | -3,42 | -2,02 |
| Rozdíl v procentuální změně od placebac | -1,43* | |
| (95% CI) | (-2,15, -0,69) |
a Metformin nebo metformin-hydrochlorid byly součástí obvyklé péče u 69,4 %, resp. 64,0 % pacientů na
dapagliflozinu, resp. placebu.
b Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
c Odvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu.
* p < 0,001
Účinky dapagliflozinu na renální a kardiovaskulární výsledky u pacientů s chronickým onemocněním
ledvin
Studie zaměřená na hodnocení účinku léčby dapagliflozinu na renální výsledky a kardiovaskulární mortalitu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (DAPA-CKD) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů
s chronickým onemocněním ledvin (CKD) s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií (UACR
≥ 200 a ≤ 5 000 mg/g) ke stanovení účinku dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud se přidá
k základní standardní léčbě, na výskyt složeného cílového parametru ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD) (definované jako trvalý eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, léčba chronickou dialýzou nebo transplantace ledvin), kardiovaskulární nebo renální smrt.
Z 4 304 pacientů bylo 2 152 randomizováno do skupiny s dapagliflozinem 10 mg a 2 152 do skupiny s placebem a sledováno s mediánem 28,5 měsíce. Léčba pokračovala, pokud eGFR během studie poklesl na hladinu pod 25 ml/min/1,73 m2 a mohla pokračovat v případech, kdy byla nutná dialýza. Průměrný věk studované populace byl 61,8 let, 66,9 % bylo mužů. Na začátku byla průměrná hodnota eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 a střední hodnota UACR byla 949,3 mg/g, 44,1 % pacientů mělo eGFR 30 až < 45 ml/min/1,73 m2 a 14,5 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. 67,5 % pacientů mělo diabetes mellitus 2. typu. Pacienti byli na terapii standardní péčí (SOC); 97,0 % pacientů bylo léčeno inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin (ACEI) nebo blokátorem receptoru pro angiotensin (ARB).
Studie byla z hlediska účinnosti před plánovanou analýzou na základě doporučení nezávislého výboru pro monitorování údajů předčasně zastavena. Dapagliflozin byl v porovnání s placebem superiorní
v prevenci primárního složeného cílového parametru z ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, dosažení konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti. Na základě Kaplanova-Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru byl léčebný účinek evidentní počínaje čtvrtým měsícem a byl zachován až do konce studie (obrázek 3).
Obrázek 3: Doba do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru, ≥ 50% trvalý
Placebo
Dapagliflozin
HR (95% CI): 0,61 (0,51; 0,72) p-hodnota: < 0,0001 Měsíce od randomizace Pacienti v riziku Pacienti s příhodou (%)pokles eGFR, konečné onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrt
| 24 |
| 22 |
| 20 |
| 18 |
| 16 |
| 14 |
| 12 |
| 10 |
| 8 |
| 6 |
| 4 |
| 2 |
| 0 |
| 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 |
| Dapagliflozin: | 2 152 | 2 001 | 1 955 | 1 898 | 1 841 | 1 701 | 1 288 | 831 | 309 | 31 |
| Placebo: | 2 152 | 1 993 | 1 936 | 1 858 | 1 791 | 1 664 | 1 232 | 774 | 270 | 24 |
Pacienti v riziku zahrnuje počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období.
Všechny čtyři složky primárního složeného cílového parametru individuálně přispěly k léčebnému účinku. Dapagliflozin také snížil výskyt složeného cílového parametru ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, konečného stádia onemocnění ledvin nebo smrti z renálních příčin a složeného cílového parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dapagliflozinem zlepšila celkové přežití u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s významným snížením mortality ze všech příčin (obrázek 4).
| Pacienti s příhodou (míra příhody) | HR (95% CI) | p-hodnota | |
| Dapagliflozin (N = 2 152) | Placebo (N = 2 152) | ||
| 197 (4,6) | 312 (7,5) | 0,61 (0,51; 0,72) | < 0,0001 |
| 142 (3,3) | 243 (5,8) | 0,56 (0,45; 0,68) | < 0,0001 |
| 100 (2,2) | 138 (3,0) | 0,71 (0,55; 0,92) | |
| 101 (2,2) | 146 (3,1) | 0,69 (0,53; 0,88) | |
| 112 (2,6) | 201 (4,8) | 0,53 (0,42; 0,67) | |
| 109 (2,5) | 161 (3,8) | 0,64 (0,50; 0,82) | |
| 84 (1,9) | 120 (2,8) | 0,67 (0,51; 0,88) | |
| 68 (1,5) | 99 (2,2) | 0,66 (0,48; 0,90) | |
| 3 (0,1) | 8 (0,2) | ||
| 65 (1,4) | 80 (1,7) | 0,81 (0,58; 1,12) | |
| 2 (0,0) | 6 (0,1) | ||
| 37 (0,8) | 71 (1,6) | 0,51 (0,34; 0,76) | |
Obrázek 4: Účinky léčby pro primární a sekundární složené cílové parametry, jejich jednotlivé složky a úmrtnost ze všech příčin
Charakteristiky
HR (95% CI)
| Primární cílové parametry |
| Složený cílový parametr z ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, konečného stádia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti |
| Sekundární cílové parametry |
| Složený cílový parametr z ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, konečného stádia onemocnění ledvin nebo renální smrti |
| Složený cílový parametr úmrtíz kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání |
| Všechny příčiny úmrtí |
| Komponenty složených cílových parametrů |
| ≥ 50% trvalý pokles eGFR |
| Konečné stadium onemocnění ledvin |
| Trvalý eGFR< 15 ml/min/1,73 m2 |
| Chronická léčba dialýzou |
| Transplantace ledviny |
| Úmrtí z kardiovaskulárních příčin |
| Renální smrt |
| Hospitalizace prosrdeční selhání |
| 0,34 | 0,7 | 1 | 1,2 |
Dapagliflozin – lepší
Placebo – lepší
Počet prvních událostí pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu
a nepřičítá se k počtu událostí ve složeném cílovém parametru.
Míra příhod je uvedena jako počet subjektů s příhodou na 100 pacientoroků sledování.
Odhady poměru rizik nejsou uvedeny pro podskupiny s celkovým počtem méně než 15 příhod, obě ramena
dohromady.
Přínos léčby dapagliflozinem byl konzistentní u pacientů s chronickým onemocněním ledvin
s diabetem mellitem 2. typu a bez něj. Dapagliflozin snížil výskyt primárního složeného cílového parametru ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti s HR 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a 0,50 (95% CI
0,35; 0,72) u pacientů bez něj.
Přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu v primárním cílovém parametru byl rovněž konzistentní
v dalších klíčových podskupinách, včetně eGFR, věku, pohlaví a regionu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Dibaglep u všech podskupin pediatrické populace při léčbě diabetu 2 typu (informace o použití u pediatrická populace viz bod 4.2).
Absorpce
Po podání jednorázové dávky přípravku nalačno zdravým subjektům byla mezi přípravkem Dibaglep a jednotlivě podávanými tabletami sitagliptinu a dapagliflozinu prokázána bioekvivalence. Následující prohlášení zrcadlí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Dibaglep.
Sitagliptin
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým subjektům byl sitagliptin rychle absorbován, nejvyšších koncentrací (medián Tmax) bylo dosaženo 1 až 4 hodiny po podání dávky, průměrná AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•h, Cmax byla 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu činí přibližně 87 %. Protože souběžné podání velmi tučného jídla nemělo na farmakokinetiku sitagliptinu žádný vliv, lze sitagliptin podávat s jídlem i bez jídla.
Dapagliflozin
Dapagliflozin je po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace dapagliflozinu (Cmax) byly obvykle dosaženy v průběhu 2 hodin po podání na lačno. Geometrický průměr rovnovážných hodnot pro Cmax, resp. AUCt po podání dávky 10 mg dapagliflozinu jednou denně byl 158 ng/ml, resp. 628 ng•h/ml. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání dávky 10 mg dapagliflozinu je 78 %. Podání s jídlem obsahujícím vysoký podíl tuků snížilo hodnotu Cmax dapagliflozinu až o 50 % a prodloužilo Tmax o přibližně 1 hodinu, ale nemělo vliv na AUC ve srovnání s podáním na lačno. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.
Dapagliflozin lze tedy užívat s jídlem nebo bez jídla. Distribuce
Sitagliptin
Průměrná hodnota distribučního objemu v rovnovážném stavu po intravenózním podání jednorázové 100mg dávky sitagliptinu zdravým subjektům je přibližně 198 litrů. Frakce sitagliptinu, která se reverzibilně váže na bílkoviny v plazmě, je nízká (38 %).
Dapagliflozin
Dapagliflozin se z přibližně 91 % váže na bílkoviny. Vazba na bílkoviny není ovlivněna různými onemocněními (např. porucha funkce ledvin nebo jater). Průměrná hodnota distribučního objemu dapagliflozinu v rovnovážném stavu je 118 litrů.
Biotransformace
Sitagliptin
Sitagliptin je primárně vylučován v moči v nezměněné formě a metabolismus představuje minoritní cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu je vylučováno v nezměněné formě v moči.
Po perorálním podání dávky [14C]sitagliptinu bylo přibližně 16 % radioaktivity vyloučeno ve formě metabolitů sitagliptinu. Byly detekovány stopové hladiny šesti metabolitů, neočekává se však, že by přispívaly k inhibiční aktivitě DPP-4 sitagliptinu v plazmě. Studie in vitro ukázaly, že primárním enzymem odpovědným za omezený metabolismus sitagliptinu byl CYP3A4, a to za přispění CYP2C8.
Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin není inhibitorem CYP isoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 či 2B6 a není induktorem CYP3A4 a CYP1A2.
Dapagliflozin
Dapagliflozin je intenzívně metabolizován, především za vzniku dapagliflozin 3-O-glukuronidu, který je neaktivním metabolitem. Dapagliflozin 3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepřispívají ke snižování hladiny glukózy. Tvorba dapagliflozin 3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9, enzymem, který je přítomen v ledvinách a játrech. Metabolismus zprostředkovaný CYP představuje
u lidí minoritní metabolickou cestu. Eliminace
Sitagliptin
Po perorálním podání dávky [14C]sitagliptinu zdravým subjektům bylo přibližně 100 % podané radioaktivity do jednoho týdne od podání vyloučeno ve stolici (13 %) nebo v moči (87 %). Zdánlivý terminální poločas t1/2 po perorálním podání sitagliptinu 100 mg byl přibližně 12,4 hodiny. Více dávek sitagliptinu se akumuluje jen minimálně. Renální clearance byla přibližně 350 ml/min.
K vylučování sitaglitinu dochází především ledvinami a zahrnuje aktivní tubulární vylučování. Sitagliptin je substrátem lidského transportéru organických aniontů-3 (hOAT-3), který se může podílet na renálním vylučování sitagliptinu. Klinický význam hOAT-3 v přenosu sitagliptinu nebyl zjišťován. Sitagliptin je také substrátem p-glykoproteinu, který může být také součástí zprostředkování vylučování sitagliptinu ledvinami. Renální clearanci sitagliptinu však nesnižoval cyklosporin, inhibitor p-glykoproteinu. Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2, OAT1 či PEPT1/2. V podmínkách in vitro sitagliptin neinhiboval v terapeuticky relevantních plazmatických koncentracích transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 μM) či p-glykoproteinem (až 250 μM). V klinické studii měl sitagliptin jen malý vliv na koncentraci digoxinu v plazmě, což naznačuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu.
Dapagliflozin
Průměrný plazmatický terminální poločas eliminace (t1/2) po jednorázovém perorálním podání dapagliflozinu 10 mg zdravým subjektům byl 12,9 hodiny. Průměrná celková clearance dapagliflozinu po intravenózním podání byla 207 ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány ledvinami a méně než 2 % se vyloučí jako nezměněný dapagliflozin. Po podání dávky 50 mg [14C]-dapagliflozinu bylo nalezeno celkem 96 % dávky, 75 % v moči a 21 % ve stolici. Přibližně 15 % dávky ve stolici se vyloučilo jako mateřská látka.
Linearita
Sitagliptin
AUC sitagliptinu v plazmě se zvyšovala úměrně s dávkou. Úměra s dávkou nebyla zjištěna pro Cmax a C24h (Cmax se zvyšovala více než úměrně s dávkou a C24h se zvyšovala méně než úměrně s dávkou).
Dapagliflozin
Expozice dapagliflozinu se proporcionálně zvyšuje se zvyšováním dávky v dávkovém rozmezí 0,1 až
500 mg a farmakokinetika se nemění po opakovaném podání denní dávky až po dobu 24 týdnů. Zvláštní skupiny pacientů
Sitagliptin
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých subjektů i u pacientů s diabetem
2. typu.
Porucha funkce ledvin
Sitagliptin
K hodnocení farmakokinetiky nižší dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou. Tato studie zahrnovala pacienty s lehkou, středně těžkou
a těžkou poruchou funkce ledvin a pacienty s ESRD na hemodialýze. V populační farmakokinetických analýzách byly dále hodnoceny účinky poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu
u pacientů s diabetem 2. typu, kteří zároveň trpěli lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce
ledvin.
V porovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla AUC sitagliptinu v plazmě u pacientů
s lehkou poruchou funkce ledvin zvýšená přibližně 1,2násobně (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min)
a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin 1,6násobně (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min).
Protože zvýšení hodnot není klinicky relevantní, není úprava dávkování u těchto pacientů nutná.
AUC sitagliptinu v plazmě se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvýšila přibližně 2násobně (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD na hemodialýze, přibližně 4násobně (GFR < 30 ml/min). Sitagliptin byl mírně odstraňován hemodialýzou (13,5 % během 3- až 4hodinové dialýzy, která začala 4 hodiny po podání dávky). Aby bylo u pacientů s GFR < 45 ml/min dosaženo koncentrace sitagliptinu v plazmě podobné jako
u pacientů s normální renální funkcí, doporučují se nižší dávky (viz bod 4.2).
Dapagliflozin
Subjekty s diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (stanovenou na podkladě plazmatické clearance iohexolu) měly v rovnovážném stavu (dapagliflozin 20 mg denně po dobu 7 dnů) vyšší expozici dapagliflozinu v průměru o 32 %, resp. 60 %, resp. 87 % než subjekty
s diabetem 2. typu a normální funkcí ledvin. Vylučování glukózy ledvinami za 24 hodin
v rovnovážném stavu je velmi závislé na funkci ledvin a u subjektů s diabetem mellitem 2. typu a normální funkcí ledvin, resp. lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se
vyloučilo 85, 52, 18, resp. 11 g glukózy/den. Vliv hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám. Účinek snížené funkce ledvin na systémovou expozici byl hodnocen v populačním farmakokinetickém modelu. V souladu s předchozími výsledky byl predikovaný model AUC vyšší u pacientů
s chronickým onemocněním ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin a významně se nelišil u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s diabetem mellitem 2. typu a bez diabetu.
Porucha funkce jater
Sitagliptin
Pro pacienty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha ≤ 9) není nutná žádná úprava dávky. S pacienty s těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha > 9) neexistují žádné klinické zkušenosti. Protože je však sitagliptin vylučován primárně ledvinami, neočekává se, že by těžká porucha funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.
Dapagliflozin
U subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B podle Childa a Pugha) byla průměrná hodnota Cmax, resp. AUC dapagliflozinu až o 12 %, resp. 36 % vyšší než u zdravých kontrolních subjektů. Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) byla průměrná hodnota Cmax, resp. AUC dapagliflozinu až o 40 %, resp. 67 % vyšší než u zdravých kontrolních subjektů.
Starší pacienti
Sitagliptin
Není potřeba upravovat dávku podle věku. Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů
z fáze I a fáze II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. V porovnání
s mladšími subjekty měli starší subjekty (65 až 80 let) přibližně o 19 % vyšší koncentraci sitagliptinu
v plazmě.
Dapagliflozin
Nebylo zjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu pouze na základě věku až do
70 let. Lze však očekávat zvýšení expozice v důsledku snížení funkce ledvin v závislosti na věku. Ve věkové kategorii > 70 let není dostatek údajů k formulaci závěrů o expozici u těchto pacientů.
Další charakteristiky pacientů
Sitagliptin
Na základě pohlaví, rasy nebo indexu tělesné hmotnosti (BMI) není žádná úprava dávky nutná. Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů z fáze I a fáze II a na základě společné analýzy farmakokinetických údajů z fáze I neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný klinicky významný vliv.
Dapagliflozin
Odhaduje se, že průměrná hodnota AUCss dapagliflozinu je u žen o 22 % vyšší než u mužů. Neexistují
klinicky relevantní rozdíly v systémové expozici mezi bělochy, černochy a Asijci.
Bylo zjištěno, že expozice dapagliflozinu klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Z toho vyplývá, že
pacienti s nízkou tělesnou hmotností mohou mít poněkud vyšší expozici dapagliflozinu a pacienti
s velkou tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly v expozici však nebyly považovány za
klinicky významné.
Farmaceutické údaje - DIBAGLEP 100MG/10MG
Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy
Sodná sůl karboxymethylškrobu typ A Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Žlutý oxid železitý
Makrogol Mastek
Červený oxid železitý
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
OPA/Al/PVC-Al blistry (perforované nebo neperforované), které obsahují 28, 30 nebo
98 potahovaných tablet. Jeden blistr obsahuje 10 nebo 7 potahovaných tablet. Blistry jsou zabaleny do
krabiček.
OPA/Al/PVC-Al perforované jednodávkové blistry, které obsahují 28 × 1 nebo 98 × 1 potahovanou tabletu. Jeden blistr obsahuje 7 potahovaných tablet. Blistry jsou zabaleny do krabiček.
OPA/Al/PVC-Al blistry (kalendářní balení), které obsahují 28 potahovaných tablet. Jeden blistr obsahuje 7 potahovaných tablet. Blistry jsou zabaleny do krabiček
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.