EMBLAVEO 1,5G/0,5G Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná beta-laktamová antibiotika, monobaktamy, ATC kód: J01DF51

Mechanismus účinku

Aztreonam inhibuje syntézu peptidoglykanů ve stěně bakteriální buňky po navázání na proteiny vázající penicilin (PBP), což vede k lýze a zániku bakteriální buňky. Aztreonam je obecně stabilní vůči hydrolýze enzymy třídy B (metalo-beta-laktamázy).

Avibaktam je nebetalaktamový inhibitor beta-laktamázy, který působí tak, že vytváří kovalentní aditivní produkt s enzymem, který je stabilní vůči hydrolýze. Avibaktam inhibuje beta-laktamázy třídy A a třídy C podle Amblerovy klasifikace a některé enzymy třídy D, včetně beta-laktamáz

s rozšířeným spektrem (ESBL), karbapenemáz Klebsiella pneumoniae (KPC) a karbapenemáz OXA-48, a enzymy AmpC. Avibaktam neinhibuje enzymy třídy B a není schopen inhibovat řadu enzymů třídy D.

Rezistence

Mechanismy bakteriální rezistence, které by potenciálně mohly ovlivnit aztreonam/avibaktam, zahrnují enzymy beta-laktamázy refrakterní k inhibici avibaktamem a schopné hydrolyzovat aztreonam, mutantní nebo získané PBP, sníženou permeabilitu vnější membrány pro obě sloučeniny a aktivní eflux obou sloučenin.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními látkami

Studie kombinací léčiv in vitro s aztreonamem/avibaktamem a amikacinem, ciprofloxacinem, kolistinem, daptomycinem, gentamicinem, levofloxacinem, linezolidem, metronidazolem, tigecyklinem, tobramycinem a vankomycinem neprokázaly žádnou synergii ani antagonismus.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti aztreonamu/avibaktamu tato interpretační kritéria minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Bylo prokázáno, že antimikrobiální aktivita aztreonamu proti specifickým patogenům nejlépe koreluje s procentem času koncentrace volného léčiva nad minimální inhibiční koncentrací

aztreonamu/avibaktamu v průběhu intervalu dávkování (%fT > MIC aztreonamu-avibaktamu). Farmakokinetickým/farmakodynamickým (FK/FD) indexem avibaktamu je procento času koncentrace volného léčiva nad prahovou koncentrací v průběhu intervalu dávkování (%fT > CT).

Antibakteriální aktivita proti specifickým patogenům

Studie in vitro naznačují, že následující patogeny budou citlivé na aztreonam/avibaktam, pokud nebudou přítomny získané mechanismy rezistence:

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

• Citrobacter freundii komplex

• Citrobacter koseri

• Escherichia coli

• Enterobacter cloacae komplex

• Klebsiella aerogenes

• Klebsiella pneumoniae

• Klebsiella oxytoca

• Morganella morganii

• Proteus mirabilis

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Raoultella ornithinolytica

• Serratia spp.

• Pseudomonas aeruginosa

• Serratia marcescens

• Stenotrophomonas maltophilia

  Studie in vitro naznačují, že následující druhy nejsou citlivé na aztreonam/avibaktam:

• Acinetobacter spp.

• Aerobní grampozitivní mikroorganismy

• Anaerobní mikroorganismy Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Emblaveo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekcí vyvolaných aerobními gramnegativními bakteriemi u pacientů s omezenými možnostmi léčby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.).

Všeobecný úvod

Geometrický průměr (CV%) maximální plazmatické koncentrace aztreonamu a avibaktamu

v ustáleném stavu (Cmax,ss) a plocha pod křivkou koncentrace v čase po dobu 24 hodin (AUC24,ss) po opakovaných 3hodinových infuzích 1,5 g aztreonamu / 0,5 g avibaktamu podávaných každých 6 hodin pacientům z fáze 3, kteří měli normální funkci ledvin (n = 127), byly 54,2 mg/l (40,8), resp. 11,0 mg/l (44,9) a 833 mg*h/l (45,8), resp. 161 mg*h/l (47,5). Farmakokinetické parametry aztreonamu

a avibaktamu po jednorázovém a opakovaném podání aztreonamu/avibaktamu v kombinaci byly obdobné jako farmakokinetické parametry zjištěné při podání aztreonamu nebo avibaktamu samotných.

Distribuce

Vazba avibaktamu a aztreonamu na lidský protein je nezávislá na koncentraci a nízká, přibližně 8 %,

resp. 38 %. Distribuční objemy aztreonamu a avibaktamu v ustáleném stavu po opakovaných dávkách 1,5 g / 0,5 g aztreonamu/avibaktamu podávaných formou 3hodinových infuzí každých 6 hodin pacientům s komplikovanými intraabdominálními infekcemi byly srovnatelné, přibližně 20 l,

resp. 24 l.

Aztreonam prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.

Průnik aztreonamu do tekutiny epiteliální výstelky plic nebyl klinicky hodnocen; u intubovaných pacientů byl hlášen průměrný poměr koncentrace v bronchiálních sekretech ke koncentraci v séru 21 % až 60 % v době 2 až 8 hodin po jednorázové intravenózní dávce 2 g aztreonamu.

Avibaktam proniká do lidské bronchiální ELF v koncentracích odpovídajících přibližně 30 % koncentrace v plazmě a s profilem koncentrace v čase obdobným v tekutině epiteliální výstelky

i v plazmě. Avibaktam proniká do subkutánní tkáně v místě kožních infekcí, přičemž koncentrace v tkáni jsou přibližně stejné jako koncentrace volného léčiva v plazmě.

Průnik aztreonamu do intaktní hematoencefalické bariéry je omezený, což vede k nízkým hladinám aztreonamu v mozkomíšním moku, pokud není přítomen zánět; při meningitidě se však koncentrace v mozkomíšním moku zvyšují.

Biotransformace

Aztreonam není rozsáhle metabolizován. Hlavní metabolit je inaktivní a vzniká otevřením

beta-laktamového kruhu v důsledku hydrolýzy. Údaje o vyloučených látkách naznačují, že přibližně 10 % dávky se vylučuje ve formě tohoto metabolitu. Nebyl pozorován žádný metabolismus avibaktamu v preparátech z lidských jater (mikrozomech a hepatocytech). Nezměněný avibaktam byl hlavní složkou související s léčivem v lidské plazmě a v moči po podání avibaktamu značeného [¹⁴C].

Eliminace

Terminální poločasy (t½) aztreonamu i avibaktamu po intravenózním podání činí přibližně 2 až 3 hodiny.

Aztreonam se vylučuje aktivní tubulární sekrecí a glomerulární filtrací do moči. V moči bylo nalezeno přibližně 75 % až 80 % intravenózní nebo intramuskulární dávky. Radioaktivními složkami v moči byly nezměněný aztreonam (přibližně 65 % vyloučeno do 8 hodin), inaktivní produkt hydrolýzy

beta-laktamového kruhu aztreonamu (přibližně 7 %) a neznámé metabolity (přibližně 3 %). Přibližně 12 % aztreonamu se vylučuje ve stolici.

Avibaktam se vylučuje v nezměněné formě do moči s renální clearance přibližně 158 ml/min, což kromě glomerulární filtrace vypovídá také o aktivní tubulární sekreci. Procento nezměněného léčiva vyloučeného v moči bylo nezávislé na podané dávce a dosahovalo 83,8 % až 100 % dávky avibaktamu v ustáleném stavu. Méně než 0,25 % avibaktamu se vylučuje ve stolici.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika aztreonamu a avibaktamu v hodnoceném dávkovém rozmezí (1 500 mg až 2 000 mg aztreonamu; 375 mg až 600 mg avibaktamu) je přibližně lineární. Po opakovaných intravenózních infuzích 1 500 mg / 500 mg aztreonamu/avibaktamu podávaných každých 6 hodin po dobu až 11 dní zdravým dospělým s normální funkcí ledvin nebyla pozorována žádná znatelná akumulace aztreonamu nebo avibaktamu.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin je eliminace aztreonamu a avibaktamu snížená. Průměrné zvýšení AUC avibaktamu je 2,6násobné u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin (zde definovanou

jako CrCl 50 až 79 ml/min); 3,8násobné u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (zde definovanou jako CrCl 30 až 49 ml/min); 7násobné u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl

< 30 ml/min, nevyžadující dialýzu) a 19,5násobné u subjektů s terminálním stadiem renálního onemocnění ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (zde definovanou jako CrCl

> 80 ml/min). U pacientů s odhadovanou CrCl ≤ 50 ml/min je nutná úprava dávky, viz bod 4.2.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika avibaktamu u pacientů s poruchou funkce jater jakéhokoli stupně nebyla hodnocena. Zdá se, že aztreonam a avibaktam nejsou významně metabolizovány v játrech, a proto se neočekává, že by porucha funkce jater významně změnila systémovou clearance kterékoli z léčivých látek.

Starší pacienti (≥ 65 let)

U starších pacientů je průměrný poločas eliminace jak aztreonamu, tak i avibaktamu zvýšený

a plazmatická clearance snížená, což odpovídá snížení renální clearance aztreonamu a avibaktamu v souvislosti s věkem.

Pediatrická populace

Farmakokinetika aztreonamu/avibaktamu u pediatrických pacientů nebyla hodnocena.

Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost

Pohlaví ani rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku aztreonamu/avibaktamu. V populační farmakokinetické analýze aztreonamu/avibaktamu nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v expozicích u pacientů s indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m² v porovnání

s dospělými pacienty s BMI < 30 kg/m².

Arginin

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Suchý prášek

3 roky

Po rekonstituci

Rekonstituovaný obsah injekční lahvičky se má použít do 30 minut k přípravě infuzního roztoku v infuzním vaku nebo zásobního roztoku, který zajistí příslušnou dávku aztreonamu/avibaktamu pro intravenózní infuzi.

Po naředění

Infuzní vaky

Pokud se intravenózní roztok připravuje za použití injekčního roztoku chloridu sodného (0,9%) nebo Ringerova roztoku s laktátem, byla chemická a fyzikální stabilita přípravku připraveného k použití prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a poté na dobu až 12 hodin při teplotě až do 30 °C.

Pokud se intravenózní roztok připravuje za použití injekčního roztoku glukózy (5%), byla chemická a fyzikální stabilita přípravku připraveného k použití prokázána na dobu 24 hodin při teplotě

2 °C – 8 °C a poté na dobu až 6 hodin při teplotě až do 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska se má léčivý přípravek použít okamžitě, pokud rekonstituce a ředění nebyly provedeny za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku připraveného k použití jsou v odpovědnosti uživatele a nesmí překročit dobu a podmínky uvedené výše.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

Injekční lahvička ze skla třídy I o objemu 30 ml s pryžovou (chlorbutylovou) zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím krytem.

Léčivý přípravek se dodává v baleních po 10 injekčních lahvičkách.

Prášek se musí před použitím rekonstituovat za použití sterilní vody pro injekci a výsledný koncentrát se poté musí okamžitě naředit. Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý až žlutý roztok a neobsahuje viditelné částice.

Při přípravě roztoku a jeho podávání je třeba používat standardní aseptické postupy. Dávky musí být připraveny v infuzním vaku odpovídající velikosti.

Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice.

Každá injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.

Celkový časový interval mezi zahájením rekonstituce a dokončením přípravy intravenózní infuze nemá překročit 30 minut.

Přípravek Emblaveo (aztreonam/avibaktam) je kombinovaný přípravek; jedna injekční lahvička obsahuje 1,5 g aztreonamu a 0,5 g avibaktamu ve fixním poměru 3 : 1.

Pokyny pro přípravu dávek pro dospělé, v INFUZNÍM VAKU:

POZNÁMKA: Následující postup popisuje kroky k přípravě infuzního roztoku s konečnou koncentrací aztreonamu 1,5–40 mg/ml a avibaktamu 0,50–13,3 mg/ml. Před zahájením těchto kroků je třeba provést všechny výpočty.

1. Připravte rekonstituovaný roztok (koncentrace aztreonamu 131,2 mg/ml a koncentrace avibaktamu 43,7 mg/ml):

   1. Zaveďte jehlu skrz zátku injekční lahvičky a injikujte 10 ml sterilní vody pro injekci.

   2. Vytáhněte jehlu a injekční lahvičku jemně protřepejte, aby vznikl čirý, bezbarvý až žlutý roztok bez viditelných částic.

2. Připravte konečný infuzní roztok (konečná koncentrace aztreonamu musí být 1,5–40 mg/ml

a avibaktamu 0,50–13,3 mg/ml):

Infuzní vak: Rekonstituovaný roztok dále nařeďte přenesením správně vypočteného objemu rekonstituovaného roztoku do infuzního vaku, který obsahuje kterýkoli z následujících roztoků: injekční roztok chloridu sodného (0,9%), injekční roztok glukózy (5%), nebo Ringerův roztok s laktátem.

Viz tabulka 4 níže.

Tabulka 4. Příprava dávek přípravku Emblaveo pro dospělé, v INFUZNÍM VAKU

1. Nařeďte na konečnou koncentraci aztreonamu 1,5–40 mg/ml (konečnou koncentraci avibaktamu 0,50–13,3 mg/ml) pro dosažení stability přípravku připraveného k použití na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, poté na dobu až 12 hodin při teplotě až do 30 °C v případě infuzních vaků obsahujících injekční roztok chloridu sodného (0,9%) nebo Ringerův roztok s laktátem.

2. Nařeďte na konečnou koncentraci aztreonamu 1,5–40 mg/ml (konečnou koncentraci avibaktamu 0,50–13,3 mg/ml) k dosažení stability přípravku připraveného k použití na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, poté na dobu až 6 hodin při teplotě až do 30 °C v případě infuzních vaků obsahujících injekční roztok glukózy (5%).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.