ADCIRCA 20MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ADCIRCA 20MG
Dospělí
Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) třídy II a III dle funkční klasifikace WHO, pro zlepšení zátěžové kapacity (viz bod 5.1).
Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH) i PAH spojené se systémovou vaskulární
kolagenózou.
Pediatrická populace
Léčba pediatrických pacientů ve věku 2 roky a více s plicní arteriální hypertenzí (PAH) třídy II a III dle funkční klasifikace WHO.
Léčba musí být zahájena a monitorována odborníkem se zkušenostmi s léčbou PAH. Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka je 40 mg (dvě potahované tablety o síle 20 mg) podávaná jednou denně.
Pediatrická populace (věk 2 roky až 17 let)
Doporučené denní dávky založené na kategoriích věku a tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů jsou uvedeny níže.
| Věk a/nebo hmotnost pediatrického pacienta | Doporučená denní dávka a režim dávkování |
| Věk ≥2 rokyTělesná hmotnost ≥40 kgTělesná hmotnost <40 kg | 40 mg (dvě 20mg tablety) jednou denně20 mg (jedna 20mg tableta nebo 10 ml perorální suspenze,tadalafil o koncentraci 2 mg/ml*) jednou denně |
*Perorální suspenze je dostupná k podání pediatrickým pacientům, kteří potřebují dávku 20 mg a nejsou schopni polykat tablety.
U pacientů ve věku <2 roky nejsou z klinických hodnocení dostupné žádné PK údaje nebo údaje o účinnosti. Nejvhodnější dávka přípravku ADCIRCA u dětí ve věku 6 měsíců až <2 roky nebyla stanovena. Z tohoto důvodu není přípravek ADCIRCA pro tuto věkovou podskupinu doporučen.
Opožděné podání dávky, vynechaná dávka nebo zvracení
Pokud doje k opoždění podání dávky přípravku ADCIRCA, ale dávka je podána ve stejný den, dávku je třeba užít beze změn režimu podávání následných dávek. Pokud dojde k vynechání dávky, pacienti nemají užívat dávku navíc.
Pacienti nemají užívat dávku navíc, pokud dojde ke zvracení. Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není vyžadována úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
Dospělí a pediatrická populace (věk 2 až 17 let, s tělesnou hmotností alespoň 40 kg)
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je doporučena zahajovací dávka 20 mg jednou denně. V závislosti na individuální účinnosti a snášenlivosti může být dávka zvýšena na 40 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se použití tadalafilu nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace (věk 2 až 17 let, s tělesnou hmotností nižší než 40 kg)
U pacientů s tělesnou hmotností <40 kg a s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je
doporučena zahajovací dávka 10 mg jednou denně. V závislosti na individuální účinnosti
a snášenlivosti může být dávka zvýšena na 20 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin se použití tadalafilu nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Dospělí a pediatrická populace (věk 2 až 17 let, s tělesnou hmotností alespoň 40 kg)
Z důvodu omezené klinické zkušenosti u pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní cirhózou (Child-Pugh třída A a B) může být zvážena zahajovací dávka 20 mg jednou denně.
Pediatrická populace (věk 2 až 17 let, s tělesnou hmotností nižší než 40 kg)
U pacientů s tělesnou hmotností <40 kg a s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin lze zvážit zahajovací dávku 10 mg jednou denně.
U pacientů všech věkových skupin má při předepsání tadalafilu předepisující lékař provést pečlivé posouzení individuálního poměru prospěchu a rizik. Pacienti s těžkou jaterní cirhózou (Child-Pugh třída C) nebyli v klinickém hodnocení, a proto se u nich použití tadalafilu nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace (věk <2 roky)
Dávkování a účinnost přípravku ADCIRCA u dětí ve věku <2 roky nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje, jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1.
Způsob podání
Přípravek ADCIRCA je určen k perorálnímu podání.
Potahované tablety se mají polknout celé, zapit vodou, s jídlem nebo bez jídla.
Hypersenzitivita na tadalafil nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. Akutní infarkt myokardu v uplynulých 90 dnech.
Závažná hypotenze (<90/50 mmHg).
-
Tadalafil vykázal v klinických hodnoceních schopnost zesílit hypotenzivní účinek nitrátů, pravděpodobně kombinovaným působením nitrátů a tadalafilu na metabolické dráze NO/cGMP. Použití tadalafilu u pacientů užívajících organické nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.5).
Současné podávání inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), včetně tadalafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je riocigvát, je kontraindikováno, protože může potencionálně vést
k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5).
U pacientů, u kterých došlo ke ztrátě zraku na jednom oku z důvodu nearteritické přední ischemické neuropatie optiku (NAION), bez ohledu na to, zda ke ztrátě došlo v souvislosti s předchozím podáváním inhibitorů PDE5 (viz část 4.4).
Kardiovaskulární onemocnění
Do klinických hodnocení PAH nebyli zařazeni pacienti s níže uvedenými kardiovaskulárními
chorobami:
-
pacienti s klinicky významným onemocněním aortální a mitrální chlopně
-
pacienti s perikardiální konstrikcí
-
pacienti s restriktivní nebo kongestivní kardiomyopatií
-
pacienti s významnou poruchou funkce levé komory
-
pacienti s život ohrožujícími arytmiemi
-
pacienti se symptomatickým onemocněním koronárních tepen
-
pacienti s hypertenzí neupravenou léčbou
Vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti tadalafilu u těchto pacientů se podávání tadalafilu nedoporučuje.
Plicní vazodilatancia mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav pacientů s plicním venookluzním onemocněním (PVOD). Vzhledem k nedostatku klinických údajů, týkajících se podání tadalafilu pacientům s venookluzním onemocněním, se podání tadalafilu těmto pacientům nedoporučuje. Pokud se po podání tadalafilu objeví známky plicního edému, měla by být zvážena možnost přidruženého PVOD.
Tadalafil má systémové vazodilatační vlastnosti, které mohou mít za následek přechodné snížení krevního tlaku. Lékaři by měli pečlivě zvážit, zda jejich pacienti s určitými stavy, jako je závažná obstrukce výtokového traktu levé komory, ztráta tekutin, vegetativní hypotenze nebo pacienti
s klidovou hypotenzí, nemohou být nepříznivě ovlivněny těmito vazodilatačními účinky.
U pacientů užívajících alfa1blokátory může současné podání tadalafilu vést v některých případech k symptomatické hypotenzi. (viz bod 4.5). Kombinace tadalafilu s doxazosinem se proto nedoporučuje.
Zrak
V souvislosti s podáváním tadalafilu a dalších inhibitorů PDE5 byly hlášeny poruchy zraku včetně centrální serózní chorioretinopatie (CSCR - Central Serous Chorioretinopathy) a případy NAION. Většina případů CSCR vymizela spontánně po vysazení tadalafilu. Analýzy observačních dat, týkající se případů NAION, naznačují zvýšené riziko akutní NAION u mužů s erektilní dysfunkcí po epizodní expozici tadalafilu nebo jiným inhibitorům PDE5. Protože to může být relevantní pro všechny pacienty, kteří jsou vystaveni tadalafilu, pacient má být poučen, aby v případě náhle vzniklé poruchy zraku, zhoršení zrakové ostrosti a/nebo zrakového zkreslení, přestal přípravek Adcirca užívat a ihned vyhledal svého lékaře (viz bod 4.3). Pacienti se známými dědičnými degenerativními poruchami sítnice, včetně retinitis pigmentosa, nebyli subjekty klinických hodnocení, a proto se použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Zhoršení sluchu nebo náhlá ztráta sluchu
Po použití tadalafilu byly hlášeny případy náhlé ztráty sluchu. Přesto, že v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (jako věk, diabetes, hypertenze a předchozí historie ztráty sluchu), mají být pacienti poučeni, aby v případě náhlého zhoršení nebo ztráty sluchu, přestali tadalafil užívat a vyhledali okamžitou lékařskou pomoc.
Poškození ledvin a jater
Z důvodu zvýšené expozice tadalafilu (AUC), omezeným klinickým zkušenostem a nemožností ovlivnit clearance dialýzou není podání tadalafilu doporučeno u pacientů s těžkým poškozením ledvin.
Pacienti s těžkou jaterní cirhózou (Child-Pugh třída C) nebyli zkoumáni, a proto se podávání tadalafilu
nedoporučuje.
Priapismus a anatomické deformity penisu
U mužů léčených inhibitory PDE5 byl hlášen priapismus. Pacienti s erekcí přetrvávající déle než
4 hodiny by měli neodkladně vyhledat lékařskou pomoc. Není-li léčba priapismu zahájena včas, může nastat poškození tkáně penisu a trvalá ztráta potence.
Tadalafil je třeba užívat s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba) nebo u pacientů trpících onemocněními, která mohou predisponovat ke vzniku pripapismu (jako je srpková anemie, mnohočetný myelom nebo leukémie).
Užívání s induktory nebo inhibitory CYP3A4
Užití tadalafilu se nedoporučuje u pacientů užívajících chronicky silné induktory CYP3A4, jako je
rifampicin (viz bod 4.5).
Užití tadalafilu se nedoporučuje u pacientů užívajících současně silné inhibitory CYP3A4, jako je
ketokonazol nebo ritonavir (viz bod 4.5).
Léčba erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace tadalafilu s dalšími inhibitory PDE5 nebo jinou léčbou erektilní dysfunkce nebyla studována. Pacienti by měli být informováni, aby přípravek ADCIRCA s těmito léčivými přípravky neužívali.
Prostacyclin a jeho analoga
Bezpečnost a účinnost tadalafilu podávaného společně s prostacyklinem a jeho analogy nebyla studována v kontrolovaných klinických hodnoceních. V případě společného podávání je proto nutná zvýšená opatrnost.
Bosentan
Účinnost tadalafilu nebyla přesvědčivě prokázána u pacientů již užívajících bosentan (viz body 4.5 a 5.1).
Laktóza
Přípravek ADCIRCA obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Účinky jiných léčivých přípravků na tadalafil
Inhibitory cytochromu P450
Imidazolová a triazolová antimykotika (např ketokonazol)
Ketokonazol (200 mg denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu po jednorázovém podání (10 mg) dvojnásobně a Cmax o 15 %, ve srovnání s hodnotami AUC a Cmax pro tadalafil samotný. Ketokonazol (400 mg denně) zvýšil po jednorázovém podání tadalafilu (20 mg) jeho expozici (AUC) čtyřnásobně a Cmax o 22 %.
Inhibitory proteázy (např. ritonavir)
Ritonavir (200 mg dvakrát denně), který je inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil po jednorázovém podání tadalafilu (20 mg) jeho expozici (AUC) dvojnásobně bez změny Cmax. Ritonavir (500 mg nebo 600 mg dvakrát denně), zvýšil po jednorázovém podání tadalafilu (20 mg) jeho expozici (AUC) o 32 % a snížil Cmax o 30 %.
Induktory cytochromu P450
Antagonisté receptoru pro endotelin-1 (např. bosentan)
Bosentan (125 mg dvakrát denně), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a mírný induktor CYP3A4, CYP2C9 a pravděpodobně CYP2C19, snížil při vícenásobném společném podávání systémovou expozici tadalafilu (40 mg jednou denně) o 42 % a Cmax o 27 %. Účinnost tadalafilu nebyla u pacientů užívajících bosentan přesvědčivě prokázána (viz body 4.4 a 5.1). Tadalafil neovlivnil expozici (AUC a Cmax) bosentanu a jeho metabolitů. Bezpečnost a účinnost kombinace tadalafilu a jiných antagonistů receptoru pro endotelin-1 nebyla studována.
Antimykobakteriální látky (např. rifampicin)
Induktor CYP3A4 rifampicin (600 mg denně) snížil AUC tadalafilu o 88 % a Cmax o 46 %, oproti hodnotám AUC a Cmax pro tadalafil samotný (10 mg).
Účinky tadalafilu na jiné léčivé přípravky
Nitráty
Tadalafil (5, 10 a 20 mg) vykázal v klinických hodnoceních schopnost zesilovat hypotenzivní účinek nitrátů. Interakce přetrvávala po dobu delší než 24 hodin, ale nebyla již zaznamenána po uplynutí
48 hodin od poslední dávky tadalafilu. Použití tadalafilu u pacientů užívajících organické nitráty
v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Antihypertenziva (včetně blokátorů kalciového kanálu)
Současné podání doxazosinu (4 a 8 mg denně) a tadalafilu (5 mg denně a 20 mg podaných jednorázově) zvyšuje významným způsobem účinek tohoto alfablokátoru na snížení krevního tlaku. Tento efekt přetrvává nejméně dvanáct hodin a může být symptomatický, včetně synkopy. Z tohoto důvodu se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ve studiích interakcí provedených na omezeném počtu zdravých dobrovolníků nebyly tyto účinky hlášeny u alfuzosinu nebo tamsulosinu.
V průběhu klinických farmakologických studií byla zkoumána schopnost tadalafilu zesilovat hypotenzívní účinek antihypertenzív. Byly zkoumány hlavní skupiny antihypertenziv podávané samostatně nebo jako součást kombinované léčby. U pacientů užívajících vícečetná antihypertenziva, jejichž hypertenze nebyla dostatečně upravena, bylo pozorováno větší snížení krevního tlaku ve srovnání s pacienty, jejichž hypertenze byla dobře upravena terapií a kteří vykazovali pouze minimální pokles krevního tlaku, podobný snížení pozorovanému u zdravých osob. U pacientů, kteří zároveň užívají antihypertenziva, může tadalafil v dávce 20 mg způsobit snížení krevního tlaku, které
(s výjimkou doxazosinu - viz výše) je všeobecně mírné a je nepravděpodobné, že bude klinicky
významné.
Riocigvát
Preklinické studie ukázaly aditivní účinek kombinace inhibitorů PDE5 s riocigvátem na snížení systémového krevního tlaku. V klinických hodnoceních bylo prokázáno, že riocigvát zvyšuje hypotenzivní účinek inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyly pozorovány žádné známky příznivého klinického účinku této kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně tadalafilu, je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Substráty CYP1A2 (např. theofylin)
Při podání tadalafilu 10 mg s theofylinem (neselektivní inhibitor fosfodiesterázy) nebyla zjištěna žádná farmakokinetická interakce. Jediným farmakodynamickým účinkem bylo malé (3,5 úderu za minutu) zvýšení tepové frekvence.
Substráty CYP2C9 (např. R-warfarin)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) neměl žádný klinicky významný účinek na expozici (AUC) S-warfarinu nebo R-warfarinu (substrát CYP2C9), ani neovlivnil změny protrombinového času vyvolané warfarinem.
Kyselina acetylsalicylová
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti způsobené kyselinou
acetylsalicylovou.
Substráty P-glykoprotein (např. digoxin)
Tadalafil (40 mg jednou denně) neměl klinicky významný vliv na farmakokinetiku dioxinu.
Perorální kontraceptiva
V ustáleném stavu zvyšoval tadalafil (40 mg jednou denně) expozici ethinylestradiolu (AUC) o 26 % a Cmax. o 70 % oproti perorálnímu kontraceptivu podanému s placebem. Nedošlo ke statisticky významnému účinku na levonorgestrel, což naznačuje, že účinek na ethinylestradiol je způsoben
tadalafilem zprostředkovanou inhibicí intestinální sulfatace. Klinický význam těchto nálezů je nejasný.
Terbutalin
Podobné zvýšení AUC a Cmax pozorované u ethinylestradiolu se může očekávat při perorálním podání terbutalinu, pravděpodobně kvůli tadalafilem zprostředkované inhibici intestinální sulfatace. Klinický význam těchto nálezů je nejistý.
Alkohol
Hladiny alkoholu v krvi nebyly ovlivněny současným podáním tadalafilu (10 nebo 20 mg). Kromě toho nebyly pozorovány žádné změny v koncentraci tadalafilu při současném užití s alkoholem.
Tadalafil (20 mg) nezesiloval průměrné snížení krevního tlaku způsobené alkoholem (0,7 g/kg, tj. přibližně 180 ml 40% alkoholu [vodky] pro 80kg muže), u některých subjektů však byly
pozorovány posturální závratě a ortostatická hypotenze. Tadalafil (10 mg) nezesiloval vliv alkoholu na kognitivní funkce.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Na základě populační PK analýzy jsou odhady zdánlivé clearance (CL/F) a účinky bosentanu na CL/F u pediatrických pacientů podobné těm pozorovaným u dospělých pacientů s PAH. Při používání tadalafilu s bosentanem se úprava dávky nepovažuje za nutnou.
Těhotenství
O podávání tadalafilu těhotným ženám jsou k dispozici pouze omezené údaje. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se upřednostňuje vyvarovat se v průběhu těhotenství použití tadalafilu.
Kojení
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data prokázala u zvířat exkreci tadalafilu do mléka. Riziko pro kojené dítě nemůže být vyloučeno. Přípravek ADCIRCA by neměl být v průběhu kojení používán.
Fertilita
U psů byly pozorovány účinky, které mohou indikovat zhoršení fertility. Dvě následná klinická hodnocení naznačují, že u lidí je tento účinek nepravděpodobný, ačkoli bylo u některých mužů pozorováno snížení koncentrace spermií (viz bod 5.1 a 5.3).
Přípravek ADCIRCA má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přestože údaje o četnosti výskytu závratí jsou v klinických hodnoceních podobné pro placebo i tadalafil, pacienti by měli znát svoji reakci na přípravek ADCIRCA dříve, než budou řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, ke kterým došlo u ≥ 10 % pacientů ve skupině užívající 40 mg tadalafilu, byly bolest hlavy, nauzea, bolest zad, dyspepsie, návaly, myalgie, nasofaryngitida a bolest končetin. Hlášené nežádoucí účinky byly přechodné a obecně mírně až středně závažné. U pacientů nad 75 let jsou údaje týkající se nežádoucích účinků omezené.
V pivotní placebem kontrolované studii použití přípravku ADCIRCA k léčbě PAH bylo přípravkem ADCIRCA v dávkách od 2,5 mg do 40 mg jednou denně léčeno celkem 323 pacientů a 82 pacientů bylo léčeno placebem. Délka léčby byla 16 týdnů. Celková frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla nízká (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Tři sta padesát sedm (357) subjektů, kteří dokončili pivotní studii se poté účastnilo dlouhodobé následné studie. Testované dávky byly 20 mg a 40 mg jednou denně.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V níže uvedené tabulce jsou vyjmenovány nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PAH užívajících přípravek ADCIRCA v průběhu placebem kontrolovaného klinického hodnocení. V tabulce jsou zahrnuty také některé nežádoucí /účinky, které byly hlášeny v klinických hodnoceních a/nebo ze sledování tadalafilu užívaného při léčbě mužské erektilní dysfunkce po uvedení na trh. Frekvence výskytu těchto příhod je označena buď jako „Není známo“ vzhledem k nemožnosti odhadnout
z dostupných dat frekvenci u pacientů s PAH, nebo je přiřazena frekvence na základě údajů
z klinického hodnocení z pivotní placebem kontrolované studie použití přípravku ADCIRCA.
Odhad frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánového systému | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Není známo1 |
| Poruchy imunitního systému | hypersenzitivníreakce5 | angioedém | |||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy6 | synkopa, migréna5 | epileptické záchvaty5, přechodnáamnézie5 | cévní mozková příhoda2 (včetně krvácivých příhod) | |
| Poruchy oka | Rozmazanévidění | nearteritická přední ischemická neuropatie optiku (NAION), retinální vaskulární okluze, poruchy zorného pole, centrální serózníchorioretinopatie | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | tinitus | náhlá ztráta sluchu | |||
| Srdeční poruchy | palpitace2,5 | náhlé úmrtí z kardiálních příčin2,5tachykardie2,5 | nestabilní anginapectoris, komorováarytmie, infarkt myokardu2 | ||
| Cévní poruchy | návaly | hypotenze | hypertenze |
| Třída orgánového systému | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Není známo1 |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | nasopharyngitida (včetně zduření nosní sliznice, zduření sliznicedutin a rinitidy) | epistaxe | |||
| Gastrointestinální poruchy | nauzea, dyspepsie (včetně bolesti břicha/diskomfortu3) | zvracení, gastroezofageál ní reflux | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | vyrážka | kopřivka, hyperhidróza (pocení) | Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativnídermatitida | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | bolest svalů, bolest zad, bolest končetin (včetnědiskomfortu) | ||||
| Poruchy ledvin a močových cest | Hematurie | ||||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | zvýšené děložní krvácení4 | priapismus5,krvácení zpenisu, hematospermie | prodloužená erekce | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | faciální edém,bolest na hrudi2 |
-
Příhody nebyly hlášeny v registračních hodnoceních a jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit. Nežádoucí účinky byly do tabulky zahrnuty na základě údajů ze sledování po uvedení na trh nebo klinických hodnocení použití tadalafilu v léčbě erektilní dysfunkce.
-
Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody hlášeny, měla preexistující kardiovaskulární rizikové
faktory.
-
Aktuální zahrnuté termíny dle MedDRA jsou břišní diskomfort, bolest břicha, bolest v podbřišku,
bolest v nadbřišku a žaludeční diskomfort.
-
Klinické non-MedDRA termíny zahrnují hlášení abnormálních/nadměrných menstruačních krvácivých stavů jako jsou menoragie, metroragie, menometroragie nebo vaginální hemoragie.
-
Nežádoucí účinky byly do tabulky zahrnuty na základě údajů ze sledování po uvedení na trh nebo klinických hodnocení použití tadalafilu v léčbě erektilní dysfunkce, mimo to jsou odhady frekvence výskytu založeny pouze na 1 nebo 2 pacientech s nežádoucím účinkem v pivotní placebem kontrolované studii přípravku ADCIRCA.
-
Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem byla bolest hlavy. Může k ní dojít na začátku léčby a časem se v průběhu léčby snižuje.
Pediatrická populace
Celkem bylo tadalafilem v klinických hodnoceních (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG) léčeno
51 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 2,5 do 17 let. V neintervenční poregistrační studii (H6D-JE-TD01) bylo tadalafilem léčeno celkem 391 pediatrických pacientů s PAH ve věku od novorozence do <18 let. Po podání tadalafilu byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí
a dospívajících podobné těm pozorovaným u dospělých. Vzhledem k rozdílům v designu studií, velikosti vzorku, pohlaví, rozpětí věku a dávkách jsou poznatky týkající se bezpečnosti z těchto hodnocení uvedeny samostatně níže.
Placebem kontrolované klinické hodnocení u pediatrických pacientů (H6D-MC-LVHV)
V randomizované, placebem kontrolované studii u 35 pacientů s PAH ve věku od 6,2 do 17,9 let (medián věku 14,2 let) bylo po dobu 24 týdnů léčeno celkem 17 pacientů jednou denně přípravkem ADCIRCA 20 mg (kohorta se střední tělesnou hmotností, ≥25 kg až <40 kg) nebo 40 mg (kohorta s vysokou tělesnou hmotností, ≥40 kg) a 18 pacientů bylo léčeno placebem. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které se vyskytly u ≥2 pacientů léčených tadalafilem, byla bolest hlavy (29,4 %), infekce horních cest dýchacích a chřipka (každá 17,6 %) a artralgie a epistaxe (každá 11,8 %). Nebyla hlášena žádná úmrtí ani žádné závažné nežádoucí příhody. Z 35 pediatrických pacientů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii vstoupilo 32 pacientů do 24měsíční dlouhodobé nezaslepené extenze a 26 pacientů následné sledování dokončilo. Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.
Nekontrolovaná studie farmakokinetiky u pediatrických pacientů (H6D-MC-LVIG)
Ve studii s vícenásobným zvýšením dávky u pediatrických pacientů obdrželo 19 pacientů s mediánem věku 10,9 let [rozpětí 2,5–17 let] jednou denně přípravek ADCIRCA v rámci nezaslepeného léčebného období v délce trvání 10 týdnů (1. období) a v rámci dalších až 24 měsíců extenze (2. období).
U 8 pacientů (42,1 %) byly hlášeny závažné nežádoucí příhody. Jednalo se o plicní hypertenzi (21,0 %), virovou infekci (10,5 %), a srdeční selhání, gastritidu, pyrexii, diabetes mellitus 1. typu,
febrilní křeče, presynkopu, epileptické záchvaty a ovariální cystu (každá 5,3 %). Žádný pacient léčbu v důsledku nežádoucích příhod neukončil. Nežádoucí příhody vznikající při léčbě (TEAE) byly hlášeny u 18 pacientů (94,7 %) a nejčastějšími nežádoucími příhodami vznikajícími při léčbě (vyskytujícími se u ≥5 pacientů) byla bolest hlavy, pyrexie, virová infekce horních cest dýchacích
a zvracení. Byla hlášena dvě úmrtí.
Poregistrační studie u pediatrických pacientů (H6D-JE-TD01)
V průběhu neintervenční poregistrační studie v Japonsku, která zahrnula 391 pediatrických pacientů
s PAH (maximální období sledování 2 roky), byly získány bezpečnostní údaje. Průměrný věk pacientů ve studii byl 5,7 ± 5,3 let, včetně 79 pacientů ve věku <1 rok, 41 pacientů ve věku 1 až <2 roky,
122 pacientů ve věku 2 až 6 let, 110 pacientů ve věku 7 až 14 let a 39 pacientů ve věku 15 až 17 let. U 123 pacientů (31,5 %) byly hlášeny nežádoucí příhody. Incidence nežádoucích příhod (u
≥5 pacientů) byly plicní hypertenze (3,6 %); bolest hlavy (2,8 %); srdeční selhání a snížený počet krevních destiček (každá 2,0 %); epistaxe a infekce horních cest dýchacích (každá 1,8 %); bronchitida, průjem a abnormální jaterní funkce (každá 1,5 %); gastroenteritida, gastroenteropatie se ztrátou bílkovin a zvýšení aspartátaminotransferázy (každá 1,3 %). Incidence závažných nežádoucích příhod byla 12,0 % (u ≥3 pacientů), včetně plicní hypertenze (3,6 %), srdečního selhání (1,5 %) a pneumonie (0,8 %). Bylo hlášeno 16 úmrtí (4,1 %); žádné nemělo souvislost s tadalafilem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Ve studiích s jednorázovými dávkami až 500 mg podávanými zdravým dobrovolníkům a
s opakovanými denními dávkami do 100 mg u pacientů s erektilní dysfunkcí byly nežádoucí účinky podobné nežádoucím účinkům pozorovaným při nižších dávkách.
V případě předávkování jsou nutná podle potřeby standardní podpůrná opatření. Hemodialýza zanedbatelně ovlivňuje eliminaci tadalafilu.
Farmakologické vlastnosti - ADCIRCA 20MG
Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léky používané při poruchách erekce, ATC kód G04BE08. Mechanismus účinku
Tadalafil je potentní a selektivní inhibitor PDE5, enzymu odpovědného za degradaci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) Plicní arteriální hypertenze je spojená s porušeným uvolňováním oxidu dusnatého cévním endotelem a s následným snížením koncentrace cGMP v hladké svalovině plicních cév. PDE5 je převládající fosfodiesteráza v plicním cévním řečišti. Inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje koncentraci cGMP, což má za následek uvolnění buněk hladké svaloviny plicních cév a vazodilataci v plicním cévním řečišti.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymům, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách, játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3, enzymu nacházejícímu se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na PDE6, který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více než 10 000násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.
Klinická účinnost a bezpečnost
Plicní arteriální hypertenze u dospělých
Randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické hodnocení bylo provedeno u 405 pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Povolená základní terapie zahrnovala bosentan (stabilní udržovací dávky až do 125 mg dvakrát denně), dlouhodobou antikoagulační léčbu, digoxin, diuretika a kyslík. Doprovodnou léčbu bosentanem dostávala více než polovina (53,3 %) pacientů ve studii.
Pacienti byli randomizováni do jedné z pěti léčebných skupin (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo placebo). Věk pacientů byl nejméně 12 let a měli diagnózu PAH, která byla idiopatická, nebo související se systémovou kolagenózou, s užíváním anorexigenu, s infekcí virem způsobujícím u člověka selhání imunity (HIV), s defektem síňového septa nebo s chirurgickou korekcí nejméně 1 rok trvajícího vrozeného zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm (např. defekt komorového septa nebo přetrvávající ductus arteriosus). Průměrný věk všech pacientů byl 54 let (v rozmezí od 14 do 90 let), většina byli běloši (80,5 %) a ženy (78,3 %). Plicní arteriální hypertenze (PAH) byla dle etiologie převážně idiopatická (61,0 %) a PAH spojená se systémovou kolagenózou (23,5 %). Dle klasifikace WHO měla většina pacientů funkční třídu III (65,2 %) nebo II (32,1 %). Průměrná hodnota testu vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) byla 343,6 metrů.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti v testu 6minutové chůze (6MWD) v 16. týdnu oproti počátečním hodnotám. Protokolem definovaná hladina významnosti s dle placeba adjustovaným středním zvýšením 6MWD o 26 metrů (p=0,0004; 95 % CI: 9,5, 44,0; metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr 33 metrů, 95 % CI: 15,2, 50,3) byla dosažena pouze u tadalafilu 40 mg. Zlepšení ve vzdálenosti při chůzi bylo zjevné od 8. týdne léčby. Významné zlepšení 6MWD (p <0,01) bylo prokázáno ve 12. týdnu, kdy byli pacienti požádáni o zpoždění užívání studijního léčivého přípravku tak, aby bylo možné zohlednit nižší koncentrace léčivé látky. Obecně byly výsledky konzistentní ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, etiologie PAH, základní funkční třídy dle WHO a výsledků testů 6MWD. U pacientů užívajících tadalafil společně s bosentanem (n=39) byla střední hodnota zvýšení 6MWD korigovaná dle placeba 17 metrů (p=0,09; 95% CI: -7,1, 43,0; metoda
dle Hodges-Lehmana) (průměr 23 metrů, 95 % CI: -2,4, 47,8) a u pacientů užívajících samotný tadalafil 40 mg (n=37) to bylo 39 metrů (p <0,01; 95 % CI: 13,0, 66,0; metoda dle Hodges-Lehmana)
(průměr 44 metrů, 95 % CI: 19m7, 69,0).
Podíly pacientů se zlepšením funkční třídy dle WHO v 16. týdnu byly podobné pro tadalafil 40 mg i pro skupinu placeba (23 % vs. 21 %). Výskyt klinického zhoršení stavu v 16. týdnu byl nižší u pacientů s tadalafilem 40 mg (5 %, 4 ze 79 pacientů) oproti skupině placeba (16 %, 13 z 82 pacientů). Změny ve skóre dušnosti dle Borga byly v obou skupinách placeba i tadalafilu 40 mg malé a nevýznamné.
Ve srovnání s placebem bylo dále pozorováno ve skupině tadalafilu 40 mg zlepšení v doménách dotazníku SF-36 tělesné fungování, tělesné omezení, tělesná bolest, všeobecné zdraví, vitalita a sociální fungování. Nebylo pozorováno žádné zlepšení v doménách dotazníku SF-36 emoční problémy a duševní zdraví. Zlepšení ve srovnání s placebem bylo u tadalafilu 40mg pozorováno v US a UK indexech skóre dotazníku EuroQol (EQ-5D) zahrnujících mobilitu, sebeobsluhu, denní aktivity, bolest/diskomfort, úzkost/deprese, a na vizuální analogové škále (VAS).
Měření kardiopulmonální hemodynamiky bylo provedeno u 93 pacientů. Tadalafil 40mg zvýšil srdeční výdej (0,6 l/min) a snížil tlaky v plicnici (-4,3mmHg) a plicní vaskulární rezistenci (-209dyn.s/cm5) ve srovnání s počátečními hodnotami (p <0,05). Následné analýzy však prokázaly, že ve srovnání s placebem se změny oproti počátečním hodnotám kardiopulmonálních hemodynamických parametrů u tadalafilu 40 mg významně nelišily.
Dlouhodobá léčba
357 pacientů ze studie kontrolované placebem se účastnilo pokračovací dlouhodobé studie. 311
z těchto pacientů bylo léčeno tadalafilem nejméně po dobu 6 měsíců a 293 po dobu 1 roku (medián expozice 365 dnů; rozsah od 2 do 415 dnů). U pacientů, u kterých byla dostupná data, bylo roční přežití 96,4 %. Test vzdálenosti 6minutové chůze a hodnocení funkční třídy dle WHO klasifikace bylo navíc u pacientů užívajících tadalafil po dobu 1 roku stabilní.
Tadalafil 20 mg nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot systolického a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/resp. 0,8 mmHg), systolického a diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2/resp. 4,6 mmHg) ani významné změny tepové frekvence.
Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se
100 odstíny žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických hodnocení byly změny barevného vidění pozorovány velmi vzácně (<0,1 %).
U mužů byla provedena tři hodnocení tadalafilu v dávkách 10 mg (jedna 6měsíční) a 20 mg (jedna 6měsíční a jedna 9měsíční) denně zaměřené na zhodnocení možného účinku na spermatogenezi. Ve dvou z těchto hodnocení bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení počtu a koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se změnami dalších parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.
Pediatrická populace
Plicní arteriální hypertenze u pediatrických pacientů
Celkem bylo ve studii (H6D-MC-LVHV) se dvěma obdobími a s přídatnou léčbou (k současně užívanému inhibitoru endotelinových receptorů) léčeno 35 pediatrických pacientů s PAH ve věku 6 až
<18 let. Byla hodnocena účinnost, bezpečnost a PK tadalafilu. V 6měsíčním dvojitě zaslepeném období (1. období) obdrželo 17 pacientů tadalafil a 18 pacientů placebo.
Dávka tadalafilu byla podána v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta při screeningové návštěvě. Většina pacientů (25 [71,4 %]) měla tělesnou hmotnost ≥40 kg a obdržela dávku 40 mg, zbývající pacienti (10 [28,6 %]) měli tělesnou hmotnost ≥25 kg až <40 kg a obdrželi dávku 20 mg. Ve studii
bylo 16 chlapců a 19 dívek; medián věku celkové populace byl 14,2 let (rozpětí od 6,2 do 17,9 let). Do studie nebyl zařazen žádný pacient ve věku <6 let. Etiologie plicní arteriální hypertenze byla především IPAH (74,3 %) a PAH související s přetrvávající nebo rekurentní plicní hypertenzí po korekci vrozeného zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm (25,7 %). Většina pacientů (80 %) měla funkční třídu II podle klasifikace WHO.
Primárním cílem 1. období bylo vyhodnotit účinnost tadalafilu v porovnání s placebem ve zlepšení hodnoty 6MWD od počátku studie do 24. týdne dle hodnocení u pacientů ve věku ≥6 až <18 let, jejichž vývoj dovolil test 6MW provést. V primární analýze (MMRM) byla změna střední hodnoty vypočítaná metodou nejmenších čtverců (směrodatná chyba: SE) od počátku studie do 24. týdne
v 6MWD 60 (SE: 20,4) metrů pro tadalafil a 37 (SE: 20,8) metrů pro placebo.
Dále byl u pediatrických pacientů s PAH ve věku ≥2 až <18 let použit model expozice-odpověď (ER) pro předpověď hodnoty v testu 6MWD na základě expozice pediatrických pacientů po podání denních 20- nebo 40mg dávek odhadnutých pomocí populačního PK modelu a zavedeného modelu ER pro dospělé (H6D-MC-LVGY). Model prokázal podobnost odpovědi mezi výsledky 6MWD předpovězenými modelem a reálně pozorovanými u pediatrických pacientů ve věku 6 až <18 let ve studii H6D-MC-LVHV.
V průběhu 1. období nebyly v žádné z léčebných skupin potvrzeny případy klinického zhoršení. Podíl pacientů se zlepšením ve funkční třídě dle klasifikace WHO od počátku studie do 24. týdne byl 40 % ve skupině s tadalafilem v porovnání s 20 % ve skupině s placebem. Dále byl pozorován pozitivní trend možné účinnosti tadalafilu v porovnání s placebem také v měřeních, jako je NT-proBNP (léčebný rozdíl: –127,4; 95% CI: –247,05 až –7,80), echokardiografické parametry (TAPSE: léčebný
rozdíl 0,43; 95% CI: 0,14 až 0,71; systolický EI levé komory: léčebný rozdíl –0,40; 95% CI: –0,87 až
0,07; diastolický EI levé komory: léčebný rozdíl –0,17; 95% CI: –0,43 až 0,09; 2 pacienti s hlášeným perikardiálním výpotkem ve skupině s placebem a žádný ve skupině s tadalafilem) a CGI-I (zlepšení u tadalafilu 64,3 %, u placeba 46,7 %).
Údaje z dlouhodobé extenze
Celkem 32 pacientů z placebem kontrolované studie (H6D-MC-LVHV) vstoupilo do období nezaslepené 2leté extenze (2. období), v němž všichni pacienti užívali tadalafil v dávce odpovídající jejich hmotnostní kohortě. Primárním cílem 2. období bylo vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost tadalafilu.
Celkem 26 pacientů dokončilo následné sledování, v němž nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. U 5 pacientů došlo ke klinickému zhoršení: 1 pacient měl nově vzniklou synkopu, u 2 pacientů byla zvýšena dávka antagonisty endotelinového receptoru, u 1 pacienta byla přidána nová souběžná specifická léčba PAH a 1 pacient byl hospitalizován pro progresi PAH. Funkční třída dle klasifikace WHO byla na konci 2. období u většiny pacientů udržena či zlepšena.
Farmakodynamické účinky u dětí ve věku <6 let
Vzhledem k omezené dostupnosti farmakodynamických měření a nedostatku vhodných a schválených klinických cílových parametrů u dětí mladších 6 let byla účinnost pro tuto populaci extrapolována na základě přiřazení expozice k rozmezí účinné dávky u dospělých.
Dávkování a účinnost přípravku ADCIRCA nebyly u dětí mladších než 2 roky stanoveny.
Duchennova muskulární dystrofie
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg nebo placebo. Tadalafil neprokázal účinnost na zpomalení poklesu chůze, měřeného pomocí primárního cíle vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená metodou nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem v porovnání s -
64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem 0,6 mg/kg (p
= 0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této studii. Celkově byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem tadalafilu a s nežádoucími příhodami (AE) očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává kortikosteroidy.
Farmakokinetické studie ukázaly, že tablety a perorální suspenze přípravku ADCIRCA jsou bioekvivalentní na základě AUC(0-∞) ve stavu nalačno. Hodnota tmax perorální suspenze je přibližně o 1 hodinu opožděna oproti tabletám, rozdíl však nebyl považován za klinicky významný. Zatímco tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla, perorální suspenze se má užívat nalačno alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle.
Absorpce
Tadalafil se po perorálním podání rychle vstřebává a průměrné maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) je dosaženo průměrně za 4 hodiny po podání. Studie farmakokinetiky prokázaly, že tablety a perorální suspenze přípravku ADCIRCA jsou po dosažení AUC (0–∞) bioekvivalentní. Hodnoty absolutní biologické dostupnosti po perorálním podání nebyly stanoveny.
Rychlost a rozsah absorpce potahovaných tablet tadalafilu nezávisí na příjmu potravy, je tedy možné užívat přípravek ADCIRCA tablety s jídlem i nalačno. Vliv potravy na rychlost a rozsah absorpce perorální suspenze tadalafilu nebyl zkoumán; proto se má suspenze tadalafilu užívat nalačno alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle. Doba podání přípravku (ráno nebo večer po jednorázovém podání 10 mg) neměla významný účinek na rychlost a rozsah absorpce. Dětem byly dávky tadalafilu
v klinických hodnoceních a poregistračních studiích podávány nezávisle na jídle, bez obav týkajících
se bezpečnosti. Distribuce
Průměrný distribuční objem je v ustáleném stavu přibližně 77 l, což naznačuje distribuci tadalafilu do tkání. 94 % tadalafilu je při terapeutických koncentracích vázáno na plazmatické proteiny. Vazba
na proteiny není ovlivněna poruchami funkce ledvin.
V ejakulátu zdravých jedinců bylo přítomno méně než 0,0005% podané dávky.
Biotransformace
Tadalafil je metabolizován převážně isoformou 3A4cytochromu P450 (CYP). Hlavním cirkulujícím metabolitem je metylkatecholglukuronid. Tento metabolit vykazuje nejméně 13 000krát nižší účinnost na PDE5 než tadalafil. V pozorovaných koncentracích není proto klinický účinek metabolitu předpokládán.
Vylučování
Průměrná clearance tadalafilu po perorálním podání u zdravých jedinců je 3,4 l/h v ustáleném stavu a průměrný terminální eliminační poločas je 16 hodin.
Tadalafil je vylučován především ve formě neaktivních metabolitů, převážně stolicí (přibližně
61% podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 36% podané dávky). Linearita/nelinearita
V dávkovém rozmezí od 2,5 do 20 mg stoupají u zdravých subjektů hodnoty expozice (AUC) tadalafilu proporcionálně s dávkou. V rozmezí dávek 20 mg až 40 mg je pozorováno menší než proporcionální zvýšení expozice. V průběhu podávání tadalafilu v dávkách 20 a 40 mg jednou denně
je dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace v průběhu 5 dnů a expozice je v porovnání
s jednorázovou dávkou přibližně 1,5násobná. Farmakokinetika u rozdílných populací
Ve srovnání se zdravými dobrovolníky je u pacientů s plicní hypertenzí, kteří zároveň neužívají bosentan, průměrná expozice při podávání dávky 40 mg tadalafilu v ustáleného stavu vyšší o 26 %. Ve srovnání se zdravými dobrovolníky nejsou klinicky významné rozdíly v Cmax. Výsledky naznačují nižší clearance tadalafilu u pacientů s plicní hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Speciální skupiny pacientů
Starší jedinci
Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali nižší hodnoty orální clearance tadalafilu, výsledkem byla o 25% vyšší expozice tadalafilu (AUC) oproti zdravým jedincům ve věku od 19 do 45 let po dávce 10 mg. Hledisko věku zde není klinicky signifikantní a nevyžaduje úpravu dávky.
Porucha funkce ledvin
V klinickofarmakologických studiích s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 mg -20 mg) byla systémová expozice tadalafil (AUC) přibližně dvojnásobná u osob s lehkou (clearance kreatininu
51 až 80 ml/min) nebo středně těžkou (clearance kreatininu 31 až 50 ml/min) renální insuficiencí
a také u dialyzovaných osob v konečném stádiu selhání ledvin. U hemodialyzovaných pacientů byla Cmax o 41% vyšší ve srovnání se zdravými subjekty. Hemodialýza zanedbatelně ovlivňuje eliminaci tadalafilu.
Vzhledem ke zvýšené expozici tadalafilu (AUC), omezeným klinickým zkušenostem a nedostatečným možnostem ovlivnit clearance dialýzou, se nedoporučuje podání tadalafilu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) při podání dávky 10 mg u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pughova klasifikace-třída A a B) je srovnatelná s hodnotami
u zdravých jedinců. V případě předepsání tadalafilu musí lékař důsledně zvážit individuální poměr prospěchu a rizika. Údaje o podání tadalafilu pacientům s poruchou funkce jater v dávce vyšší než 10 mg nejsou dostupné.
Použití u pacientů s těžkou jaterní cirhózou (třída C klasifikace Child-Pugh) nebylo zkoumáno, a proto
se podání tadalafilu u těchto pacientů nedoporučuje.
Pacienti s diabetem
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) u diabetiků byla přibližně o 19% nižší než AUC u zdravých
jedinců po dávce 10 mg. Tento rozdíl expozice nevyžaduje úpravu dávky.
Rasa
Farmakokinetické studie zahrnovaly subjekty z rozdílných etnických skupin a nebyly identifikovány žádné rozdíly v typické expozici tadalafilu. Není vyžadována úprava dávky.
Pohlaví
U zdravých dobrovolníků ženského a mužského pohlaví nebyly po podání jednorázové nebo opakovaných dávek tadalafilu pozorovány klinicky významné rozdíly v expozici. Není vyžadována úprava dávky.
Pediatrická populace
Na základě údajů od 36 pediatrických pacientů s PAH ve věku 2 až <18 let neměla tělesná hmotnost vliv na clearance tadalafilu. Hodnoty AUC ve všech hmotnostních skupinách pediatrických pacientů jsou podobné těm pozorovaným při stejné dávce u dospělých. Ukázalo se, že tělesná hmotnost je prediktorem vrcholové expozice u dětí. Vzhledem k tomuto účinku tělesné hmotnosti je dávka
u pediatrických pacientů ve věku ≥2 roky s hmotností <40 kg 20 mg denně a očekává se, že Cmax bude podobná té pozorované u pediatrických pacientů s hmotností ≥40 kg, kteří užívají 40 mg denně. Tmax pro tabletovou formu byla odhadnuta jako přibližně 4 hodiny a byla nezávislá na tělesné hmotnosti.
Hodnoty poločasu tadalafilu byly odhadnuty v rozmezí 13,6 až 24,2 hodin pro rozmezí tělesné hmotnosti 10 až 80 kg a nevykazovaly žádné klinicky významné rozdíly.
Farmaceutické údaje - ADCIRCA 20MG
Obsah tablety
monohydrát laktosy sodná sůl kroskarmelosy hyprolosa mikrokrystalická celulosa natrium-lauryl-sulfát magnesium-stearát
Potah tablety
monohydrát laktosy hypromelosa triacetin
oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) mastek
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Neuchovávejte při teplotě
nad 30 °C.
Aluminium/PVC/PE/ PCTFE blistr v papírové skládačce obsahující 28 a 56 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.