EVIPLERA 200MG/25MG/245MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR08

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na tenofovir, nukleosidový monofosfátový (nukleotidový) analog adenosin-monofosfátu. Jak emtricitabin tak tenofovir mají specifický účinek na HIV-1, HIV-2 a HBV.

Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI viru HIV-1. Aktivitu rilpivirinu zprostředkovává nekompetitivní inhibice reverzní transkriptázy (RT) HIV-1.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir- difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou- li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují RT HIV-1, což vede k ukončení řetězce DNA.

Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA

polymerázy a in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie. Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β ani mitochondriální DNA polymerázu γ.

Antivirová aktivita in vitro

Při trojkombinaci emtricitabinu, rilpivirinu a tenofoviru byla v buněčné kultuře pozorována synergická antivirová aktivita.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI-CCR5 a na mononukleárních buňkách periferní krve. 50 %-ní účinná koncentrace (EC⁵⁰) emtricitabinu byla v rozmezí 0,0013 až 0,64 µM.

Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči subtypům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC⁵⁰ byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µM) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC⁵⁰ byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µM).

Ve studiích s kombinacemi emtricitabinu s přípravky ze skupiny NRTI (abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir a zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin a rilpivirin) a PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir a sakvinavir) byl pozorován aditivní až synergický účinek.

Rilpivirin vykazoval aktivitu vůči laboratorním kmenům HIV-1 divokého typu v akutně infikované T-buněčné linii s mediánem EC⁵⁰ pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ačkoli rilpivirin vykazoval in vitro omezenou aktivitu vůči HIV-2 s hodnotami EC⁵⁰ v rozmezí od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), léčba infekce HIV-2 rilpivirin-hydrochloridem se nedoporučuje, neboť nejsou

k dispozici klinické údaje.

Rilpivirin také vykazoval antivirovou aktivitu vůči širokému spektru primárních izolátů HIV-1 skupiny M (podtyp A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC⁵⁰ v rozmezí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC⁵⁰ v rozmezí 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml).

Antivirová aktivita tenofoviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na lymfocytech periferní krve. Hodnoty EC⁵⁰ pro tenofovir se pohybovaly mezi 0,04 až 8,5 µM.

Tenofovir vykazoval antivirovou aktivitu v buněčných kulturách vůči HIV-1 podtypů A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC⁵⁰ byly v rozmezí 0,5 až 2,2 µM) a kmenově specifickou aktivitu vůči HIV-2 (hodnoty EC⁵⁰ byly v rozmezí 1,6 až 5,5 µM).

Ve studiích s kombinacemi tenofoviru s přípravky ze skupiny NRTI (abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin a zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin, a rilpivirin) a PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir a sakvinavir) byl pozorován aditivní až synergický účinek.

Rezistence

Vezmou-li se v úvahu všechny údaje in vitro a údaje získané u dosud neléčených pacientů, mohou následující mutace RT HIV-1 spojené s rezistencí, pokud jsou přítomny ve výchozím stavu, ovlivnit aktivitu přípravku Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R,

V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L

a kombinace L100I a K103N.

Negativní účinek NNRTI mutací jiných, než které jsou uvedeny výše (např. mutace K103N nebo L100I jako jednotlivých mutací), nelze vyloučit, protože to nebylo studováno u dostatečného počtu pacientů in vivo.

Stejně jako u ostatních antiretrovirových léčivých přípravků se má použití přípravku Eviplera řídit testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze (viz bod 4.4).

V buněčné kultuře

Rezistence na emtricitabin nebo tenofovir pozorovaná in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena substitucí M184V nebo M184I v RT při léčbě emtricitabinem nebo substitucí K65R v RT při léčbě tenofovirem. Substituce K70E u RT HIV-1 byla kromě toho selektována tenofovirem a vede ke snížené citlivosti nízké úrovně na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin. Žádné další cesty vzniku rezistence k emtricitabinu nebo tenofoviru nebyly odhaleny. Viry rezistentní na emtricitabin s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a na lamivudin, emtricitabin

a tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R by neměli užívat tenofovir-disoproxil. HIV-1 mutace K65R, M184V a K65R+M184V si plně uchovávají citlivost na rilpivirin.

V buněčné kultuře byly selektovány kmeny rezistentní na rilpivirin počínaje HIV-1 divokého typu různého původu a podtypů a včetně HIV-1 rezistentní na NNRTI. Nejčastěji pozorované mutace

spojené s rezistencí zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C

a M230I.

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1

Pro analýzy rezistence byla použita širší definice virologického selhání než pro primární analýzu účinnosti. V kumulativní analýze rezistence sdružených údajů bylo v 96. týdnu u pacientů léčených rilpivirinem v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem pozorováno vyšší riziko virologického selhání v prvních 48 týdnech těchto studií u pacientů ve skupině s rilpivirinem (11,5 % ve skupině s rilpivirinem a 4,2 % ve skupině s efavirenzem), přičemž od 48. týdne do 96. týdne byly pozorovány nízké míry virologického selhání, které byly podobné u obou léčebných skupin

(15 pacientů neboli 2,7 % ve skupině s rilpivirinem a 14 pacientů neboli 2,6 % ve skupině

s efavirenzem). Z těchto případů virologického selhání se 5/15 (rilpivirin) a 5/14 (efavirenz) vyskytlo

u pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml.

Ve sdružené analýze rezistence v 96. týdnu u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil + rilpivirin-hydrochlorid v klinických studiích C209 and C215 fáze III se u 78 pacientů projevilo virologické selhání, při informacích o genotypové rezistenci dostupných pro 71 z těchto pacientů.

V této analýze byly mutace spojené s rezistencí na NNRTI, které se nejčastěji vyvinuly u těchto pacientů, následovné: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Nejčastější mutace byly stejné při analýze ve 48. i v 96. týdnu. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I ve výchozím stavu neovlivnila odpověď na léčbu. Substituce E138K se nejčastěji vyskytla při léčbě rilpivirinem, běžně v kombinaci se substitucí M184I. U 52 % pacientů s virologickým selháním ve skupině s rilpivirinem se vyvinuly současně mutace spojené s rezistencí na NNRTI a NRTI. Mutace spojené s rezistencí na NRTI, které se během léčby vyvinuly u 3 nebo více pacientů, byly: K65R, K70E, M184V/I a K219E.

Do 96. týdne se ve skupině s rilpivirinem vyskytly substituce spojené s rezistencí a/nebo fenotypová rezistence na rilpivirin u menšího počtu pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml (7/288), než u pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml (30/262). Z těch pacientů,

u kterých došlo k rozvoji rezistence na rilpivirin, mělo 4/7 pacientů s počáteční virovou náloží

≤ 100 000 kopií/ml a 28/30 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml zkříženou rezistenci na jiné NNRTI.

Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1 Studie GS-US-264-0106

Ze 469 pacientů, léčených přípravkem Eviplera [317 pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie (skupina s přípravkem Eviplera) a 152 pacientů, kteří na něj přešli ve 24. týdnu studie (skupina s opožděným přechodem)], bylo ohledně rozvoje rezistence analyzováno celkem 7 pacientů, přičemž u všech pacientů byly dostupné genotypové a fenotypové údaje. Do 24. týdne se u dvou pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie (2 ze 317 pacientů, 0,6 %) a jednoho pacienta, který zůstal na režimu s PI potencovaným ritonavirem [skupina se zachováním základního režimu – Stayed on Baseline Regimen, SBR)] (1 ze 159 pacientů, 0,6 %), vyvinula genotypová a/nebo fenotypová rezistence na studované přípravky. Po 24. týdnu se vyvinula rezistence HIV-1 u dalších

2 pacientů ze skupiny s přípravkem Eviplera do 48. týdne (celkem 4 ze 469 pacientů, 0,9 %).

U zbývajících 3 pacientů léčených přípravkem Eviplera nedošlo k rozvoji rezistence.

Nejčastěji rozvíjejícími se mutacemi spojenými s rezistencí u pacientů léčených přípravkem Eviplera byly mutace RT M184V/I a E138K. Všichni pacienti zůstali citliví na tenofovir. Ze 24 pacientů léčených přípravkem Eviplera, jejichž HIV-1 obsahoval ve výchozím stavu substituci K103N spojenou s NNRTI, si 17 z 18 pacientů ve skupině s přípravkem Eviplera během 48 týdnů

a 5 z 6 pacientů ve skupině SBR během 24 týdnů léčby zachovalo virologickou supresi i po přechodu na přípravek Eviplera. U jednoho pacienta s mutací K103N přítomnou ve výchozím stavu došlo do

48. týdne k virologickému selhání s rozvojem další rezistence.

Studie GS-US-264-0111

Během 48 týdnů se nevyvinula žádná rezistence u 2 pacientů s virologickým selháním, kteří patřili do skupiny s přechodem na léčbu přípravkem Eviplera z léčby efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir- disoproxilem (0 ze 49 pacientů).

Zkřížená rezistence

Nebyly prokázány žádné významné zkřížené rezistence mezi variantami HIV-1 rezistentními na rilpivirin a emtricitabinem nebo tenofovirem nebo mezi variantami rezistentními na emtricitabin nebo na tenofovir a rilpivirinem.

V buněčné kultuře

Emtricitabin

Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, avšak

uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

Viry obsahující substituce způsobující sníženou citlivost na stavudin a zidovudin – mutace spojené s tymidinovými analogy (thymidine analogue-associated mutations, TAM) (M41L, D67N, K70R,

L210W, T215Y/F, K219Q/E) nebo na didanosin (L74V) si uchovaly citlivost na emtricitabin. HIV-1 obsahující substituci K103N nebo jiné substituce spojené s rezistencí na rilpivirin a další NNRTI byl citlivý na emtricitabin.

Rilpivirin-hydrochlorid

V rámci 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací na pozici RT spojenou s rezistencí na NNRTI, včetně nejčastěji nalezených mutací K103N a Y181C, vykázal rilpivirin antivirovou aktivitu vůči 64 (96 %) z těchto kmenů. Jedinými mutacemi spojenými s rezistencí se

ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P a Y181V/I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížení citlivosti na rilpivirin, kombinace K103N a L100I však vedla k 7násobnému snížení citlivosti na rilpivirin. V další studii vedla substituce Y188L k 9násobně snížené citlivosti na rilpivirin u klinických izolátů a k 6násobnému výskytu mutací specifických pro příslušnou pozici.

Tenofovir-disoproxil

Substituce K65R a také K70E vede ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin,

emtricitabin a tenofovir, ale uchovává si citlivost na zidovudin.

Pacienti s HIV-1, který exprimoval tři nebo více TAM, které zahrnovaly substituci RT buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou odpověď na terapii tenofovir-disoproxilem.

Virologická odpověď na tenofovir-disoproxil nebyla snížena u pacientů s HIV-1, který exprimoval substituci M184V spojenou s rezistencí na abakavir/emtricitabin/lamivudin.

HIV-1 obsahující K103N, Y181C nebo substituce spojené s rilpivirinem s rezistencí na přípravky ze skupiny NNRTI, byly citlivé na tenofovir.

Dosud neléčení pacienti

Výsledky testování rezistence, včetně zkřížené rezistence na jiná NNRTI, u pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem ve studiích fáze III (sdružené údaje ze studií C209 a C215), u kterých došlo k virologickému selhání, jsou uvedeny v tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Výsledky testování fenotypové rezistence a zkřížené rezistence ze studií C209 a C215 (sdružené údaje) u pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci

s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem v 96. týdnu (na základě analýzy rezistence)

1. Fenotypová rezistence na rilpivirin (> 3,7násobná změna oproti kontrole).

2. Fenotypová rezistence (Antivirogram).

Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1

Ve studii GS-US-264-0106 měli 4 ze 469 pacientů, kteří přešli z režimu s ihibitorem proteázy (PI) potencovaným ritonavirem na přípravek Eviplera, do 48. týdne HIV-1 se sníženou citlivostí nejméně na jednu složku přípravku Eviplera. Byla pozorována nově vzniklá rezistence na emtricitabin/lamivudin ve 4 případech, a ve 2 případech také na rilpivirin, s následnou zkříženou rezistencí na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) a etravirin (1/2).

Vliv na elektrokardiogram

Vliv rilpivirin-hydrochloridu při doporučené dávce 25 mg jednou denně na QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované zkřížené studii u 60 zdravých dospělých s 13 měřeními během 24 hodin v ustáleném stavu. Rilpivirin- hydrochlorid při doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem

na QTc.

Když byly studovány supraterapeutické dávky rilpivirin-hydrochloridu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dospělých, byly maximální průměrné časově přizpůsobené (vázané na 95 % horní hranici intervalu spolehlivosti) rozdíly v intervalu QTcF v porovnání s placebem po korekci podle výchozí hodnoty 10,7 (15,3), resp. 23,3 (28,4) ms. Dávky rilpivirin-hydrochloridu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně podávané v ustáleném stavu, vedly k průměrné hodnotě C^max přibližně 2,6 krát, resp. 6,7 krát vyšší než je průměrná hodnota C^max v ustáleném stavu pozorovaná

u doporučené dávky rilpivirin-hydrochloridu 25 mg jednou denně. Klinické zkušenosti

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1

Informace o účinnosti přípravku Eviplera jsou založeny na analýze údajů získaných během 96 týdnů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích C209 a C215. Zařazeni byli pacienti infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky (n = 1 368), kteří měli plazmatickou koncentraci HIV-1 RNA ≥ 5 000 kopií/ml a byli vyšetřeni na citlivost na N(t)RTI a na absenci specifických mutací spojených s rezistencí na NNRTI. Obě studie měly identický design s výjimkou základních režimů léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin s podáváním rilpivirin- hydrochloridu 25 mg (n = 686) jednou denně nebo efavirenzu 600 mg (n = 682) jednou denně navíc

k základním režimům léčby. Ve studii C209 (n = 690) byl základním režimem léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Ve studii C215 (n = 678) se základní režim léčby skládal ze 2 zkoušejícím zvolených N(t)RTI: emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu (60 %, n = 406) nebo lamivudinu/zidovudinu (30 %, n = 204) nebo abakaviru a lamivudinu (10 %, n = 68).

Ve sdružené analýze studií C209 a C215 pro pacienty, kteří dostávali jako základní režim léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxil, byly demografické charakteristiky a charakteristiky výchozího stavu ve skupině s rilpivirinem a s efavirenzem vyrovnané. Tabulka 4 ukazuje vybrané demografické údaje a charakteristiky výchozího stavu onemocnění. Medián plazmatické HIV-1 RNA byl 5,0

a 5,0 log¹⁰ kopií/ml a medián počtu buněk CD4+ byl 247 x 10⁶ buněk/l a 261 x 10⁶ buněk/l pro

pacienty randomizované do skupiny s rilpivirinem resp. efavirenzem.

Tabulka 4: Demografické a výchozí charakteristiky antiretrovirové léčby dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1 ve studiích C209 a C215 (sdružené údaje pro všechny pacienty užívající rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci

s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem) v 96. týdnu.

Podskupinová analýza virologické odpovědi (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) ve 48. týdnu a 96. týdnu

a virologického selhání podle výchozí virové nálože (sdružené údaje ze dvou klinických studií fáze III, C209 a C215, pro pacienty užívající jako základní režim léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxil) je shrnuta v tabulce 5. Míra výskytu odpovědí (potvrzená neměřitelná virová nálož

< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) byla v 96. týdnu srovnatelná ve skupině s rilpivirinem a skupině

s efavirenzem. Výskyt virologického selhání v 96. týdnu byl ve skupině s rilpivirinem vyšší než ve skupině s efavirenzem, přičemž k většině virologických selhání došlo během prvních 48 týdnů léčby. Přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům bylo v 96. týdnu častější ve skupině s efavirenzem než ve skupině s rilpivirinem.

Tabulka 5: Virologické výsledky randomizované léčby ve studiích C209 a C215 (sdružené údaje od pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci

s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem) ve 48. týdnu (primární) a v 96. týdnu.

n = celkový počet pacientů v léčebné skupině.

1. ITT TLOVR = doba do ztráty virologické odpovědi všech pacientů zařazených do studie (Intention to treat time to loss of

   virologic response).

2. Rozdíl v míře výskytu odpovědi je 1 % (95 % interval spolehlivosti −3 % až 6 %) při použití normální aproximace.

3. Mezi primární analýzou ve 48. týdnu a 96. týdnem došlo k 17 novým virologickým selháním (6 pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 11 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml). Při primární analýze ve 48. týdnu byly rovněž provedeny změny klasifikace, přičemž nejčastější byla změna klasifikace z virologického selhání na přerušení léčby z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům.

4. Mezi primární analýzou ve 48. týdnu a 96. týdnem došlo k 10 novým virologickým selháním (3 pacienti s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 7 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml). Při primární analýze ve 48. týdnu byly rovněž provedeny změny klasifikace, přičemž nejčastější byla změna klasifikace z virologického selhání na přerušení léčby z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům.

5. např. ztráta možnosti sledování, nedodržení pokynů, odvolání souhlasu.

Bylo prokázáno, že kombinace emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu+ rilpivirin-hydrochloridu je

v dosahování hodnoty HIV-1 RNA < 50 kopií/ml srovnatelná s kombinací emtricitabinu/tenofovir- disoproxilu + efavirenzu.

V 96. týdnu byly průměrné změny v počtu buněk CD4+ ve srovnání s výchozí hodnotou u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil jako základní režim léčby +226 x 10⁶ buněk/l v skupině s rilpivirinem a +222 x 10⁶ buněk/l v skupině s efavirenzem.

V 96. týdnu nebyly zjištěny žádné nové vzorce zkřížené rezistence oproti 48. týdnu. Výsledky testování rezistence v 96. týdnu u pacientů s virologickým selháním a fenotypovou rezistencí definovaných protokolem studie jsou uvedeny v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky testování fenotypové rezistence ze studií C209 a C215 (sdružené údaje od pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci

s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem) v 96. týdnu (na základě analýzy rezistence).

U pacientů, u kterých selhala léčba přípravkem Eviplera a u kterých se vyvinula rezistence na přípravek Eviplera se obvykle objevila i zkřížená rezistence na ostatní schválené přípravky ze skupiny NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin).

Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-1 Studie GS-US-264-0106

Účinnost a bezpečnost přechodu z PI potencovaného ritonavirem v kombinaci se dvěma NRTI na STR režim s přípravkem Eviplera byly vyhodnoceny v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti museli být na jejich prvním nebo druhém režimu antiretrovirové léčby a museli být bez virologického selhání v anamnéze, nesměli mít

v anamnéze aktuálně ani v minulosti rezistenci na žádnou ze tří složek přípravku Eviplera a po dobu

nejméně 6 měsíců před skríningem museli být stabilně suprimováni (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k přechodu na přípravek Eviplera na začátku studie (skupina s přípravkem Eviplera, n = 317), nebo k zachování základního antiretrovirového režimu po dobu 24 týdnů (skupina SBR, n = 159) před přechodem na přípravek Eviplera na dalších 24 týdnů (skupina s opožděným přechodem, n = 152). Průměrný věk pacientů byl 42 let (v rozmezí 19–73), 88 % byli muži, 77 % byli běloši, 17 % byli černoši a 17 % byli hispánci/latinoameričané. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 584 x 10⁶ buněk/l (v rozmezí 42–1 484). Randomizace byla stratifikována podle užívání tenofovir-disoproxilu a/nebo lopinavir/ritonaviru v základním režimu.

Výsledky léčby po 24 týdnech jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky randomizované léčby ve studii GS-US-264-0106 ve 24. týdnu^a

1. Období 24. týdne je doba od 127. do 210. dne (včetně).

2. Snapshot analýza.

3. Zahrnuje pacienty, kteří měli v období 24. týdne HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, a pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům (NÚ) nebo úmrtí, a v době přerušení měli virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.

4. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli NÚ či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne až do období 24. týdne, což

   vedlo k chybějícím virologickým údajům o léčbě v průběhu určeného období.

5. Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli NÚ, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Přechod na přípravek Eviplera byl srovnatelný ohledně udržování hodnoty HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v porovnání s pacienty, kteří zůstali na režimu s PI potencovaným ritonavirem v kombinaci se dvěma NRTI [rozdíl mezi léčbou (95% CI): + 3,8 % (−1,6 % až 9,1 %)].

Z pacientů ve skupině SBR, kteří zůstali po dobu 24 týdnů na základním režimu a poté přešli na užívání přípravku Eviplera, 92 % (140/152) mělo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml po 24 týdnech užívání přípravku Eviplera, což bylo konzistentní s výsledky ze 24 týdnů u pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie.

Ve 48. týdnu 89 % (283/317) pacientů randomizovaných na přechod na přípravek Eviplera na začátku studie (Eviplera) mělo HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, 3 % (8/317) byla považována za virologické selhání (HIV RNA ≥ 50 kopií/ml) a pro 8 % (26/317) nebyly k dispozici údaje v období 48. týdne.

Z 26 pacientů bez údajů dostupných v období 48. týdne 7 pacientů přerušilo léčbu kvůli nežádoucímu účinku (NÚ) nebo úmrtí, 16 pacientů přerušilo léčbu z jiných důvodů a pro 3 pacienty chyběly údaje, avšak pacienti byli nadále na studované léčbě. Medián změny počtu buněk CD4 ve 48. týdnu při analýze během léčby byl +17 x 10⁶ buněk/l.

Ve skupině užívající přípravek Eviplera 7/317 pacientů (2 %) a ve skupině s opožděným přechodem 6/152 pacientů (4 %) trvale přerušilo studovanou léčbu z důvodu nežádoucího účinku souvisejícího s léčbou. Ve skupině SBR neukončil studovanou léčbu z důvodu nežádoucího účinku souvisejícího s léčbou žádný pacient.

Studie GS-US-264-0111

Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika přechodu z STR režimu

s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem na STR režim s přípravkem Eviplera byly vyhodnoceny v otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti museli dříve užívat jako první režim antiretrovirové léčby pouze efavirenz/emtricitabin/tenofovir- disoproxil po dobu nejméně tří měsíců a žádat změnu režimu kvůli nesnášenlivosti efavirenzu.

Pacienti museli být po dobu nejméně 8 týdnů před vstupem do studie stabilně suprimováni, nesměli mít v anamnéze aktuálně ani v minulosti rezistenci na žádnou ze tří složek přípravku Eviplera a museli při screeningu mít HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Pacienti přešli z efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir- disoproxilu na přípravek Eviplera bez eliminačního období. Ze 49 pacientů, kteří obdrželi nejméně jednu dávku přípravku Eviplera, zůstalo 100 % pacientů suprimováno (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml)

ve 12. a 24. týdnu. Ve 48. týdnu zůstalo 94 % (46/49) pacientů suprimováno a 4 % (2/49) bylo považováno za virologická selhání (HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml). Pro jednoho pacienta (2 %) nebyly k dispozici údaje z období 48. týdne; studovaná léčba byla přerušena kvůli nedodržení pokynů (tj. z jiného důvodu než jsou nežádoucí účinky nebo úmrtí) a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA byl < 50 kopií/ml.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem

Eviplera u všech podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití

u pediatrické populace viz bod 4.2).

Těhotenství

Rilpivirin (užívaný jako přípravek Eviplera u 16 z 19 pacientek a při jiném základním léčebném režimu u 3 z 19 pacientek) byl hodnocen ve studii TMC114HIV3015 u těhotných žen během 2.

a 3. trimestru a po porodu. Farmakokinetické údaje prokazují, že celková expozice (AUC) rilpivirinu jakožto součásti antiretrovirového režimu byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství v porovnání s obdobím po porodu (6–12 týdnů). Virologická odpověď byla během studie všeobecně zachována: z 12 pacientek, které dokončily studii, u 10 pacientek byla na konci studie pozorována suprese;

u dalších 2 pacientek bylo pozorováno zvýšení virové nálože pouze v období po porodu, u nejméně 1 pacientky kvůli podezření na suboptimální dodržování pokynů. U žádného z 10 novorozenců

narozených matkám, které dokončily klinickou studii a byly infikovány virem HIV, nedošlo k přenosu

viru z matky na dítě. Rilpivirin byl dobře snášen během těhotenství a v období po porodu.

V porovnání se známým bezpečnostním profilem rilpivirinu u dospělých infikovaných virem HIV-1 se neobjevily žádné nové nálezy týkající se bezpečnosti (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Absorpce

Bioekvivalence jedné potahované tablety přípravku Eviplera s jednou tvrdou tobolkou emtricitabinu 200 mg, jednou potahovou tabletou rilpivirinu (ve formě rilpivirini hydrochloridum) 25 mg a jednou potahovou tabletou tenofovir-disoproxilu 245 mg, byla stanovena po podání jednorázové dávky zdravým jedincům po jídle. Po perorálním podání přípravku Eviplera zdravým jedincům s jídlem je emtricitabin rychle a v rozsáhlé míře absorbován s maximální plazmatickou koncentrací dosaženou po 2,5 hodinách po podání dávky. Maximální koncentrace tenofoviru byly v plazmě pozorovány do

2 hodin a maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu se obvykle dosahuje do 4–5 hodin. Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil rychle absorbuje a je konvertován na tenofovir. Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek 200 mg byla odhadnuta na 93 %. Perorální biologická dostupnost tenofoviru po podání tablet tenofovir-disoproxilu pacientům nalačno byla přibližně 25 %. Absolutní biologická dostupnost rilpivirinu není známa. Podání přípravku Eviplera zdravým dospělým jedincům s lehkým jídlem

(390 kcal) nebo se standardním jídlem (540 kcal) vedlo ke zvýšené expozici rilpivirinu a tenofoviru ve

srovnání s podáním nalačno. C^max a AUC rilpivirinu se zvýšily o 34 %, respektive o 9 % (lehké jídlo) a o 26 %, respektive o 16 % (standardní jídlo). C^max a AUC tenofoviru se zvýšily o 12 %, respektive o 28 % (lehké jídlo) a o 32 %, respektive o 38 % (standardní jídlo). Expozice emtricitabinu nebyly ovlivněny jídlem. Aby se docílilo optimální absorpce, musí se přípravek Eviplera užívat s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce

Distribuční objem po intravenózním podání byl po podání samostatných složek emtricitabinu

a tenofoviru přibližně 1 400 ml/kg a 800 ml/kg. Po perorálním podání samostatných složek emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin a tenofovir široce distribuovány do celého lidského organizmu. Vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy in vitro byla < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 µg/ml. In vitro vazba rilpivirinu na proteiny lidské plazmy, hlavně na albumin, je přibližně 99,7 %. V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do

25 µg/ml byla vazba tenofoviru na proteiny plazmy nebo proteiny séra in vitro méně než 0,7 %, resp.

7,2 %.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci thiolové skupiny, přičemž vzniká 3‘-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2‘-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro naznačují, že rilpivirin-hydrochlorid primárně prochází oxidačním metabolismem zprostředkovaným systémem CYP3A. Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku

zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými izoformami CYP450, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval uridin-5‘-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázové perorálně podané dávce [¹⁴C]rilpivirinu lze v průměru 85 % radioaktivity nalézt ve stolici a asi 6,1 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě rilpivirinu nalezeno 25 % ve stolici. Jenom stopové množství rilpivirinu v nezměněné formě (< 1 % dávky) bylo zjištěno v moči.

Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem (lidským organickým aniontovým transportérem 1, human organic anion transporter 1 (hOAT1)) s přibližně 70–80 % intravenózně podané dávky vyloučené močí v nezměněném stavu. Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 210 ml/min, což je více než stupeň glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Farmakokinetika ve zvláštních skupinách pacientů

Starší pacienti

Populační analýza farmakokinetiky pacientů infikovaných HIV prokázala, že ve sledovaném věkovém rozmezí (18 až 78 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice rilpivirinu, přičemž pouze 2 pacienti byli ve věku 65 let nebo starší.

Pohlaví

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru je podobná jak u pacientů tak u pacientek. U rilpivirinu

nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl mezi muži a ženami.

Etnikum

Nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu.

Pediatrická populace

Obecně je farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku od 4 měsíců do 18 let) podobná jako u dospělých. Farmakokinetika rilpivirinu a tenofovir-disoproxilu u dětí

a dospívajících se studuje. Pro nedostatek údajů nelze u pediatrických pacientů doporučit dávkování

(viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání přípravku Eviplera jednou denně pacientům s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl 50-80 ml/min). Údaje o dlouhodobé bezpečnosti pro složky emtricitabin a tenofovir-disoproxil přípravku Eviplera však dosud nebyly u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin vyhodnoceny. Přípravek Eviplera se proto má používat u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin pouze v případě, že se potenciální přínos léčby považuje za převažující její možné riziko (viz body 4.2 a 4.4).

Přípravek Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety (viz body 4.2 a 4.4).

Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek emtricitabinu 200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí CrCl (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCL = 50–79 ml/min; středně těžká porucha funkce při CrCl = 30–49 ml/min a těžká porucha funkce při CrCl = 10–29 ml/min).

Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice emtricitabinu 12 (25 %) µg•h/ml u pacientů

s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 (6 %) µg•h/ml u pacientů s lehkou poruchou, na

25 (23 %) µg•h/ml u pacientů se středně těžkou poruchou a na 34 (6 %) µg•h/ml u pacientů se těžkou

poruchou funkce ledvin.

Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru 2 185 (12 %) ng•h/ml u pacientů

s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 3 064 (30 %) ng•h/ml u pacientů s lehkou poruchou, na

6 009 (42 %) ng•h/ml u pacientů se středně těžkou poruchou a na 15 985 (45 %) ng•h/ml u pacientů

s těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), kteří potřebují hemodialýzu, se podstatně zvýšila léková expozice v čase mezi dialýzami a to během 72 hodin na

53 (19 %) µg•h/ml emtricitabinu, a během 48 hodin na 42 857 (29 %) ng•h/ml tenofoviru.

U pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci

s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí CrCl mezi 50 a 60 ml/min, užívajících jednu dávku denně, měla 2 až 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Vylučování rilpivirinu ledvinami je zanedbatelné. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin nebo pacientů v ESRD se plazmatické koncentrace mohou zvýšit z důvodu změn v absorpci, distribuci a/nebo metabolismu jako sekundární projev renální dysfunkce. Protože se rilpivirin vysoce váže na proteiny plazmy, je nepravděpodobné, že by byl významně odstraňován hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.9).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování, avšak

u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater by se měl přípravek Eviplera používat s opatrností. Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre C). Proto se používání přípravku Eviplera u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz body 4.2

a 4.4).

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience.

Rilpivirin-hydrochlorid se primárně metabolizuje a eliminuje játry. Ve studii porovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (CPT skóre A) s 8 shodnými kontrolami a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre B) s 8 shodnými kontrolami byla expozice při opakovaných dávkách rilpivirinu o 47 % vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a o 5 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Rilpivirin nebyl studován u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (CPT skóre C) (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se však nedá vyloučit významně zvýšená expozice farmakologicky aktivnímu, volnému rilpivirinu.

Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle CPT klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty (koeficient odchylky v %) Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp. 2.050 (50,8 %) ng•h/ml v porovnání

s 289 (46,0 %) ng/ml a 2.310 (43,5 %) ng•h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater

a 305 (24,8 %) ng/ml a 2.740 (44,0 %) ng•h/ml u jedinců se těžkou poruchou funkce jater.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C

Obecně řečeno byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV podobná jako

farmakokinetika u zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HIV.

Farmakokinetická analýza pro tuto populaci naznačuje, že souběžná infekce virem hepatitidy B nebo C nemá klinicky významný vliv na expozici rilpivirinu.

Přechod z režimu založeného na efavirenzu

Údaje o účinnosti ze studie GS-US-264-0111 (viz bod 5.1) naznačují, že krátké období nižší expozice rilpivirinu nemá vliv na antivirovou účinnost přípravku Eviplera. V důsledku poklesu plazmatických hladin efavirenzu se indukční účinek snížil a koncentrace rilpivirinu se začaly normalizovat. Během poklesu plazmatických hladin efavirenzu a zvyšování plazmatických hladin rilpivirinu nebyly po přechodu u žádného z pacientů ve stejnou dobu hladiny efavirenzu nebo rilpivirinu pod jejich příslušnými hodnotami IC⁹⁰. Při přechodu z režimu obsahujícího efavirenz není potřebná žádná úprava dávky.

Těhotenství a období po porodu

Po užití rilpivirinu v dávce 25 mg jednou denně jako součásti antiretrovirového režimu byla celková expozice rilpivirinu nižší během těhotenství (podobné hodnoty ve 2. a 3. trimestru) v porovnání

s hodnotami v období po porodu. Snížení expozice nevázané volné frakce rilpivirinu (tj. aktivní) během těhotenství v porovnání s obdobím po porodu bylo méně výrazné než u celkové expozice rilpivirinu.

U žen užívajících rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství byly průměrné intraindividuální hodnoty pro celkové hodnoty C^max, AUC^24h a C^min rilpivirinu o 21 %, 29 %, resp.

o 35 % nižší v porovnání s hodnotami v období po porodu; během 3. trimestru těhotenství byly hodnoty C^max, AUC^24h a C^min o 20 %, 31 %, resp. o 42 % nižší v porovnání s hodnotami v období po porodu.

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Polysorbát 20

Povidon

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Potahová vrstva

Hypromelosa

Hlinitý lak indigokarmínu Monohydrát laktosy Makrogol

Červený oxid železitý

Hlinitý lak oranžové žluti (E110) Oxid titaničitý

Triacetin

Neuplatňuje se.

3 roky.

Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a krabička s 90 (3 lahvičky po 30) potahovanými tabletami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.