YSELTY 100MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - YSELTY 100MG
Přípravek Yselty je indikován u dospělých žen v reprodukčním věku k:
-
k léčbě středně závažných až závažných příznaků děložních myomů
-
k symptomatické léčbě endometriózy u žen, které v minulosti podstoupily medikamentózní nebo chirurgickou léčbu endometriózy (viz bod 5.1).
Dávkování
Léčbu přípravkem Yselty má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou děložních myomů a/nebo endometriózy.
Doporučená dávka přípravku Yselty je:
K léčbě děložních myomů:
-
100 mg, nebo v případě potřeby 200 mg jednou denně se souběžnou hormonální add-back terapií (ABT, tableta 1 mg estradiolu a 0,5 mg norethisteron-acetátu jednou denně), viz bod 5.1.
-
100 mg jednou denně u žen, u kterých se nedoporučuje léčba ABT nebo které dávají přednost absenci hormonální léčby (viz bod 5.1)
-
200 mg jednou denně pro krátkodobé použití (< 6 měsíců) v klinických situacích, kdy je žádoucí snížení objemu dělohy a myomů (viz bod 5.1). Po ukončení léčby se může velikost myomů zvětšovat. Vzhledem k riziku poklesu kostní minerální denzity (BMD) při dlouhodobém užívání nemá být dávka 200 mg bez souběžné léčby ABT předepisována na dobu delší než 6 měsíců.
K léčbě endometriózy:
-
200 mg jednou denně se souběžnou hormonální add-back terapií Před zahájením léčby přípravkem Yselty je nutné vyloučit těhotenství.
Podávání přípravku Yselty má být pokud možno zahájeno v prvním týdnu menstruačního cyklu a přípravek má být užíván jednou denně bez přerušení.
U pacientek s rizikovými faktory osteoporózy nebo úbytku kostní hmoty se před zahájením léčby přípravkem Yselty doporučuje duální rentgenová absorpciometrie (DXA) (viz bod 4.4).
Přípravek Yselty lze užívat bez přerušení. Po 1 roce léčby se u všech žen doporučuje provést snímek DXA a poté je nutné pokračovat v monitorování BMD (viz bod 4.4).
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, je třeba léčbu znovu zahájit co nejdříve a pokračovat v ní následující den v obvyklou dobu.
Zvláštní skupiny pacientek Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) není úprava dávky nutná. Přípravek Yselty nemají užívat ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Předepisujícím lékařům se doporučuje sledovat výskyt nežádoucích účinků u žen s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR = 60-89 ml/min; viz body 4.4 a 5.2), i když není nutná úprava dávky. Přípravek Yselty se nemá podávat ženám se středně těžkou (eGFR = 30–59 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Použití přípravku Yselty u pediatrické populace ve věku do 18 let v indikaci léčby středně závažných až závažných příznaků děložních myomů není relevantní.
Bezpečnost a účinnost přípravku Yselty u dětí mladších 18 let v indikaci léčby endometriózy nebyly stanoveny.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Yselty lze užívat s jídlem nebo bez něj (viz bod 5.2).
Dávku 200 mg lze užít buď jako jednu 200mg tabletu, nebo jako dvě 100mg tablety.
-
Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Těhotenství nebo kojení (viz bod 4.6)
-
Známá osteoporóza
-
Genitální krvácení neznámé etiologie
-
Při současném podávání ABT je třeba dodržovat kontraindikace týkající se ABT.
Lékařská prohlídka / konzultace
Před zahájením nebo opětovným nasazením léčby přípravkem Yselty musí být vyhodnocena kompletní anamnéza (včetně rodinné anamnézy). Je nutné změřit krevní tlak a provést lékařskou prohlídku se zohledněním kontraindikací (viz bod 4.3) a upozornění pro použití (viz bod 4.4). Během léčby musí být prováděny pravidelné kontroly v souladu se standardní klinickou praxí.
Před zahájením léčby přípravkem Yselty je třeba přestat užívat veškerou hormonální antikoncepci. Před podáním nebo opětovným nasazením přípravku Yselty je nutné u pacientky vyloučit možnost, že by mohla být těhotná.
Kostní minerální denzita
U některých žen léčených přípravkem Yselty, které měly na začátku léčby normální kostní minerální denzitu (BMD), byl zaznamenán pokles BMD, který se pohyboval v rozmezí > 3–8 %.
Před zahájením léčby je třeba zvážit přínosy a rizika přípravku Yselty u pacientek s anamnézou zlomeniny způsobené malou silou nebo jiných rizikových faktorů osteoporózy či úbytku kostní tkáně (jako je chronické užívání alkoholu a/nebo tabáku, významná rodinná anamnéza osteoporózy a nízká tělesná hmotnost), včetně užívání léků, které mohou ovlivnit BMD (např. systémové kortikosteroidy, antikonvulziva). U těchto rizikových pacientek se doporučuje před zahájením léčby přípravkem Yselty provést snímek DXA.
Dále se doporučuje provést po 1 roce léčby u všech žen snímek DXA, aby se ověřilo, že pacientka nemá nežádoucí stupeň ztráty BMD. Poté se v závislosti na předepsané dávce přípravku Yselty doporučuje provádět hodnocení BMD jednou ročně (Yselty 100 mg) nebo v četnosti stanovené ošetřujícím lékařem na základě individuálního rizika ženy a předchozího hodnocení BMD (Yselty 100 mg se souběžnou ABT a Yselty 200 mg se souběžnou ABT).
Pokud riziko snížení BMD přesáhne potenciální přínos léčby přípravkem Yselty, léčba má být ukončena.
Porucha funkce jater
Přípravek Yselty nesmí užívat ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). U žen s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) není úprava dávky nutná, viz body 4.2 a 5.2.
Porucha funkce ledvin
Je třeba se vyvarovat podávání přípravku Yselty u žen se středně těžkou (eGFR = 30–59 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu (viz bod 4.2). Předepisujícím lékařům se doporučuje sledovat výskyt nežádoucích účinků u žen
s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR = 60–89 ml/min; viz bod 5.2), i když není nutná úprava dávky (viz bod 4.2).
Kardiovaskulární poruchy / prodloužení QT intervalu
Linzagolix nepatrně prodlužuje QT interval, ale nebylo prokázáno klinicky relevantní riziko prodloužení QT intervalu nebo torsade de pointes (viz bod 5.1). Opatrnosti je třeba u pacientek se známým kardiovaskulárním onemocněním, prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze nebo hypokalemií a při současném užívání s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval. Opatrnosti je třeba také u pacientek se současně se vyskytujícími poruchami vedoucími ke zvýšeným hladinám linzagolixu v plazmě (viz bod 5.2).
Antikoncepce
Nebylo prokázáno, že by linzagolix v kombinaci s léčbou ABT nebo bez ní působil jako antikoncepce. Ženy ve fertilním věku s rizikem otěhotnění musí během léčby přípravkem Yselty používat účinnou nehormonální antikoncepci (viz bod 4.6).
Změna menstruačního krvácení a snížená schopnost rozpoznat těhotenství
Ženy mají být informovány, že léčba přípravkem Yselty obvykle vede k významnému snížení ztráty krve při menstruaci a často vede k amenoree, což může snižovat schopnost včasného rozpoznání těhotenství. Při podezření na těhotenství je třeba provést těhotenský test a při potvrzení těhotenství je třeba léčbu přerušit (viz body 4.3 a 4.6).
Jaterní enzymy
Byla hlášena asymptomatická přechodná zvýšení hladin jaterních enzymů (viz bod 4.8). Pacientky je třeba poučit, aby v případě příznaků nebo známek, které mohou signalizovat poškození jater, jako je žloutenka, okamžitě vyhledaly lékařskou pomoc. Objeví-li se žloutenka, má být léčba přerušena.
Akutní abnormality jaterních testů mohou vyžadovat přerušení léčby linzagolixem, dokud se jaterní testy nevrátí do normálu.
Ženy s abnormálními parametry jaterních funkcí (≥ 2× horní hranice normy, ULN) byly ze studií
s linzagolixem vyloučeny. Proto u žen se známou anamnézou poruchy funkce jater má být získána výchozí úroveň jaterních testů a má být prováděno další pravidelné sledování. Tyto pacientky mají být léčeny s opatrností.
Hladiny lipidů
Při léčbě linzagolixem bylo pozorováno zvýšení hladin lipidů (viz bod 5.1). Tato zvýšení nebyla obecně klinicky významná. U žen s již existujícími zvýšenými lipidovými profily se však doporučuje monitorování hladin lipidů.
Poruchy nálady
Při léčbě antagonisty GnRH včetně linzagolixu byly pozorovány poruchy nálady včetně deprese, změn nálady a emoční lability (viz bod 4.8). U žen s anamnézou deprese a/nebo sebevražedných myšlenek je třeba postupovat opatrně. Pacientky se známou depresí nebo s depresí v anamnéze je třeba během léčby pečlivě sledovat. Pokud se deprese opět rozvine do závažného stupně, je nutné léčbu přerušit.
Substráty CYP2C8
Přípravek Yselty se nemá používat u pacientek užívajících léčivé přípravky, které jsou citlivými substráty CYP2C8 s úzkým terapeutickým indexem (např. paklitaxel, sorafenib a repaglinid, viz bod 4.5). Při současném podávání s přípravkem Yselty se doporučuje sledovat, zda nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků spojených s dalšími substráty CYP2C8.
Upozornění a opatření týkající se ABT
Pokud je současně předepisována ABT, je třeba vzít v úvahu všechna upozornění a opatření týkající se ABT.
Laktóza
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8
Bylo prokázáno, že linzagolix u zdravých subjektů zvyšuje průměrnou expozici repaglinidu (substrát citlivý na CYP2C8) méně než dvojnásobně. Vzhledem k riziku zvýšených plazmatických koncentrací je třeba se vyvarovat současného podávání přípravku Yselty a léčivých přípravků primárně eliminovaných metabolismem CYP2C8 s úzkým terapeutickým indexem, jako je paklitaxel, sorafenib a repaglinid (viz bod 4.4). Předepisujícím lékařům se doporučuje, aby při souběžném podávání
s přípravkem Yselty sledovali zvýšení nežádoucích účinků spojených s dalšími substráty CYP2C8.
Ženy ve fertilním věku
Nebylo prokázáno, že by linzagolix s ABT nebo bez ní působil jako antikoncepce. Ženy ve fertilním věku s rizikem otěhotnění musí během léčby přípravkem Yselty používat účinnou nehormonální antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání linzagolixu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly, že expozice linzagolixu na počátku těhotenství může zvýšit riziko časné ztráty těhotenství (viz bod 5.3). Na základě farmakologických účinků nelze vyloučit nepříznivý vliv na těhotenství.
Podávání přípravku Yselty v těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě potvrzení těhotenství je třeba léčbu přerušit.
Kojení
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování linzagolixu do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3).
Není známo, zda se linzagolix a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Podávání přípravku Yselty kojícím matkám je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Přípravek Yselty nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Přípravek Yselty byl hodnocen u 1 605 pacientek v pivotních kontrolovaných studiích po dobu až 6 měsíců nebo déle. Tyto studie zahrnovaly pacientky s děložními myomy i pacientky s endometriózou s krátkodobým i dlouhodobým onemocněním.
Údaje o bezpečnosti popsané v tomto bodě odpovídají expozici přípravku Yselty ve čtyřech pivotních studiích fáze 3.
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v pivotních klinických studiích fáze 3 u populace, u níž probíhá léčba děložních myomů, byly návaly horka a bolesti hlavy, které byly hlášeny s vyšší frekvencí při vyšších dávkách a méně často, když byl linzagolix užíván souběžně s ABT (označováno jako „s ABT“). Návaly horka byly hlášeny u 5,2 %, 9,6 %, 10,1 % a 31 % žen léčených linzagolixem 100 mg s ABT, 200 mg s ABT, 100 mg a 200 mg. Podobně byly bolesti hlavy hlášeny častěji při vyšších dávkách linzagolixu a s ABT klesaly (1,4 %, 2,4 %, 4 % a 6,2 % v případě linzagolixu 100 mg s ABT, 200 mg s ABT, 100 mg a 200 mg).
Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené v populaci pacientek s endometriózou léčených doporučenou dávkou 200 mg s ABT patřily návaly horka (6,3 %) a bolest hlavy (5,7 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky spojené s linzagolixem jsou hlášeny na základě souhrnných údajů ze dvou pivotních studií fáze 3 léčby děložních myomů (zahrnujících 828 pacientek, které užívaly linzagolix, a 209 pacientek, které užívaly placebo) a dvou pivotních studií fáze 3 léčby endometriózy (zahrnujících 379 pacientek, které užívaly linzagolix, a 189 pacientek, které užívaly placebo) po dobu až 6 měsíců.
Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1 níže.
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 jsou klasifikovány podle kategorie frekvence výskytu a tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky z pivotních klinických studií
| Linzagolix100 mg | Linzagolix100 mg s ABT | Linzagolix200 mg | Linzagolix200 mg s ABT | |
| Psychiatrické poruchy | ||||
| Časté | Poruchy náladya/* | Poruchy náladya/* Pokles libida | Poruchy náladya/* Pokles libida | Poruchy náladya/* |
| Méně časté | Pokles libida | Snížené libido | ||
| Poruchy nervového systému | ||||
| Časté | Bolest hlavy | Bolest hlavy | Bolest hlavy | Bolest hlavy |
| Cévní poruchy | ||||
| Velmi časté | Návaly horka | Návaly horka | ||
| Časté | Návaly horka | Návaly horka | ||
| Méně časté | Hypertenze | Hypertenze | Hypertenze | Hypertenze |
| Gastrointestinální poruchy | ||||
| Časté | Nauzea, zvracení Bolest v horní části břicha | Nauzea, zvracení Zácpa | Nauzea, zvracení | |
| Méně časté | Bolest v horní části břicha | Bolest v horní části břicha | Zácpa | |
| Poruchy jater a žlučových cest | ||||
| Časté | Zvýšené hodnoty jaterních enzymů* | Zvýšené hodnoty jaterních enzymů* | Zvýšené hodnoty jaterních enzymů* | Zvýšené hodnoty jaterních enzymů* |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||||
| Časté | Hyperhidróza | Hyperhidróza Noční pocení | ||
| Méně časté | Noční pocení | Noční pocení | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | ||||
| Časté | Artralgie | Snížená kostní minerální denzita* | Artralgie Snížená kostníminerální denzita* | |
| Méně časté | Snížená kostní minerální denzita* | Artralgie Snížená kostní minerálnídenzita* | ||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | ||||
| Časté | Vaginální krváceníb/* Bolest v pánviZměna menstruačního krvácení c/* | Vaginální krváceníb/* Bolest v pánvi | Vaginální krváceníb/* Bolest v pánvi Vulvovaginální suchost | Vaginální krváceníb/* Bolest v pánviZměna menstruačního krvácení c/* |
| Méně časté | Vulvovaginální suchost | Vulvovaginální suchostZměna menstruačního krváceníc/* | Změna menstruačního krváceníc/* | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||||
| Časté | Astenie | |||
| Méně časté | Astenie | Astenie | ||
ABT: 1 mg estradiolu a 0,5 mg norethisteron-acetátu v jedné tabletě jednou denně
*Další informace viz body 4.4 a/nebo 4.8, Popis vybraných nežádoucích účinků
aPoruchy nálady zahrnují hlášení výkyvů nálady, afektivní lability, emoční poruchy, podrážděnosti, změn nálady, úzkosti, panické ataky, nervozity, deprese, depresivní nálady.
bVaginální krvácení zahrnuje hlášení vaginálního krvácení, metroragie, menoragie, menometroragie a děložního krvácení.
cZměna menstruačního krvácení zahrnuje hlášení o opožděné menstruaci, nepravidelné menstruaci a amenoree.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy nálady
Nejčastějšími nežádoucími účinky poruchy nálady byly hlášení o změnách nálady, které byly hlášeny až u 2,5 % subjektů ve všech skupinách užívajících dávky linzagolixu. Afektivní labilita a úzkost byly hlášeny u 0,6 % pacientek léčených linzagolixem. Úzkost byla hlášena pouze u skupin s linzagolixem 200 mg s ABT nebo bez ní. Hlášení o depresi a depresivní náladě byly vzácné. V klinických studiích fáze 2 nebo fáze 3 nevykazovaly depresi nebo depresivní náladu více než 2 subjekty v každé
z léčebných skupin s linzagolixem. Konkrétní doporučení viz bod 4.4.
Zvýšené hodnoty jaterních enzymů
Bylo hlášeno asymptomatické zvýšení hladin jaterních enzymů, zejména alanin a aspartátaminotransferázy (ALT a AST). Většina zvýšení byla nízkého stupně a obvykle se během pokračující léčby vrátila na normální úroveň. Incidence zvýšení ALT a/nebo AST ve skupinách
s linzagolixem byla nižší než 3 %. U přibližně 1 % subjektů se hladiny ALT/AST zvýšily nejméně na trojnásobek ULN, přičemž nejvyšší nárůst byl hlášen ve skupině s linzagolixem 200 mg nebo
s linzagolixem 200 mg s ABT. Nebylo pozorováno žádné souběžné zvýšení bilirubinu. Konkrétní doporučení viz bod 4.4.
Změny kostní minerální denzity
Populace, u níž probíhá léčba děložních myomů:
Vliv linzagolixu na BMD byl hodnocen pomocí snímku DXA. Ve dvou klinických studiích fáze 3 byly pozorovány změny BMD závislé na dávce a čase. Současné podávání ABT zmírnilo úbytek BMD.
Změny BMD byly nejvýraznější u dávky 200 mg po 6 měsících léčby, přičemž průměrné snížení z výchozí hodnoty > 3 % a > 8 % u BMD bederní páteře bylo pozorováno u 55 %, resp. 4 % pacientek.
Po 12 měsících léčby s linzagolixem 100 mg, linzagolixem 100 mg s ABT a linzagolixem 200 mg
s ABT bylo pozorováno průměrné snížení z výchozí hodnoty > 3 % a > 8 % u BMD bederní páteře u 38 % a 7 %, 16 % a 0 % a 27 % a 1 % pacientek, v daném pořadí.
Populace, u níž probíhá léčba endometriózy:
Po 6 měsících léčby doporučenou dávkou linzagolixu 200 mg s ABT byl pozorován průměrný pokles BMD bederní páteře oproti výchozí hodnotě o > 3 % u 14 % a o > 8 % u 0 % pacientek. Po 12 měsících léčby linzagolixem 200 mg s ABT byl průměrný pokles BMD bederní páteře oproti výchozí hodnotě o > 3 % a > 8 % pozorován u 27 %, resp. 2 % pacientek (viz tabulka 2).
Tabulka 2: Podíl pacientek se změnou BMD bederní páteře z výchozí hodnoty o > 3 % a > 8 %
po 6 měsících a 12 měsících léčby ve studiích PRIMROSE 1 a 2 a EDELWEISS 3 a 6
| PRIMROSE 1 a 2 | EDELWEISS 3a 6 | ||||
| Linzagolix100 mg | Linzagolix 100mg s ABT | Linzagolix200 mg | Linzagolix 200 m g s ABT | Linzagolix200 mg s ABT | |
| 6 měsíců léčby | |||||
| Procento subjektů (%)s BMDCfB > 3 % / > 8 % | 36 / 3 | 20 / 0 | 55 / 4 | 26 / 1 | 14 / 0 |
| 12 měsíců léčby | |||||
| Procento subjektů (%)s BMDCfB > 3 % / > 8 % | 38 / 7 | 16 / 0 | * | 27 / 1 | 27 / 2 |
ABT: 1 mg estradiolu a 0,5 mg norethisteron-acetátu v jedné tabletě jednou denně, CfB: změna od výchozí hodnoty
* Podávání linzagolixu 200 mg bylo hodnoceno po dobu 6 měsíců
Po 6 měsících od ukončení léčby bylo zaznamenáno zvýšení BMD jak u populace trpící děložními myomy, tak u populace trpící endometriózou, což svědčí o částečném zotavení. Konkrétní doporučení viz body 4.2 a 4.4. Podrobné informace o snížení BMD viz bod 5.1.
Vaginální krvácení
Během léčby linzagolixem bylo hlášeno vaginální krvácení (zahrnuje hlášení vaginálního krvácení, děložního krvácení, metroragie, menoragie a menometroragie). Nejčastějšími nežádoucími účinky ve studiích s děložními myomy byly vaginální krvácení, metroragie a menoragie, které byly hlášeny u 13 (1,6 %), 11 (1,3 %) a 5 (0,6 %) subjektů léčených linzagolixem. Vaginální krvácení bylo u subjektů ve skupinách s linzagolixem 100 mg a 200 mg s ABT hlášeno častěji (až 2,4 %) než u skupin bez ABT
(1 %). Metroragie byla hlášena u 3 (1,5 %), 3 (1,4 %), 1 (0,5 %) a 4 (1,9 %) subjektů ve skupinách s linzagolixem 100 mg, 100 mg s ABT, 200 mg a 200 mg s ABT a menoragie byla hlášena u 1 (0,5 %), 1 (0,5 %), 2 (1,0 %) a 1 (0,5 %) subjektů ve skupinách s linzagolixem 100 mg, 100 mg
s ABT, 200 mg a 200 mg s ABT. Ve studiích s endometriózou potvrdil bezpečnostní profil výše popsaná zjištění.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
V případě předávkování je třeba pacientku pečlivě sledovat a léčba má být symptomatická a podpůrná.
U žen, které současně užívají ABT, může předávkování estrogenem a progestinem způsobit symptomy související s hormony, jako jsou nauzea, zvracení, citlivost prsů, bolest břicha, ospalost, únava a krvácení ze spádu.
Farmakologické vlastnosti - YSELTY 100MG
Farmakoterapeutická skupina: Gonadotropin uvolňující hormony, ATC kód: H01CC04. Mechanismus účinku
Linzagolix je selektivní antagonista receptoru pro non-peptidový gonadotropin uvolňující hormon (GnRH), který inhibuje endogenní signalizaci GnRH vazbou na receptory GnRH v hypofýze, čímž moduluje hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osu.
Farmakodynamické účinky
Účinky na hormony hypofýzy a ovariální hormony
Podání linzagolixu vede k supresi luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu závislé na dávce, což vede ke snížení koncentrací estradiolu a progesteronu v krvi.
Populace, u níž probíhá léčba děložních myomů:
Ve studiích fáze 3 bylo u linzagolixu v dávce 200 mg pozorováno úplné potlačení sérového estradiolu (medián < 20 pg/ml) od 4 do 24 týdnů. Částečné potlačení bylo pozorováno u linzagolixu v dávce 100 mg, 100 mg při současném podávání ABT (označováno jako „s ABT“) a 200 mg s ABT od 4 do
52 týdnů, se středními sérovými hladinami estradiolu v rozmezí 20 až 60 pg/ml. Hladiny progesteronu byly udržovány ≤ 3,1 ng/ml u 83 % žen, kterým byl podáván linzagolix 200 mg po dobu 24 týdnů,
u 68 % žen, kterým byl podáván linzagolix 100 mg po dobu 52 týdnů, a u přibližně 90 % žen, kterým byl podáván linzagolix 100 mg s ABT, nebo 200 mg s ABT po dobu 52 týdnů.
Populace, u níž probíhá léčba endometriózy:
Střední sérové hladiny estradiolu u osob, které užívaly 200 mg při současném podávání ABT, se pohybovaly v rozmezí 20 až 60 pg/ml.
Elektrofyziologie srdce
Jedna randomizovaná, placebem a pozitivně kontrolovaná, otevřená, zkřížená, důkladná studie QTc s jednorázovou dávkou hodnotila účinek linzagolixu na QTc interval. Čtyřicet osm zdravých žen dostalo dávku linzagolixu 200 mg (terapeutická cílová expozice), dávku linzagolixu 700 mg (supraterapeutická cílová expozice), dávku moxifloxacinu 400 mg (pozitivní kontrola) nebo placebo s vhodným washoutem. Byl zjištěn nevýznamný účinek dávek 200 mg a 700 mg linzagolixu na prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci s maximální pozorovanou střední
hodnotou 3 hodiny po podání dávky 8,34 ms (90% CI 6,44–10,23) a 9,92 ms (90% CI 8,03–11,81). Na základě velikosti prodloužení QTc intervalu, následného modelování účinku koncentrace a subintervalu QT (JTpeakc) nejsou pozorované účinky považovány za klinicky významné. Nejvyšší předpokládaná koncentrace v ustáleném stavu ve studii QT byla odhadnuta u zdravých subjektů a nezohledňuje zvýšení expozice volnému linzagolixu v důsledku existujících poruch (viz bod 5.2).
Změny lipidových parametrů
Hladiny lipidů nalačno (HDL, LDL a celkový cholesterol a triacylglyceroly) byly hodnoceny každé tři měsíce od zahájení léčby linzagolixem až do 3 měsíců po léčbě. Ke zvýšení LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triacylglycerolů došlo napříč všemi rameny s linzagolixem (obvykle méně než 15 %
v případě LDL cholesterolu a méně než 20 % v případě triacylglycerolů). Obecně byl nárůst vyšší u režimů s linzagolixem samotným. Tato zvýšení byla patrná od 12. týdne a lipidové parametry se
obecně stabilizovaly po 52 týdnech léčby. Po ukončení léčby linzagolixem vykazovaly hladiny lipidů známky návratu k výchozím hodnotám do 12 týdnů po ukončení léčby, ale zůstaly stále mírně zvýšené oproti výchozím hodnotám (viz bod 4.4).
Klinická účinnost a bezpečnost
Populace, u níž probíhá léčba děložních myomů:
Účinnost přípravku Yselty byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3, PRIMROSE 1 a PRIMROSE 2, zahrnujících 511, respektive 501 žen.
Studie PRIMROSE 1 byla provedena v USA a studie PRIMROSE 2 byla provedena především v Evropě, přičemž přibližně 10 % subjektů pocházelo z USA. Studie měly v podstatě shodné
uspořádání s 52 týdny léčby a 24 týdny následného sledování po ukončení léčby. Pro dobu delší než 52 týdnů nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti během léčby.
Způsobilé pacientky měly silné menstruační krvácení (HMB: > 80 ml ztráta menstruační krve [MBL]/cyklus) a myomatózní dělohu s alespoň jedním myomem ≥ 2 cm potvrzeným ultrazvukem a bez myomu > 12 cm. MBL byla měřena alkalickou hematinovou metodou.
Průměrný věk žen byl 42 let (rozmezí 20 až 58) a průměrný index tělesné hmotnosti byl 29,9 kg/m2 (rozmezí 16,8 až 58,6). Přibližně 34,5 % žen představovaly černošky, 63,5 % bělošky a 2 % ženy jiných ras. Nejčastěji hlášenými příznaky kromě HMB byly bolest břicha (67,9 % žen), tlak v břiše (52,5 %), menstruace trvající déle než obvykle (50,4 %), bolest v dolní části zad (50,2 %), zvýšená frekvence močení (34,5 %) a bolest během pohlavního styku (27,7 %). Medián objemu dělohy byl 241 cm3 (rozmezí 32 až 2 075 cm3) a medián objemu myomů byl 53 cm3 (rozmezí 0 až 1 142 cm3). Téměř všechny ženy (99,7 %) měly alespoň jeden myom o délce ≥ 2 cm a 97,5 % mělo klasifikaci FIGO 1 až 6.
Subjekty byly randomizovány do jedné z pěti možností léčby: placebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg souběžně s ABT (1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu, označováno jako „s ABT“) nebo Yselty 200 mg s ABT, vše užívané jednou denně. Subjekty randomizované do skupiny užívající placebo nebo Yselty 200 mg byly převedeny na Yselty 200 mg s ABT po 24 týdnech
s výjimkou studie PRIMROSE 1, ve které 50 % subjektů užívajících placebo pokračovalo v léčbě placebem až do 52 týdnů.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla odpověď definovaná jako MBL ≤ 80 ml a ≥ 50% snížení oproti výchozí hodnotě za posledních 28 dnů před 24. týdnem. Léčba přípravkem Yselty
s nebo bez ABT vedla ve 24. týdnu k vyššímu podílu žen se sníženým MBL v porovnání s placebem. Podíl pacientek reagujících na léčbu byl 56,4 %, 66,4 %, 71,4 % a 75,5 % u Yselty 100 mg, 100 mg s ABT, 200 mg a 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 1 a 56,7 %, 77,2 %, 77,7 % a 93,9 % ve studii PRIMROSE 2 (tabulka 3). V 52. týdnu byl podíl pacientek reagujících na léčbu 57,4 %, 79,9 % a 87,9 % u Yselty 100 mg, 100 mg s ABT a 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 1 a 53,2 %, 91,3 % a 91,6 % ve studii PRIMROSE 2.
Tabulka 3: Pacientky reagující na léčbu (ženy se sníženou ztrátou krve při menstruaci) po 24 týdnech
| Studie | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Léčba | Placebo | Yselty | Placebo | Yselty | ||||||
| 100 mg | 100 mg + ABT | 200 mg | 200 mg + ABT | 100 mg | 100 mg + ABT | 200 mg | 200 mg + ABT | |||
| n | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Procento (95% CI)pacientekreagujících na léčbu1,2 | 35,0(25,8;45,0) | 56,4(45,8;66,6) | 66,4(56,6;75,2) | 71,4(61,8;79,8) | 75,5(66,0;83,5) | 29,4(20,8;39,3) | 56,7(46,3;66,7) | 77,2(67,8;85,0) | 77,7(68,4;85,3) | 93,9(87,1;97,7) |
1 Pacientkami reagujícími na léčbu byly ženy s MBL ≤ 80 ml a ≥ 50% snížením oproti výchozí hodnotě.
2 Clopper-Pearson 95% CI. p-hodnoty ≤ 0,003 pro poměr šancí k placebu z Cochran-Mantel-Haenszelova testu s rasou jako stratifikačním faktorem.
ABT: 1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu
Průměrné procentuální snížení MBL v průběhu času je znázorněno na obrázku 1. Léčba přípravkem Yselty 100 mg dosáhla maximálního účinku v podobě asi 60% snížení MBL do 4 týdnů. Léčba přípravkem Yselty 100 mg v kombinaci s ABT nebo Yselty 200 mg v kombinaci s ABT nebo bez ABT dosáhla maximálního účinku v podobě asi 80 až 95% snížení MBL do 8 týdnů. Toto snížení přetrvávalo až 52 týdnů.
PRIMROSE 1
PRIMROSE 2
Placebo
Yselty 100 mg
Yselty 200 mg
Yselty 100 mg + ABT
Yselty 200 mg + ABT
TýdnyTýdny
Průměrná % (95% CI) změna od výchozí
hodnoty
Obrázek 1: Průměrná procentuální změna ztráty krve při menstruaci během každé menstruační periody až do 52. týdne
V obou pivotních studiích fáze 3 bylo pozorováno zlepšení sekundárních cílových parametrů po 24 týdnech ve skupinách užívajících přípravek Yselty v porovnání s placebem (tabulka 4), včetně zvýšeného podílu žen, které dosáhly amenorey, sníženého skóre bolesti, vyšších hladin hemoglobinu u anemických pacientek (< 12 g/dl na začátku studie) a zvýšeného skóre kvality života souvisejícího se zdravím. Tato zlepšení byla ve srovnání s přípravkem Yselty 100 mg výraznější u přípravku Yselty 200 mg (s ABT nebo bez) a u přípravku Yselty 100 mg s ABT.
Zlepšení sekundárních cílových parametrů po 24 týdnech bylo obecně zachováno po 52 týdnech ve skupinách léčených přípravkem Yselty 100 mg s ABT i bez ABT a Yselty 200 mg s ABT. Objemy dělohy a myomů byly po 24 týdnech výrazně a soustavně redukovány pouze ve skupině léčené přípravkem Yselty 200 mg bez ABT. Ve studiích PRIMROSE 1 a 2 se objemy dělohy snížily o 31 % a 43 % a objemy myomů se snížily o 43 % a 49 %. Při přidání ABT po 6 měsících léčby přípravkem Yselty 200 mg bez ABT se průměrné objemy dělohy a myomů zvýšily směrem k výchozím objemům.
Tabulka 4: Sekundární cílové parametry po 24 týdnech
| Studie | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Léčba | Placebo | Yselty | Placebo | Yselty | ||||||
| 100 mg | 100 mg + ABT | 200 mg | 200 mg + ABT | 100 mg | 100 mg + ABT | 200 mg | 200 mg + ABT | |||
| N | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Procento žens amenoreou (95% CI)1 | 21,4(13,9;30,5) | 38,3(28,5;48,9) | 42,1(32,6;52,0) | 60,0(50,0;69,4) | 57,8(47,7;67,6) | 11,8(6,2;19,6) | 34,0(24,7;44,3) | 63,4(53,2;72,7) | 70,9(61,1;79,4) | 80,6(71,4;87,9) |
| Průměrná změna hladin hemoglobinuv porovnánís výchozí hodnotou – g/dl (SD, n)2 | 0,30(1,57;45) | 1,36(1,82;42) | 1,87(1,57;52) | 2,22(1,58;53) | 2,00(1,60;50) | 0,38(1,69;43) | 1,36(1,50;49) | 1,88(1,58;45) | 2,10(1,77;46) | 2,27(1,43;47) |
| Odhadovaná průměrná změna skóre bolesti oproti výchozíhodnotě (95% CI)3 | -1,06(-1,74;-0,37) | -2,70(- 3,38; -2,02) | -3,11(- 3,81; -2,41) | -3,85 (-4,47; -3,23) | -3,68(- 4,34; -3,01) | -0,44(-1,14;0,27) | -1,61(- 2,35; -0,88) | -1,91(- 2,64; -1,18) | -2,55(- 3,25; -1,84) | -2,27(- 3,00; -1,55) |
| Odhadovaný průměrný poměr objemu dělohyk výchozí hodnotě (95% CI) | 1,02(0,91;1,15) | 0,83(0,74;0,94) | 1,06(0,94;1,20) | 0,69(0,62;0,77) | 0,92(0,82;1,03) | 1,04(0,92;1,17) | 0,85(0,75;0,96) | 0,88(0,77;0,99) | 0,57(0,50;0,64) | 0,80(0,71;0,91) |
| Odhadovaný průměrný poměr objemu myomuk výchozí hodnotě (95% CI) | 0,95(0,75;1,19) | 0,75(0,60;0,94) | 0,98(0,77;1,24) | 0,57(0,46;0,70) | 0,88(0,70;1,09) | 1,04(0,84;1,29) | 0,85(0,68;1,06) | 0,93(0,75;1,17) | 0,51(0,41;0,63) | 0,79(0,63;0,99) |
| Odhadovaná průměrná změna skóre HRQL od výchozího stavu(95% CI)4 | 15,5(9,4;21,6) | 26,1(20,0;32,2) | 37,231,0;43,5) | 35,5(29,8;41,1) | 34,2(28,3;40,1) | 10,3(4,0;16,6) | 20,6(14,1;27,2) | 22,9(16,4;29,5) | 30,2(23,9;36,5) | 30,7(24,2;37,1) |
Amenorea byla definována tak, že pomocí metody alkalického hematinu nebyla zjištěna žádná menstruační krev (nezahrnující špinění nebo MBL < 1 až 3 ml) po dobu 35 dnů a až do konce léčby po dobu až 24 týdnů.
2 U žen s výchozí anemií (hemoglobin < 12 g/dl) představuje "n" počet žen s kompletními údaji za 24 týdnů.
3 Bolest byla hodnocena pomocí číselné hodnotící stupnice od 0 do 10 (NRS).
4 Skóre kvality života související se zdravím (HRQL) je součástí validovaného dotazníku týkajícího se děložních myomů – kvality života (UFS-QoL). Skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre znamená lepší kvalitu života související se zdravím. Výchozí skóre bylo přibližně 40.
ABT: 1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu; směrodatná odchylka SD; interval spolehlivosti CI
Kostní minerální denzita
BMD byla hodnocena pomocí DXA snímku na začátku léčby (24. a 52. týden) a 6 měsíců po ukončení léčby (76. týden). Subjekty s významným rizikem osteoporózy, s osteoporózou v anamnéze, s již prokázanou osteoporózou nebo s jiným metabolickým onemocněním kostí byly ze studií PRIMROSE 1 a PRIMROSE 2 vyloučeny.
Průměrné procentuální snížení BMD pozorované ve 24. a 52. týdnu bylo závislé na dávce a čase a bylo zmírněno současnou ABT (tabulka 5).
Po 24 týdnech byla změna BMD nejvýraznější u žen, u kterých došlo k úplné supresi estradiolu přípravkem Yselty 200 mg (-3,70 %). V tomto režimu se nepokračovalo déle než 6 měsíců (viz bod 4.2).
Tyto změny byly méně výrazné u žen, které podstoupily jiné režimy léčby: -1,99 % u Yselty 100 mg, -0,96 % u Yselty 100 mg s ABT a -1,13 % u Yselty 200 mg s ABT.
Po 52 týdnech průměrné procentuální změny oproti výchozí hodnotě naznačily sníženou míru úbytku BMD: -2,36 % u Yselty 100 mg, -0,93 % u Yselty 100 mg s ABT a -1,61 % u Yselty 200 mg s ABT. Míra úbytku BMD způsobeného léčbou u této populace považovaná za klinicky významnou není dostatečně stanovena a bude záležet na konkrétní ženě, obecně však platí, že je třeba pečlivě zkoumat a monitorovat úbytky BMD o přibližně 3 % a více. Při posuzování úbytku BMD konkrétní ženy a poměru přínosů a rizik pokračování v léčbě je důležité zohlednit výchozí hodnotu BMD, věk a celkový rizikový profil osteoporózy dané ženy.
Po 24 týdnech od ukončení léčby došlo u většiny pacientek k úplnému nebo částečnému obnovení BMD bederní páteře: 53 %, 52 % a 64 % v případě podávání přípravku Yselty 100 mg, Yselty 100 mg s ABT a Yselty 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 1 a 59 %, 80 % a 67 % v případě podávání přípravku Yselty 100 mg, Yselty 100 mg s ABT a Yselty 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 2.
Rozsah a rychlost úbytku BMD při léčbě žen po dobu delší než 12 měsíců není v současné době známa.
Tabulka 5: Průměrná procentuální změna BMD bederní páteře od výchozí hodnoty (CfB) po 24 a 52 týdnech léčby ve studii PRIMROSE 1 a 2
| Placebo | Yselty 100 mg | Yselty 100 mg+ ABT | Yselty200 mg* | Yselty 200 mg+ ABT | |
| 24 týdnů léčby | |||||
| Počet subjektů | 130 | 121 | 122 | 138 | 127 |
| Průměrné procento CfB | 0,46 | -1,99 | -0,96 | -3,70 | -1,13 |
| 95% CI | 0,06; 0,85 | -2,47; -1,50 | -1,45; -0,48 | -4,18; -3,22 | -1,60; -0,66 |
| 52 týdnů léčby | |||||
| Počet subjektů | 19 | 93 | 84 | - | 97 |
| Průměrné procento CfB | -0,83 ** | -2,36 | -0,93 | - | -1,61 |
| 95% CI | -2,08; 0,42 | -3,10; -1,63 | -1,40; -0,47 | - | -2,22; -0,99 |
* Přípravek Yselty 200 mg byl hodnocen po dobu 6 měsíců.
** Placebo bylo použito až 12 měsíců ve studii PRIMROSE 1.
Populace, u níž probíhá léčba endometriózy:
Účinnost přípravku Yselty byla hodnocena v jedné randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii fáze 3, Edelweiss 3, zahrnující 484 žen léčených po dobu maximálně 6 měsíců. Z nich 356 žen pokračovalo v rozšířené studii Edelweiss 6 dalších 6 měsíců léčby. Šestiměsíční následné sledování po ukončení léčby bez léků hodnotilo přetrvávání účinnosti při dlouhodobé léčbě. Tato studie probíhala především v Evropě, přičemž přibližně 10 % subjektů bylo z USA.
Způsobilými pacientkami byly ženy před menopauzou ve věku 18 až 49 let (včetně) s chirurgicky potvrzenou pánevní endometriózou a se středně silnou až silnou bolestí spojenou s endometriózou.
Průměrný věk žen byl 34,9 let a průměrný index tělesné hmotnosti byl 24,27 kg/m2 (rozmezí 17,4 až 52,8). Přibližně 98,6 % zúčastněných žen představovaly bělošky.
Průměrná doba od lékařské diagnózy endometriózy byla 5,20 (4,24) roku. Nejčastěji hlášenými příznaky byly kromě pánevní bolesti dyspareunie (88,0 %), dyschezie (51,0 %) a dysurie (26 %). Na počátku léčby mělo 30 % pacientek adenomyózu a 18,2 % ložiska rektovaginální endometriózy.
Většina populace studie EDELWEISS 3 uvedla, že před zařazením do studie EDELWEISS podstoupila předchozí operace/zákroky pro léčbu endometriózy. Předchozí léčba spočívala v podávání analgetik proti bolesti v pánevní oblasti, včetně opioidů. Nejčastěji uváděná další farmakoterapie k léčbě endometriózy zahrnovala dienogest, hormonální perorální antikoncepci a agonisty GnRH.
Subjekty byly randomizovány do jedné ze tří léčebných možností: placebo (n=162), Yselty 75 mg (n=160), Yselty 200 mg souběžně s ABT (1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu, označováno jako „s ABT“) (n=162), vše užívané jednou denně. Subjekty, které se zapojily do rozšířené studie po dobu dalších 6 měsíců, zůstaly ve stejném léčebném režimu, pokud jde o skupiny 75 mg a 200 mg s ABT, ale subjekty randomizované k placebu byly znovu randomizovány 1/1 k přípravku Yselty 75 mg nebo Yselty 200 mg s ABT. Následně všechny subjekty podstoupily další 6měsíční období následného sledování po ukončení léčby bez užívání léků, aby se zhodnotilo přetrvávání účinnosti při dlouhodobé léčbě.
Dvěma vedlejšími cílovými ukazateli účinnosti bylo klinicky významné snížení dysmenorey (DYS) a nemenstruační pánevní bolest (NMPP) během posledních 28 dnů randomizované léčby až do návštěvy ve 3. měsíci spolu se stabilním nebo sníženým užíváním analgetik. Ty byly definovány jako snížení bolesti o 1,10 nebo více oproti výchozí hodnotě u dysmenorey a snížení bolesti o 0,80 nebo více oproti výchozí hodnotě u nemenstruační pánevní bolesti, obojí měřeno na slovní hodnotící stupnici, kde 0 je
„žádná bolest“ a 3 je „silná bolest“, za použití elektronického deníku.
Léčba přípravkem Yselty 200 mg s ABT prokázala statisticky významné snížení obou hlavních cílových ukazatelů DYS a NMPP při stabilním nebo sníženém užívání analgetik (viz tabulka 6).
Tabulka 6: Snížení DYS a NMPP (VRS) v měsících 3, 6 a 12 – analýza pacientek reagujících na léčbu (Edelweiss 3, FAS a Edelweiss 6, TEAS)
| Studie | EDELWEISS 3 | EDELWEISS 6 | |||
| Měsíc 3 | Měsíc 6 | Měsíc 12 | |||
| Léčba | Placebo | LGX 200 mg + ABT | Placebo | LGX 200 mg + ABT | LGX 200 mg + ABT |
| Nobs | 159 | 156 | 115 | 122 | 111 |
| Pacientky s DYS reagující na léčbu | |||||
| Procento pacientek reagujících naléčbu | 23,5 | 72,9 | 23,5 | 80,0 | 91,0 |
| OR vs. placebo | - | 8,80 | - | 12,98 | - |
| 97,5% CI | - | 4,86; 15,91 | - | 7,00; 24,06 | - |
| Pacientky s NMPP* reagující na léčbu | |||||
| Procento pacientek reagujících na léčbu | 30,9 | 47,3 | 38,5 | 57,1 | 67,6 |
| OR vs placebo | - | 2,01 | - | 2,13 | - |
| 97,5% CI | - | 1,18; 3,42 | - | 1,26; 3,60 | - |
ABT = add-back terapie; DYS = dysmenorea; LGX = linzagolix; NMPP = nemenstruační pánevní bolest; VRS = slovní hodnotící stupnice; Nobs = pacientky se sledovanými údaji v tomto časovém bodě; OR = poměr pravděpodobnosti; CI = interval spolehlivosti.
*Snížení průměrného skóre pánevní bolesti o 1,1 (resp. 0,8) pro DYS (resp. NMPP) během posledních 28 dnů před měsícem 3 nebo ukončením léčby a stabilní nebo snížené užívání analgetik pro léčbu endometriózy během stejných kalendářních dnů.
Ve skupině LGX 200 mg + ABT bylo po 6 měsících pozorováno statisticky významné snížení následujících sekundárních cílových ukazatelů ve srovnání s placebem: DYS (VRS), NMPP (VRS), dyschezie (NRS), celková pánevní bolest, OPP (NRS) a schopnost vykonávat denní aktivity měřená pomocí dimenze bolesti EHP-30, viz tabulka 7.
Tabulka 7: Souhrn analýz sekundárních cílových ukazatelů v měsíci 6
| Cílové ukazatele | Placebo (n=162) | LGX 200 mg + ABT (n=162) | |
| LSM (95% CI) | LSM (95% CI) | Rozdíl oproti PBO (97,5% CI) | |
| CfB u DYS (VRS) | -0,66(-0,79; -0,53) | -1,83(-1,96; -1,70) | -1,17(-1,38; -0,97) |
| CfB u NMPP (VRS) | -0,66(-0,77; -0,56) | -0,92(-1,03; -0,82) | -0,26(-0,43; -0,09) |
| CfB u dyschezie (NRS) | -1,41(-1,71; -1,12) | -1,99(-2,29; -1,70) | -0,58(-1,05; -0,11) |
| CfB u OPP (NRS) | -2,19(-2,55; -1,84) | -3,39(-3,74; -3,03) | -1,19(-1,77; -0,62) |
| CfB u dimenze bolesti EHP-30 | -19,47(-22,66; -16,28) | -35,60(-38,73; -32,48) | -16,13(-21,24; -11,02) |
CfB = změna oproti výchozí hodnotě; DYS = dysmenorea; NMPP = nemenstruační pánevní bolest; NRS = číselná hodnotící stupnice; OPP = celková bolest pánve; VRS = slovní hodnotící stupnice; EHP-30 = zdravotní profil pro endometriózu – 30; LGX = linzagolix; LSM = střední hodnota při výpočtu metodou nejmenších čtverců Skóre bylo vypočteno jako průměr denních hodnocení za posledních 28 dní před měsícem 6 nebo před ukončením léčby.
Přetrvávání účinnosti bylo hodnoceno ve skupině užívající linzagolix 200 mg s ABT, protože tyto subjekty pokračovaly ve stejném dávkovacím režimu mezi měsícem 6 a 12.
Kostní minerální denzita
BMD byla hodnocena pomocí DXA snímku na začátku léčby, během léčby (měsíce 6 a 12) a 6 měsíců po ukončení léčby. Subjekty s významným rizikem osteoporózy, s osteoporózou v anamnéze, s již prokázanou osteoporózou nebo s jiným metabolickým onemocněním kostí byly z těchto studií vyloučeny.
U doporučeného režimu dávkování linzagolixu 200 mg s ABT byla průměrná procentuální změna BMD bederní páteře oproti výchozí hodnotě v 6. měsíci -0,79 %. U subjektů s dostupnými hodnotami DXA na počátku a v měsíci 12 byla průměrná procentuální změna odpovídající tomuto období -1,10 % (tabulka 8).
Tabulka 8: Průměrná procentuální změna BMD bederní páteře od výchozí hodnoty (CfB) v měsíci 6 a 12
| EDELWEISS 3 a 6 | ||
| Placebon = 162 | LGX 200 mg + ABTn = 162 | |
| 6 měsíců léčby | ||
| Počet subjektů | 123 | 132 |
| Průměrné procento CfB | 0,77 | -0,79 |
| 95% CI | 0,40; 1,14 | -1,15; -0.43 |
| 12 měsíců léčby | ||
| Počet subjektů | - | 86 |
| Průměrné procento CfB | - | -1,10 |
| 95% CI | - | -1,79; -0,41 |
LGX = linzagolix
CfB = změna oproti výchozí hodnotě
Účinky na endometrium
V rámci hodnocení bezpečnosti v obou studiích fáze 3 byly u podskupiny pacientek ve výchozím stavu ve 24. a 52. týdnu provedeny biopsie endometria. Výsledky nevyvolávají žádné obavy ohledně bezpečnosti.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Yselty u všech podskupin pediatrické populace při léčbě endometriózy a leiomyomu dělohy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Po perorálním podání jedné dávky linzagolixu 100 mg nebo 200 mg se linzagolix rychle vstřebává, přičemž Cmax se objevuje přibližně 2 hodiny po podání. Linzagolix vykazuje v rozsahu léčebných dávek lineární farmakokinetiku a žádnou relevantní akumulaci v ustáleném stavu.
Podání linzagolixu (200 mg) s jídlem s vysokým obsahem tuku zřejmě oddaluje a mírně snižuje maximální plazmatické koncentrace, což je v souladu s opožděným vyprazdňováním žaludku po jídle s vysokým obsahem tuku, ale nemá žádný vliv na rozsah expozice. Není to považováno za klinicky významné.
Distribuce
Linzagolix se silně vázal (> 99 %) na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin, a nedistribuoval se do červených krvinek. Distribuční objem (Vd/F) po 7 po sobě jdoucích dnech perorálního podávání linzagolixu 100 mg nebo 200 mg byl 11,067 l (CV: 20,4 %), resp. 11,178 l (CV: 11,8 %).
Biotransformace
Profilování a identifikace metabolitů linzagolixu prokázaly až 7 metabolitů v plazmě, moči a stolici. Převládající složkou v profilech lidské plazmy byl nezměněný linzagolix. Podobně byl linzagolix hlavní složkou v moči a jednou z hlavních složek ve stolici. Všechny metabolity v plazmě byly přítomny v méně než 10 % celkové expozice související s linzagolixem.
Eliminace
Po opakovaných dávkách linzagolixu byl eliminační poločas t1/2 přibližně 15 hodin. Linzagolix byl převážně vylučován močí a přibližně jedna třetina byla vyloučena stolicí. Po podání opakovaných dávek linzagolixu 100 mg a 200 mg byl geometrický průměr zdánlivé clearance linzagolixu (CL/F) 0,522 l/h (CV: 20,1 %), resp. 0,499 l/h (CV: 15,2 %).
Zvláštní skupiny pacientek
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že věk nemá na expozici linzagolixu významný vliv. Analýza ukázala, že subjekty černošské rasy měly oproti bělošským subjektům 22,5% pokles CL/F; bezpečnostní profil linzagolixu mezi černošskými a bělošskými subjekty byl však podobný.
Na základě populační farmakokinetické analýzy bylo zjištěno, že tělesná hmotnost ovlivňuje farmakokinetiku linzagolixu. CL/F u pacientek s tělesnou hmotností 52,7 kg (5. percentil) se předpokládal o 19,2 % nižší a u pacientek s tělesnou hmotností 112 kg (95. percentil) o 42 % vyšší než u pacientek s tělesnou hmotností 70 kg. Analýzy podskupin údajů z pivotních studií fáze 3 však neukázaly žádné klinicky významné rozdíly, pokud jde o bezpečnost a účinnost, a nedoporučuje se žádná úprava dávky.
Porucha funkce jater
Klinická studie provedená u žen s poruchou funkce jater (lehká – Child-Pugh A, středně těžká – Child- Pugh B a těžká – Child-Pugh C) neprokázala po podání jednotlivé dávky 200 mg linzagolixu žádný významný účinek na celkovou plazmatickou expozici linzagolixu. Nevázaná frakce linzagolixu nebyla ovlivněna lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater; u pacientek s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky přípravku Yselty (viz bod 4.2). Přípravek Yselty se nemá používat u žen s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C), protože byly zaznamenány 2krát až 3krát vyšší průměrné expozice nevázanému linzagolixu (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Klinická studie provedená u žen s poruchou funkce ledvin (lehká, středně těžká, těžká porucha funkce ledvin a terminální stadium onemocnění ledvin), kde byla rychlost glomerulární filtrace (GFR) hodnocena pomocí clearance kreatininu, neprokázala po podání jedné 200mg dávky linzagolixu žádný významný účinek na celkovou plazmatickou expozici linzagolixu. V případě nevázaného plazmatického linzagolixu byly Cmaxu, AUCu0-t a AUCu0-inf zvýšeny o 30 %, 32 % a 33 % u žen
s lehkou poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými subjekty s normální funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit potenciální bezpečnostní riziko spojené s dlouhodobým užíváním, je předepisujícím lékařům doporučeno sledovat nežádoucí účinky u žen s lehkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). Úprava dávky však není nutná (viz bod 4.2). Přípravek Yselty se nemá používat
u žen se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu, protože byly pozorovány přibližně 1,5násobně (u středně těžké poruchy) a 2násobně (u těžké poruchy funkce ledvin a ESRD) vyšší průměrné expozice nevázanému linzagolixu (viz bod 4.4).
Farmaceutické údaje - YSELTY 100MG
Jádro tablety
Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Částečně substituovaná hyprolóza Hyprolóza
Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E1209) Mastek (E553b)
Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
PVC-PVDC/hliníkový blistr obsahující 14 potahovaných tablet v jednom blistru.
Velikost balení: 28 potahovaných tablet (dva blistry po 14 potahovaných tabletách) nebo 84 potahovaných tablet (šest blistrů po 14 potahovaných tabletách) v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.