GALAFOLD 123MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX14

Fabryho nemoc je progresivní porucha lysozomálního střádání vázaná na X chromozom, která postihuje muže i ženy. Mutace v genu GLA způsobující Fabryho nemoc mají za následek deficit lysozomálního enzymu α-galaktosidázy A (α-Gal A), který je nezbytný pro metabolismus glykosfingolipidového substrátu ^{(např. GL-3, lyso-Gb}3^{). Snížená aktivita α-Gal A je tudíž asociována s progresivní akumulací substrátu ve} zranitelných orgánech a tkáních, což vede k morbiditě a mortalitě spojené s Fabryho nemocí.

Mechanismus účinku

Některé mutace GLA mohou vyvolávat tvorbu abnormálně složených a nestabilních mutantních forem α-Gal A. Migalastat je farmakologický šaperon navržený pro selektivní a reverzibilní vazbu s vysokou

afinitou na aktivní místa některých mutantních forem α-Gal A s genotypy označovanými jako předmětné mutace. Navázání migalastatu stabilizuje tyto mutantní formy α-Gal A v endoplazmatickém retikulu a zprostředkovává jejich řádný transport do lysozomů. Po vstupu do lysozomů obnovuje disociace migalastatu aktivitu α-Gal A, což vede ke katabolismu GL-3 a souvisejících substrátů.

Mutace GLA, které jsou z hlediska léčby přípravkem Galafold předmětné, jsou uvedeny níže v tabulce 2. Zdravotničtí pracovníci naleznou mutace GLA rovněž na adrese www.galafoldamenabilitytable.com.

Uvedené změny nukleotidů znamenají potenciální změny sekvence DNA, jejichž výsledkem jsou mutace aminokyselin. Mutace aminokyselin (změna sekvence proteinů) je při stanovení významu nejdůležitější. Pokud je dvojitá mutace přítomna na stejném chromozomu (u mužů i u žen), je pacient způsobilý pro léčbu, pokud je dvojitá mutace uvedena v tabulce 2 v rámci jedné položky (např. D55V/Q57L). Pokud je dvojitá mutace přítomna na různých chromozomech (pouze u žen), je pacientka způsobilá pro léčbu, pokud je v tabulce 2 uvedena kterákoli z daných dvou mutací.

6

Tabulka 2: Tabulka předmětnosti přípravku Galafold (migalastat)

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

Farmakodynamické účinky

Léčba přípravkem Galafold ve farmakodynamických studiích fáze 2 obvykle vedla u většiny pacientů ke zvýšení endogenní aktivity α-Gal A v bílých krvinkách, v kůži a ledvinách. U pacientů s předmětnými mutacemi došlo ke snížení hladin GL-3 v moči a intersticiálních kapilárách ledvin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Galafold byla hodnocena ve dvou pivotních klinických studiích fáze 3 a ve dvou otevřených prodloužených klinických studiích. Všichni pacienti užívali doporučenou dávku 123 mg přípravku Galafold každý druhý den.

První klinická studie fáze 3 (ATTRACT) byla randomizovaná, otevřená studie s účinným srovnávacím přípravkem, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Galafold ve srovnání s enzymovou substituční terapií (agalsidáza beta, agalsidáza alfa) u 52 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí a předmětnými mutacemi, kteří před zařazením do klinické studie podstoupili enzymovou substituční terapii (klinická studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií). Klinická studie byla rozdělena do dvou fází. Během první fáze (18 měsíců) byli pacienti, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, randomizováni do skupiny převedené z enzymové substituční terapie na přípravek Galafold nebo do skupiny pokračující v enzymové substituční terapii. Druhou fází bylo volitelné 12měsíční otevřené prodloužení, ve kterém dostávali všichni pacienti přípravek Galafold.

Druhá klinická studie fáze 3 (FACETS) byla 6měsíční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (až do 6. měsíce) s 18měsíční otevřenou fází, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Galafold u 50 pacientů mužského i ženského pohlaví s Fabryho nemocí a předmětnými mutacemi, kteří v minulosti enzymovou substituční terapii buď nepodstoupili, nebo tuto léčbu přestali užívat po dobu alespoň 6 měsíců (studie u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií).

První otevřená prodloužená klinická studie (AT1001-041) zahrnovala pacienty ze studií fáze 2 a 3 a už byla dokončena. Průměrná délka expozice účinkům obchodované dávky migalastatu 123 mg jednou denně

u pacientů, kteří studii AT1001-041 dokončili, byla 3,57 (± 1,23) roku (n = 85). Maximální délka expozice byla 5,6 let.

Druhé otevřené prodloužené klinické studie (AT1001-042) se účastnili pacienti, kteří buď do ní byli převedeni z otevřené prodloužené studie AT1001-041 nebo přímo ze studie ATTRACT fáze 3. Průměrná délka expozice účinkům obchodované dávky přípravku Galafold 123 mg každý druhý den u pacientů v této studii byla 32,3 (± 12,3) měsíce (n = 82). Maximální délka expozice byla 51,9 měsíce.

Funkce ledvin

V klinické studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, zůstala funkce ledvin stabilní až po dobu 18 měsíců léčby přípravkem Galafold. Průměrná anualizovaná rychlost změny eGFRCKD- EPI byla -0,40 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) ve skupině léčené přípravkem Galafold ve srovnání s -1,03 ml/min/1,73 m² (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) ve skupině léčené enzymovou substituční terapií. Průměrná anualizovaná četnost změny od výchozího stavu v eGFRCKD-EPI u pacientů léčených po dobu 30 měsíců přípravkem Galafod byla -1,72 ml/min/1,73m² (95% CI: -2,653, -0,782; n=31).

35

V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií a v otevřené prodloužené fázi studie zůstala funkce ledvin stabilní po dobu max. 5 let léčby přípravkem Galafold. Po průměrně 3,4 letech léčby ^{dosahovala průměrná anualizovaná rychlost změny eGFR}CKD-EPI

hodnoty -0,74 ml/min/1,73 m² (95% CI: -1,89, 0,40; n = 41). V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.

Údaje pro anualizovanou rychlost změny eGFRCKD-EPI byly sloučeny od pacientů dosud neléčených enzymovou substituční terapií a pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií,

s předmětnými mutacemi; výsledky ukázaly trvanlivost stabilizace renálních funkcí po dobu až 8,6 roku pro anualizovanou rychlost změny. Po průměrné době trvání 5,2 roku měli pacienti dosud neléčení enzymovou substituční terapií průměrnou anualizovanou rychlost změny oproti výchozímu stavu -1,71 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,83, -0,60; n = 47). Po průměrné době trvání 4,3 roku měli pacienti, kteří měli zkušenosti

s enzymovou substituční terapií, střední anualizovanou rychlost změny oproti výchozímu stavu -1,78 ml/min/1,73 m² (95% CI: -3,76, 0,20; n = 49).

Index hmoty levé komory (LVMi)

V klinické studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, došlo po 18 měsících léčby přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení indexu LVMi (p < 0,05). Počáteční hodnoty byly 95,3 g/m² pro rameno přípravku Galafold a 92,9 g/m² pro rameno ERT a průměrná změna oproti výchozímu stavu v ukazateli LVMi v měsíci 18 byla -6,6 (95% CI: -11,0, -2,1; n=31) pro přípravek Galafold a -2,0 (95% CI: -11,0, 7,0; n=13) pro ERT. Změna LVMi (g/m²) od počátku do 18. měsíce studie u pacientů s hypertrofií levé komory (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m² a muži s počáteční hodnotou

LVMi > 115 g/m²) dosahovala -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) při léčbě přípravkem Galafold

a 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) při enzymové substituční terapii. Po 30 měsících léčby přípravkem Galafold byla průměrná změna LVMi od počátku -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28) a průměrná změna LVMi od počátku u pacientů s hypertrofií levé srdeční komory při výchozím stavu byla -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).

V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií vedla léčba přípravkem Galafold ke statisticky významnému snížení LVMi (p < 0,05), přičemž průměrná změna počáteční hodnoty LVMi dosahovala 18. až 24. měsíc studie -7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie dosahovala průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 36. měsíc studie

-8,3 (95% CI: -17,1, 0,4; n=25) a 48. měsíc studie -9,1 (95% CI: -20,3, 2,0; n = 18). Průměrná změna počáteční hodnoty LVMi 18. a 24. měsíc u pacientů s hypertrofií levé komory na počátku studie (ženy s počáteční hodnotou LVMi > 95 g/m² a muži s počáteční hodnotou LVMi > 115 g/m²)

dosahovala -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). Po sledování v rámci otevřené prodloužené studie průměrná změna počáteční hodnoty LVMi u pacientů s hypertrofií levé komory dosahovala ve 36. měsíci

studie -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n = 4) a ve 48. měsíci studie -33,1 (95% CI: -60,9, -5,4; n=4). V průběhu úvodní 6měsíční placebem kontrolované fáze nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly LVMi.

Po sledování v rámci otevřené prodloužené klinické studie AT1001-042 měla průměrná změna LVMi od výchozího stavu ve studii AT1001-042 hodnotu 1,2 g/m² (95% CI: -5,3, 7,7; n = 15) u pacientů, kteří již měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, a -5,6 g/m² (95% CI: -28,5, 17,2; n = 4) u pacientů dosud neléčených enzymovou substituční terapií, a to při léčbě pacientů přípravkem Galafold po dobu průměrně 2,4 roku (až 4,0 roky) a 2,9 roku (až 4,3 roku).

Substrát onemocnění

V klinické studii u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, se plazmatické hladiny lyso-Gb3 mírně zvýšily, ale přetrvávaly nízké u pacientů s předmětnými mutacemi léčenými přípravkem Galafold po dobu 30 měsíců trvání studie. Plazmatické hladiny lyso-Gb3 také zůstaly nízké u pacientů, kteří byli enzymovou substituční terapií nadále léčeni až po dobu 18 měsíců.

V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií bylo v souvislosti s léčbou přípravkem Galafold u pacientů s předmětnými mutacemi prokázáno statisticky významné snížení plazmatických koncentrací lyso-Gb3 a inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách ledvin. Ve srovnání s

36

placebem (+0,07 ± 0,13; +14 %) bylo u pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené přípravkem Galafold ve fázi 1 zaznamenáno v 6. měsíci studie statisticky významné výraznější snížení (±SEM) průměrného ukládání GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,25 ± 0,10; -39 %) (p=0,008). U pacientů náhodně vybraných do skupiny léčené placebem ve fázi 1, kteří byli po 6 měsících převedeni na léčbu přípravkem Galafold

(fáze 2), bylo ve 12. měsíci studie rovněž zaznamenáno statisticky významné snížení inkluzí GL-3 v intersticiálních kapilárách (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). V průběhu 12měsíční léčby přípravkem Galafold bylo u mnoha typů renálních buněk (podocytů, mezangiálních buněk a glomerulárních endoteliálních buněk) pozorováno snížení hladin GL-3.

Smíšené klinické výsledky

V rámci klinické studie u pacientů, kteří měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií, ukázaly analýzy smíšených klinických výsledků, které zahrnovaly renální, kardiální a cerebrovaskulární příhody nebo úmrtí, že frekvence příhod zaznamenaná ve skupině léčené přípravkem Galafold byla 29 % v porovnání s 44 % ve skupině léčené enzymovou substituční terapií po dobu 18 měsíců. Frekvence příhod u pacientů léčených přípravkem Galafold po dobu 30 měsíců (32 %) byla podobná jako v 18měsíční fázi.

Výsledky hlášené pacienty – stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků

V klinické studii u pacientů neléčených enzymovou substituční terapií analýzy stupnice hodnocení gastrointestinálních příznaků prokázaly, že ve srovnání s placebem byla léčba přípravkem Galafold od počátku do 6. měsíce studie asociována se statisticky významným (p < 0,05) zlepšením, pokud jde o průjem a reflux u pacientů, kteří na začátku studie vykazovali příznaky. V průběhu otevřené prodloužené fáze bylo v souvislosti s průjmem a zažívacími potížemi od počátku studie zaznamenáno statisticky významné (p < 0,05) zlepšení a v souvislosti se zácpou zlepšující se trend.

Pediatrická populace

Ve studii AT1001-020, jednoleté, otevřené, nekontrolované multicentrické studii fáze 3b byla hodnocena bezpečnost, farmakokinetika (FK), farmakodynamika (FD) a účinnost léčby migalastatem u 21 dospívajících pacientů s Fabryho nemocí (ve věku od 12 do < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 45 kg), kteří měli předmětné mutace genu kódujícího α-galaktosidázu A (GLA). Subjekty buď dosud nebyly léčeny enzymovou substituční terapií (ERT), nebo ukončily ERT nejméně 14 dnů před screeningem. Průměrný počet let od stanovení diagnózy Fabryho nemoci byl 9,6 (± 4,25) roku.

Po 1 roce byly výsledky účinnosti u dospívajících se stejným režimem dávkování jako pro dospělé konzistentní, co se týče renálních, kardiálních a farmakodynamických výsledků i odpovědí v oblasti pacienty hlášených výsledků. Celková změna průměrné hodnoty (SD) oproti výchozímu stavu v eGFR byla -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m² (n = 19). Celková změna průměrné hodnoty (SD) oproti výchozímu stavu pro LVMi byla -3,9 (13,5) g/m² (n = 18). Hodnota LVMi poklesla u 10 subjektů a zvýšila se u 8 subjektů, ale po

12 měsících zůstala u všech subjektů v normálním rozmezí. Výchozí plazmatická hladina lyso-Gb3 byla 12,00 ng/ml a celková změna průměrné hodnoty (SD) oproti výchozímu stavu v plazmatické hladině lyso- Gb3 byla 0,06 (32,9) (n = 19). U subjektů neléčených enzymovou substituční terapií bylo pozorováno snížení koncentrace lyso-Gb3 v plazmě oproti výchozímu stavu (medián -2,23 ng/ml, n = 9) a hladiny zůstaly relativně stabilní u subjektů léčených enzymovou substituční terapií (medián 0,54 ng/ml, n = 10). Ve výsledcích hlášených pacienty nebyly žádné výrazné změny.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Galafold u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě Fabryho nemoci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

37

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost (AUC) jedné perorální dávky 150 mg migalastat-hydrochloridu nebo jedné dvouhodinové intravenózní infuze 150 mg migalastat-hydrochloridu činila přibližně 75 %. Po podání jedné perorální dávky 150 mg roztoku migalastat-hydrochloridu bylo maximální plazmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Plazmatická expozice migalastatu (AUC0-∞) a Cmax vykazovaly nárůst úměrný dávce při perorálních dávkách migalastat-hydrochloridu od 50 do 1 250 mg u dospělých.

Podání migalastatu spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku, hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku nebo lehkým jídlem nebo hodinu po podání lehkého jídla vedlo ve srovnání se stavem nalačno k významnému snížení průměrné hodnoty celkové expozice migalastatu (AUC0-∞) o 37 až 42 % a snížení průměrné hodnoty maximální expozice migalastatu (Cmax) o 15 až 40 % (viz bod 4.2).

Ve srovnání s užitím jedné dávky migalastatu s vodou vedlo jeho užití s kávou obsahující přibližně 190 mg kofeinu k výraznému snížení systémové expozice migalastatu (snížení průměrné hodnoty AUC0-∞ o 55 %

a snížení průměrné hodnoty Cmax o 60 %). Ve srovnání s vodou nemělo podání kofeinu vliv na rychlost absorpce (tmax) migalastatu. Při užití migalastatu s přírodními (sacharóza) nebo umělými (aspartam nebo acesulfam K) sladidly nebyl pozorován žádný účinek (viz body 4.2 a 4.5).

Distribuce

^{U zdravých dobrovolníků se objem distribuce (V}z^{/F) migalastatu po podání rostoucích jednotlivých} perorálních dávek (25 až 675 mg migalastat-hydrochloridu) pohyboval v rozmezí od 77 do 133 l, z čehož vyplývá jeho rovnoměrná distribuce do tkání, která převyšuje hodnotu celkové tělesné tekutiny (42 litrů). Po podání [¹⁴C]-migalastat-hydrochloridu v koncentračním rozmezí mezi 1 a 100 µM nebyla zjištěna žádná vazba na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Na základě in vivo údajů je migalastat substrátem pro UGT, přičemž se jedná o vedlejší eliminační cestu. Migalastat není substrátem pro P-glykoprotein (P-gP) in vitro a považuje se za nepravděpodobné, že by migalastat podléhal lékovým interakcím s cytochromem P450s. Z farmakokinetické studie u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se 150 mg [¹⁴C]-migalastat-hydrochloridu vyplynulo, že 99 % radioaktivně značené dávky pronikající do plazmy je složeno z nezměněného migalastatu (77 %) a 3 dehydrogenovaných O-glukuronid konjugovaných metabolitů, M1 až M3 (13 %). Přibližně 9 % celkové radioaktivity nebylo možné určit.

Eliminace

Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví se150 mg

[¹⁴C]-migalastat-hydrochloridu bylo zjištěno, že přibližně 77 % radioaktivně značené dávky proniká do moči, 55 % této dávky se vyloučilo jako nezměněný migalastat a 5 % jako kombinované metabolity M1, M2 a M3. Přibližně 3 % celkové radioaktivity vzorku bylo ve formě neidentifikovaných složek.

Přibližně 20 % celkové radioaktivně značené dávky se vyloučilo do stolice, přičemž nezměněná forma migalastatu byla jedinou zkoumanou složkou.

V návaznosti na podání rostoucích jednotlivých perorálních dávek (25 až 675 mg migalastat-hydrochloridu) nebyly pozorovány žádné tendence s ohledem na clearance, CL/F. Při dávce 150 mg byla hodnota CL/F přibližně 11 až 14 l/hodinu. Při podání stejných dávek dosahoval průměrný poločas eliminace (t1/2) přibližně 3 až 5 hodin.

38

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Přípravek Galafold nebyl zkoumán u pacientů s Fabryho nemocí a GFR nižší než 30 ml/min/1,73 m². Ve studii jedné dávky přípravku Galafold u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří netrpěli Fabryho nemocí, došlo ke zvýšení expozice o 4,3násobek u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie. S ohledem na metabolismus a cesty exkrece se nepředpokládá, že snížená funkce jater ovlivňuje farmakokinetiku migalastatu.

Starší pacienti (> 65 let)

Klinické studie přípravku Galafold zahrnovaly nízký počet pacientů ve věku od 65 let. Vliv věku byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze plazmatické clearance migalastatu u zkoumané populace pacientů neléčených enzymovou substituční terapií. Rozdíl v clearance mezi pacienty s Fabryho nemocí ve věku ≥ 65 let a < 65 let byl 20 %, což nebylo považováno za klinicky významné.

Pediatrická populace

Farmakokinetika migalastatu byla charakterizována u 20 dospívajících subjektů (12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 45 kg) s Fabryho nemocí, kterým bylo podáno stejné dávkování jako dospělým (123mg tobolka migalastatu jednou za dva dny) v otevřené klinické studii fáze 3b (AT1001-020).

Posouzení bioekvivalence expozice bylo simulováno u dospívajících subjektů (12 až < 18 let) s tělesnou hmotností ≥ 45 kg, kterým byl podáván migalastat v dávce 123 mg jednou za dva dny, ve srovnání

s dospělými, kterým bylo podáváno stejné dávkování. AUCtau odvozené z modelu bylo u dospívajících subjektů (12 až < 18 let) podobné expozicím u dospělých.

Pohlaví

Farmakokinetické vlastnosti migalastatu nevykazovaly významné rozdíly mezi pohlavími ve skupině zdravých dobrovolníků ani u pacientů s Fabryho nemocí.

Obsah tobolky

Předbobtnalý škrob (kukuřičný) Magnesium-stearát

Obal tobolky

Želatina

Oxid titaničitý (E171) Indigokarmín (E132)

Černý inkoust

Šelak

Černý oxid železitý Hydroxid draselný

Neuplatňuje se.

4 roky

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

PVC / PCTFE / PVC/Al blistr. Velikost balení: 14 tobolek.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.