MEMPOGLYN 12,5MG/850MG Potahovaná tableta

Přípravek Mempoglyn je indikován u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších k léčbě onemocnění diabetes mellitus II. typu jako doplněk diety a tělesného cvičení:

• u pacientů nedostatečně kontrolovaných na maximální tolerované dávce metforminu podávaného

  v monoterapii

  1

• v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a těmito léčivými přípravky

• u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací empagliflozinu a metforminu v samostatných tabletách. Výsledky studií týkající se kombinací a účinků na kontrolu glykemie, kardiovaskulárních příhod a studované populace, viz body 4.4, 4.5 a 5.1.

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²)

Doporučená dávka je jedna tableta dvakrát denně. Dávku je třeba zvolit dle pacientova současného léčebného režimu, účinnosti a snášenlivosti za použití doporučené denní dávky 10 mg nebo 25 mg empagliflozinu a nepřekročení maximální doporučené denní dávky metforminu

U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem (v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu)

U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu musí doporučená úvodní dávka přípravku Mempoglyn poskytnout 5 mg empagliflozinu dvakrát denně (denní dávka 10 mg) a dávku metforminu podobnou dávce, kterou již pacient užívá. U pacientů, kteří tolerují empagliflozin v celkové denní dávce 10 mg a kteří potřebují přísnější kontrolu glykemie, lze dávku zvýšit na celkovou denní dávku 25 mg empagliflozinu. Pokud je přípravek Mempoglyn podáván v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem, může být z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie nutné použít nižší dávku derivátu sulfonylurey a/nebo inzulinu (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů přecházejících ze samostatných tablet empagliflozinu a metforminu

Pacienti přecházející ze samostatných tablet empagliflozinu (celková denní dávka 10 mg nebo 25 mg) a metforminu na přípravek Mempoglyn musí dostat stejnou denní dávku empagliflozinu a metforminu, jakou již užívají, nebo nejbližší terapeuticky vhodnou dávku metforminu (dostupné síly viz bod 2).

Vynechaná dávka

Pokud je nějaká dávka opomenuta, je třeba ji užít ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene; nelze však v jeden čas užít dvojitou dávku. V takovém případě je třeba zapomenutou dávku vynechat.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Glykemická účinnost empagliflozinu závisí na funkci ledvin. Ke snížení kardiovaskulárního rizika má být jako přídatná léčba ke standardní léčbě u pacientů s eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m² použita dávka 10 mg empagliflozinu denně (viz tabulka 1). Protože účinnost empagliflozinu při snižování glykemie je u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin snížená a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin pravděpodobně chybí, má se v případě, že je potřebná důkladnější kontrola glykemie, zvážit přidání jiných přípravků s antihyperglykemickým účinkem.

Doporučení k úpravě dávky podle eGFR nebo CrCl jsou uvedena v tabulce 1.

Odhad glomerulární filtrace má být stanoven před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně jedenkrát ročně. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být funkce ledvin vyšetřována častěji, např. každých 3–6 měsíců.

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Mempoglyn, je třeba použít jednotlivé složky namísto

fixní kombinace dávky.

Doporučení k dávkování u pediatrické populace naleznete níže v části „Pediatrická populace“.

Tabulka 1. Dávkování u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin^a

a Viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

b Pacienti s diabetem mellitem II. typu a s kardiovaskulárním onemocněním.

Porucha funkce jater

Tento léčivý přípravek se nesmí podávat pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

Vzhledem k mechanismu účinku povede snížená funkce ledvin ke snížení glykemické účinnosti empagliflozinu. Jelikož je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů existuje vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, je třeba přípravek Mempoglyn u těchto pacientů používat s opatrností. Obzvláště u starších pacientů je třeba sledovat funkci ledvin jako pomoc při prevenci laktátové acidózy spojené s metforminem (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů ve věku 75 let a starších je nutné brát v úvahu zvýšené riziko hypovolemie (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Dávkování je třeba stanovit individuálně na základě stávajícího léčebného režimu pacienta, účinnosti a snášenlivosti.

Pokud je empagliflozin přidán u pacientů, kteří již užívají metformin, má dávka metforminu zůstat stejná, jakou již pacienti užívají. Doporučená úvodní dávka empagliflozinu je 5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 10 mg). U pacientů, kteří tolerují empagliflozin 5 mg dvakrát denně a kteří potřebují lepší kontrolu glykemie, lze dávku zvýšit na 12,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 25 mg).

Pacienti přecházející ze samostatných tablet empagliflozinu a metforminu na přípravek Mempoglyn mají dostat stejnou denní dávku empagliflozinu a metforminu, jakou již užívají, nebo nejbližší terapeuticky vhodnou dávku metforminu.

Maximální doporučená denní dávka přípravku Mempoglyn je 25 mg empagliflozinu a 2 000 mg

metforminu (viz obecné informace výše v bodě 4.2).

U dětí s eGFR < 60 ml/min/1,73 m² a u dětí ve věku do 10 let nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Mempoglyn se podává dvakrát denně v průběhu jídla kvůli snížení gastrointestinálních nežádoucích účinků souvisejících s metforminem. Tablety se polykají vcelku a zapíjí se vodou. Všichni pacienti musí pokračovat ve své dietě s odpovídající distribucí příjmu sacharidů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou musí pokračovat ve své dietě se sníženým příjmem energie

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• Jakýkoliv typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza) (viz

  bod 4.4).

• Diabetické prekóma.

• Závažné selhání ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.2 a 4.4).

• Akutní stavy, které mohou změnit funkci ledvin, jako je: dehydratace, těžká infekce, šok (viz

  body 4.4 a 4.8).

• Onemocnění, které může způsobit hypoxii tkáně (zejména akutní onemocnění nebo zhoršení chronického onemocnění), jako je: dekompenzované srdeční selhání, respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok (viz bod 4.4).

• Porucha funkce jater, akutní alkoholová intoxikace, alkoholismus (viz body 4.2 a 4.5).

Obecné informace

Empagliflozin se nemá používat u pacientů s onemocněním diabetes mellitus I. typu (viz „Diabetická ketoacidóza“ v bodě 4.4).

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení funkce ledvin nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení funkce ledvin; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit funkci ledvin (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající lačnění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (nad 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Pacienti se známými nebo suspektními mitochondriálními onemocněními:

U pacientů se známými mitochondriálními onemocněními, jako je syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými cévní mozkové příhodě (MELAS) a maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD), se metformin nedoporučuje vzhledem k riziku exacerbace laktátové acidózy a neurologických komplikací, jež mohou vést ke zhoršení onemocnění. Pokud se po užití metforminu objeví známky a příznaky poukazující na syndrom MELAS nebo MIDD, je třeba léčbu metforminem okamžitě ukončit a neprodleně provést diagnostické hodnocení.

Diabetická ketoacidóza

U pacientů léčených inhibitory SGLT2, včetně empagliflozinu, byly hlášeny vzácné případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících a fatálních případů. V řadě případů se tento stav projevoval atypicky s tím, že hladiny krevní glukózy byly jen mírně zvýšené, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Není známo, zda je výskyt DKA pravděpodobnější při vyšších dávkách empagliflozinu.

Riziko diabetické ketoacidózy je nutno zvažovat v případě nespecifických symptomů, jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolest břicha, nadměrná žízeň, problémy s dýcháním, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. V případě výskytu těchto symptomů je pacienty třeba bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřit na přítomnost ketoacidózy.

U pacientů, u kterých existuje podezření na DKA nebo u kterých byla DKA diagnostikována, je nutné léčbu empagliflozinem okamžitě ukončit.

Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony. Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu empagliflozinem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.

Před zahájením léčby empagliflozinem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory s predispozicí k

diabetické ketoacidóze.

U empagliflozinu byla pozorována déletrvající diabetická ketoacidóza a déletrvající glukosurie. Je možné, že diabetická ketoacidóza potrvá po vysazení empagliflozinu déle, než lze na základě plazmatického poločasu předpokládat (viz bod 5.2). Na déletrvajících obdobích diabetické ketoacidózy se mohou podílet faktory nezávislé na empagliflozinu, například deficience inzulinu.

Mezi pacienty s vyšším rizikem DKA patří pacienti s nízkou rezervou funkce beta buněk (např. pacienti s diabetem II. typu s nízkým C-peptidem nebo s latentním autoimunním diabetem u dospělých (LADA) nebo pacienti s pankreatitidou v anamnéze), pacienti se zdravotními stavy, které vedou k omezenému příjmu potravy či těžké dehydrataci, pacienti se sníženými dávkami inzulinu a pacienti s vyšší potřebou inzulinu z důvodu akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo pacienti konzumující nadměrné množství alkoholu. U těchto pacientů je inhibitory SGLT2 třeba používat s opatrností.

Pokud nebyl zjištěn a odstraněn jiný zjevný faktor vyvolávající DKA, obnovení léčby inhibitory SGLT2 se u pacientů, u kterých se během předchozí léčby inhibitory SGLT2 objevila DKA, nedoporučuje.

Přípravek Mempoglyn se nemá používat u pacientů s diabetem I. typu. Údaje z programu klinických hodnocení u pacientů s diabetem I. typu prokázaly u pacientů léčených empagliflozinem 10 mg a 25 mg v kombinaci s inzulinem v porovnání s placebem zvýšený výskyt DKA s frekvencí „časté“.

Podávání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena funkce ledvin a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.5).

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k mechanismu účinku povede snížená funkce ledvin ke snížení glykemické účinnosti empagliflozinu. Empagliflozin/metformin je kontraindikován u pacientů s eGFR < 30 ml/min/1,73 m² a má být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění funkci ledvin (viz bod 4.3).

Sledování funkce ledvin

Je doporučeno sledování funkce ledvin, jak je uvedeno níže:

• před zahájením léčby empagliflozinem/metforminem a pravidelně v jejím průběhu, tj. alespoň jednou ročně (viz bod 4.2),

• před zahájením souběžné léčby s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem, který může negativně ovlivňovat funkci ledvin.

Funkce srdce

U pacientů se srdečním selháním hrozí vyšší riziko hypoxie a renální insuficience. U pacientů se stabilizovaným chronickým srdečním selháním lze přípravek Mempoglyn používat při pravidelném monitorování funkce srdce a ledvin. U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je přípravek Mempoglyn vzhledem k obsahu metforminu kontraindikován (viz bod 4.3).

Operace

Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že funkce ledvin byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Riziko hypovolemie

Na základě mechanismu účinku inhibitorů SGLT2 může osmotická diuréza související s terapeutickou glukosurií vést k mírnému snížení krevního tlaku (viz bod 5.1). Proto je třeba opatrnosti u pacientů, u nichž by pokles krevního tlaku způsobený empagliflozinem mohl představovat riziko, jako u pacientů s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním, pacientů na antihypertenzní terapii s hypotenzí v anamnéze nebo pacientů ve věku 75 let a starších.

V případě stavů, které mohou vést ke ztrátě tekutin (např. onemocnění gastrointestinálního traktu) se u pacientů užívajících přípravek Mempoglyn doporučuje pečlivé sledování stavu objemu tekutin (např. fyzikální vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) a elektrolytů. Do doby, než dojde k úpravě ztráty tekutin, je třeba zvážit přechodné přerušení léčby přípravkem Mempoglyn.

Starší pacienti

Účinnost empagliflozinu na vylučování glukózy ledvinami je spojena s osmotickou diurézou, která by mohla ovlivnit stav hydratace. Pacienti ve věku 75 let a starší mohou mít vyšší riziko hypovolemie. Proto je nutné věnovat zvláštní pozornost příjmu tekutin v případě souběžného podávání léčivých přípravků, které mohou vést k hypovolemii (např. diuretika, inhibitory ACE).

Infekce močových cest

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených empagliflozinem hlášeny případy komplikovaných infekcí močových cest včetně pyelonefritidy a urosepse (viz bod 4.8). U pacientů s komplikovanými infekcemi močových cest je třeba zvážit přechodné přerušení léčby.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)

U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 včetně empagliflozinu byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Mempoglyn vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).

Amputace dolní končetiny

V dlouhodobých klinických studiích s jiným inhibitorem SGLT2 byl pozorován zvýšený výskyt amputací na dolních končetinách (především prstů na noze). Není známo, zda tato pozorování představují skupinový účinek. Podobně jako u všech pacientů s diabetem je důležité poučit pacienty o důležitosti pravidelné preventivní péče o nohy.

Poškození jater

V klinických studiích byly u pacientů léčených empagliflozinem hlášeny případy poškození jater. Kauzální souvislost mezi empagliflozinem a poškozením jater nebyla dosud stanovena.

Zvýšený hematokrit

Při léčbě empagliflozinem bylo pozorováno zvýšení hematokritu (viz bod 4.8). Pacienty s výrazným zvýšením hematokritu je třeba sledovat a vyšetřit, zda se u nich nevyskytuje základní hematologické onemocnění.

Chronické onemocnění ledvin

V léčbě diabetu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) s albuminurií i bez albuminurie byly získány určité zkušenosti. Léčba empagliflozinem může být přínosnější pro pacienty s albuminurií.

Laboratorní vyšetření moči

Pacienti užívající přípravek Mempoglyn budou mít, vzhledem k jeho mechanismu účinku, pozitivní testy na přítomnost glukózy v moči.

Vliv na výsledky testu 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Monitorování kontroly glykemie pomocí testu stanovujícího hladinu 1,5-AG se nedoporučuje, protože hodnoty 1,5-AG jsou při vyhodnocování kontroly glykemie u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 nespolehlivé. K monitorování kontroly glykemie se doporučuje používat alternativní metody.

Vitamin B12

Metformin může snižovat hladinu vitaminu B12. Riziko nízké hladiny vitaminu B12 roste se zvyšující se dávkou metforminu, délkou léčby a/nebo u pacientů s rizikovými faktory, o nichž je známo, že způsobují nedostatek vitaminu B12. V případě podezření na nedostatek vitaminu B12 (např. anémie nebo neuropatie) je třeba sledovat hladinu vitaminu B12 v séru. U pacientů s rizikovými faktory způsobujícími nedostatek vitaminu B12 může být nutné pravidelné monitorování vitaminu B12. Léčba metforminem má pokračovat tak dlouho, dokud je tolerována a není kontraindikována, a v souladu s aktuálními klinickými doporučenými postupy má být zajištěna vhodná léčba upravující nedostatek vitaminu B12.

Pediatrická populace

V klinickém hodnocení DINAMO (viz bod 5.1) byl celkový bezpečnostní profil u dětí a dospívajících podobný známému bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělých pacientů a po 26 týdnech léčby nebyly mezi placebem a empagliflozinem žádné významné rozdíly, co se týče hodnocení růstu nebo sexuální zralosti.

Během kontrolovaných klinických studií trvajících jeden rok nebyl zjištěn žádný vliv metforminu na růst a dospívání, ale nejsou dostupné žádné dlouhodobé údaje o těchto specifických parametrech. Proto se doporučuje pečlivé sledování vlivu metforminu na tyto parametry u dětí léčených metforminem, zejména u prepubertálních dětí.

Děti ve věku od 10 do 12 let

Do kontrolovaných klinických studií s metforminem zahrnujících děti a dospívající bylo zařazeno pouze 15 pacientů ve věku od 10 do 12 let.

Do klinického hodnocení DINAMO bylo zařazeno 157 pacientů; 91 % mělo metformin jako základní léčbu, 25 z těchto pacientů bylo ve věku od 10 do 12 let.

Přestože účinnost a bezpečnost metforminu se u těchto dětí nelišila od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí a dospívajících, doporučuje se při předepisování dětem ve věku od 10 do 12 let zvláštní opatrnost.

Společné podávání opakované dávky empagliflozinu a metforminu nezpůsobuje u zdravých jedinců podstatnou změnu farmakokinetiky ani empagliflozinu, ani metforminu.

S přípravkem Mempoglyn nebyly provedeny žádné studie interakcí. Následující stanoviska odrážejí informace dostupné k jednotlivým léčivým látkám.

Empagliflozin

Farmakodynamické interakce

Diuretika

Empagliflozin může zvýšit diuretický účinek thiazidových a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko

dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).

Inzulin a inzulinová sekretagoga

Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylurey, mohou zvyšovat riziko hypoglykemie. Pokud je empagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, lze z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie zvážit nižší dávku inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8).

Farmakokinetické interakce

Účinky dalších léčivých přípravků na empagliflozin

Údaje získané in vitro naznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu u lidí je glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 a UGT2B7. Empagliflozin je substrátem lidských transportérů organických iontů OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, avšak nikoli OAT1 a OCT2. Empagliflozin je substrátem glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP).

Společné podávání empagliflozinu s probenecidem, inhibitorem enzymů UGT a transportéru OAT3 vedlo k 26 % zvýšení maximální koncentrace empagliflozinu v plazmě (Cmax) a 53 % zvětšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC). Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Vliv indukce UGT (např. indukce rifampicinem nebo fenytoinem) na empagliflozin nebyl studován. Z důvodu možného snížení účinnosti se souběžná léčba známými induktory enzymů ze skupiny UGT nedoporučuje. Pokud musí být současně podáván induktor enzymu ze skupiny UGT, je vhodné monitorování kontroly glykemie, aby se potvrdilo, že odpověď na přípravek Mempoglyn je odpovídající.

Studie interakce s gemfibrozilem, in vitro inhibitorem transportérů OAT3 a OATP1B1/1B3, prokázala, ^{že po společném podávání se C}max ^{empagliflozinu zvýšila o 15 % a AUC se zvětšila o 59 %. Tyto změny} nebyly považovány za klinicky významné.

Inhibice transportérů OATP1B1/1B3 společným podáváním s rifampicinem vedla k 75 % zvýšení Cmax a 35 % zvýšení AUC empagliflozinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Expozice empagliflozinu byla podobná při současném podávání s verapamilem, inhibitorem P-gp, i bez

něj, z čehož vyplývá, že inhibice P-gp nemá klinicky významný vliv na empagliflozin.

Studie interakcí naznačují, že farmakokinetika empagliflozinu nebyla ovlivněna společným podáváním s metforminem, glimepiridem, pioglitazonem, sitagliptinem, linagliptinem, warfarinem, verapamilem, ramiprilem, simvastatinem, torasemidem a hydrochlorothiazidem.

Účinek empagliflozinu na jiné léčivé přípravky

Empagliflozin může zvyšovat renální exkreci lithia a hladina lithia v krvi se může snížit. Po zahájení podávání a po změně dávky empagliflozinu se má koncentrace lithia v séru kontrolovat častěji. Doporučte pacienta k lékaři, který mu lithium předepisuje, aby u něj koncentraci lithia v séru monitoroval.

Dle in vitro studií empagliflozin neinhibuje, neinaktivuje ani neindukuje žádnou izoformu CYP450. Empagliflozin neinhibuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. Je tedy nepravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím empagliflozinu a souběžně podávaných substrátů různých izoforem CYP450 a UGT.

Empagliflozin podaný v terapeutických dávkách neinhibuje P-gp. Dle in vitro studií je nepravděpodobné, že by empagliflozin vedl k interakcím s léčivými látkami, které jsou substráty P-gp. Společné podávání digoxinu, substrátu P-gp a empagliflozinu vedlo k 6 % zvětšení AUC a 14 % zvýšení ^Cmax ^{digoxinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.}

Empagliflozin v klinicky relevantních plazmatických koncentracích neinhibuje in vitro lidské transportéry organických iontů, jako jsou OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, a z toho důvodu se nepovažuje za pravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím se substráty těchto transportérů.

Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že empagliflozin neměl žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku metforminu, glimepiridu, pioglitazonu, sitagliptinu, linagliptinu, simvastatinu, warfarinu, ramiprilu, digoxinu, diuretik a perorálních kontraceptiv.

Metformin

Souběžné použití se nedoporučuje

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech lačnění při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Transportéry organických kationtů (OCT)

Metformin je substrát transportérů OCT1 i OCT2. Současné podávání metforminu s

• inhibitory OCT1 (jako je verapamil) může snižovat účinnost metforminu,

• induktory OCT1 (jako je rifampicin) může zvyšovat gastrointestinální absorpci a účinnost

  metforminu,

• inhibitory OCT2 (jako je cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) může snižovat renální eliminaci metforminu, což může vést ke zvýšení koncentrace metforminu v plazmě,

• inhibitory OCT1 i OCT2 (jako je krizotinib, olaparib) může změnit účinnost a renální eliminaci

metforminu.

Doporučuje se proto opatrnost zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin, když jsou tyto léky podávány současně s metforminem, protože koncentrace metforminu v plazmě se může zvyšovat. Je-li třeba, může být zvážena úprava dávky metforminu, protože inhibitory/induktory OCT mohou měnit účinnost metforminu (viz body 4.2 a 4.4).

Jódové kontrastní látky

Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena funkce ledvin a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit funkci ledvin, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování funkce ledvin. Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient musí být informován a je třeba provádět častější kontroly hladiny glukózy v krvi, a to zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. Pokud je to nutné, je třeba upravit dávku léků působících proti hyperglykemii během léčby takovými léčivými přípravky a po jejich vysazení.

Inzulin a inzulinová sekretagoga

Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylurey, mohou zvyšovat riziko hypoglykemie. Pokud je metformin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, může být z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie potřeba nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Těhotenství

Údaje o podávání tohoto léčivého přípravku nebo empagliflozinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly, že empagliflozin prochází v pozdních fázích gestace ve velmi malém množství přes placentu, avšak tyto studie nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na časný

embryonální vývoj. Studie na zvířatech však prokázaly nežádoucí účinky na postnatální vývoj. Omezené údaje, které jsou k dispozici, naznačují, že použití metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s kombinací empagliflozinu a metforminu nebo s metforminem v monoterapii prokázaly reprodukční toxicitu pouze u vyšších dávek metforminu (viz bod 5.3).

V době, kdy pacientka plánuje těhotenství, a v průběhu těhotenství se doporučuje, aby diabetes nebyl léčen tímto léčivým přípravkem, ale aby k udržování hladiny glukózy v krvi na hodnotách co nejblíže normálu byl použit inzulin tak, aby se snížilo riziko malformací plodu související s abnormálními hladinami glukózy v krvi.

Kojení

Metformin je vylučován do lidského mateřského mléka. Žádné účinky na kojené novorozence/děti léčených matek nebyly pozorovány. K dispozici nejsou žádné údaje o vylučování empagliflozinu do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování empagliflozinu a metforminu do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Tento léčivý přípravek se v období kojení nemá podávat.

Fertilita

S tímto léčivým přípravkem ani empagliflozinem nebyly provedeny žádné studie účinků na fertilitu u člověka. Studie s empagliflozinem a metforminem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

Přípravek Mempoglyn má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby provedli opatření, která zabrání rozvoji hypoglykemie během řízení a obsluhy strojů, obzvláště je-li přípravek Mempoglyn používán v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických hodnoceních byly hypoglykemie v kombinaci s inzulinem a/nebo derivátem sulfonylurey a gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu). V klinických hodnoceních s empagliflozinem jako přídavnou léčbou k metforminu nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky v porovnání s nežádoucími účinky jednotlivých složek.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle absolutní četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány

jako:

- velmi časté (≥ 1/10),

- časté (≥ 1/100 až < 1/10),

- méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100),

- vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)

• velmi vzácné (< 1/10 000)

• není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Tabulka se seznamem nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a ze zkušeností po uvedení na trh

1 Další informace viz body v dalším textu

2 Identifikováno jako nežádoucí účinek empagliflozinu v monoterapii

3 Identifikováno jako nežádoucí účinek metforminu v monoterapii

4 Gastrointestinální příznaky jako je nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se nejčastěji objevují během zahajování terapie a ve většině případů se upravují spontánně.

a Viz bod 4.4

b Průměrné procentuální zvýšení vůči výchozímu stavu bylo 5,0 % pro empagliflozin 10 mg a 5,2 % pro 25 mg v porovnání s 3,7 % pro placebo u celkového cholesterolu, 4,6 % a 2,7 % oproti -0,5 % u HDL cholesterolu, 9,1 % a 8,7 % vůči 7,8 % u LDL cholesterolu a 5,4 % a 10,8 % oproti 12,1 % u triacylglycerolů.

c Průměrné změny vůči výchozímu stavu u hematokritu były 3,6 % pro 10 mg empagliflozinu a 4,0 % pro 25 mg empagliflozinu v porovnání s 0 % pro placebo. Ve studii EMPA-REG Outcome se hodnoty hematokritu vrátily k výchozím hodnotám po 30 dnech sledování od ukončení léčby.

d Sdružené údaje z klinických hodnocení s empagliflozinem u pacientů se srdečním selháním (kde polovina pacientů měla diabetes mellitus II. typu) vykázaly vyšší frekvenci hypovolemie („velmi častou“: 11,4 % u empagliflozinu versus 9,7 % u placeba).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypoglykemie

Četnost výskytu hypoglykemie závisela na vstupní terapii v příslušných studiích a byla podobná u empagliflozinu a placeba jako přídavné léčby k metforminu, jako přídavné léčby k linagliptinu a

metforminu, pro kombinaci empagliflozinu s metforminem u dříve neléčených pacientů v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a metforminem jako samostatnými látkami a jako přídavná léčba ke standardní terapii. Zvýšená frekvence byla zaznamenána, když byl empagliflozin podáván jako přídavná léčba k metforminu a derivátům sulfonylurey (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg: 11,5 % a placebo: 8,4 %) nebo jako přídavná léčba k metforminu a inzulinu (empagliflozin 10 mg: 31,3 %, empagliflozin 25 mg: 36,2 % a placebo: 34,7 %).

Významná hypoglykemie (příhody vyžadující léčbu)

Celkový podíl pacientů se závažnými hypoglykemickými nežádoucími příhodami byl nízký (<1 %) a podobný u empagliflozinu a placeba jako přídavné léčby k metforminu, i pro kombinaci empagliflozinu s metforminem u dříve neléčených pacientů v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a metforminem jako samostatnými látkami a jako přídavná léčba ke standardní terapii. Závažné hypoglykemické nežádoucí příhody se objevily u 0,5 %, 0 % a 0,5 % pacientů léčených empagliflozinem 10 mg, empagliflozinem 25 mg a placebem při podání s metforminem a inzulinem. V kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey jako přídavné léčby k linagliptinu a metforminu neměli žádní pacienti závažnou hypoglykemickou nežádoucí příhodu.

Infekce močových cest

Celková frekvence infekcí močových cest hlášených jako nežádoucí příhoda byla vyšší u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin 10 mg (8,8 %) v porovnání s empagliflozinem 25 mg (6,6 %) a placebem (7,8 %). Jak u placeba, tak u pacientů léčených empagliflozinem byla infekce močových cest hlášena častěji u pacientů s chronickými nebo opakujícími se infekcemi močových cest. Intenzita infekce močových cest (tedy mírná/středně těžká/těžká) byla podobná placebu. U pacientek ženského pohlaví byly infekce močových cest hlášeny jako nežádoucí příhody častěji u empagliflozinu 10 mg než u placeba, což ale neplatilo pro empagliflozin 25 mg. U pacientů mužského pohlaví byla frekvence infekcí močových cest nízká a podobná ve všech léčebných skupinách.

Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu

Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu byly hlášeny častěji u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin 10 mg (4,0 %) nebo empagliflozin 25 mg (3,9

%), než kterým bylo podáno placebo (1,3 %), a byly hlášeny častěji u pacientů ženského pohlaví léčených empagliflozinem než placebem. Rozdíl v četnosti výskytu byl méně zřetelný u pacientů mužského pohlaví. Infekce genitálu byly mírné až středně těžké intenzity, žádná nebyla těžké intenzity.

Současně s infekcemi genitálu byly hlášeny případy fimózy/získané fimózy. V určitých situacích bylo

nutné provést cirkumcizi.

Časté močení

Jak lze předpokládat z mechanismu účinku, časté močení (na základě vyhledávání předdefinovaných termínů včetně polakisurie, polyurie a nykturie) bylo pozorováno častěji u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin 10 mg (3,0 %) nebo empagliflozin 25 mg (2,9 %), než kterým bylo podáno placebo (1,4 %) jako přídavná léčba k terapii metforminem. Časté močení bylo většinou mírné až středně závažné intenzity. Frekvence hlášení nykturie byla u placeba a empagliflozinu srovnatelná (<1 %).

Hypovolemie

Celková frekvence hypovolemie (zahrnuje předdefinované termíny snížení krevního tlaku (ambulantní), snížení systolického krevního tlaku, dehydratace, hypotenze, hypovolemie, ortostatická hypotenze a synkopa) byla u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin, nízká: 0,6 % u empagliflozinu 10 mg, 0,3 % u empagliflozinu 25 mg a 0,1 % u placeba. Účinek empagliflozinu na vylučování glukózy ledvinami je spojen s osmotickou diurézou, která by mohla ovlivnit stav hydratace u pacientů ve věku 75 let a starších. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly příhody hypovolemie nahlášeny u jediného pacienta léčeného empagliflozinem 25 mg jako přídavnou léčbou k terapii metforminem.

Zvýšená hladina kreatininu v krvi/snížená glomerulární filtrace

Podíl pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu v krvi a sníženou glomerulární filtrací byl podobný u

empagliflozinu a placeba jako u přídavné léčby k metforminu (zvýšená hladina kreatininu v krvi:

empagliflozin 10 mg 0,5 %, empagliflozin 25 mg 0,1 %, placebo 0,4 %; snížená glomerulární filtrace:

empagliflozin 10 mg 0,1 %, empagliflozin 25 mg 0 %, placebo 0,2 %).

Počáteční zvýšení hladiny kreatininu a počáteční snížení odhadované glomerulární filtrace u pacientů léčených empagliflozinem jako přídavnou léčbou k metforminu byla obecně přechodná v průběhu trvalé léčby nebo reverzibilní po vysazení léčiva v rámci léčby.

Ve studii EMPA-REG OUTCOME docházelo u pacientů léčených empagliflozinem konzistentně k počátečnímu poklesu hodnoty eGFR (průměr: 3 ml/min/1,73 m²). Následně v průběhu pokračování léčby pak zůstávala hodnota eGFR zachována. Po přerušení léčby se průměrná eGFR vrátila k výchozí hodnotě, což naznačuje, že v těchto změnách funkce ledvin mohou hrát určitou roli akutní hemodynamické změny.

Pediatrická populace

V klinickém hodnocení DINAMO bylo léčeno 157 dětí ve věku 10 let a starších s onemocněním diabetes mellitus II. typu, z nichž 52 pacientů dostávalo empagliflozin, 52 linagliptin a 53 placebo (viz bod 5.1). Během fáze kontrolované placebem byla nejčastějším nežádoucím účinkem léčiva hypoglykemie (empagliflozin 10 mg a 25 mg souhrnně 23,1 %, placebo 9,4 %). Žádná z těchto příhod nebyla závažná ani nevyžadovala léčbu.

Celkově byl bezpečnostní profil u dětí podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých s onemocněním

diabetes mellitus II. typu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Symptomy

Empagliflozin

V kontrolovaných klinických studiích jednorázových dávek až 800 mg empagliflozinu (odpovídá 32násobku nejvyšší doporučené denní dávky) podávaných zdravým dobrovolníkům a opakovaného podávání až 100 mg empagliflozinu (odpovídá 4násobku nejvyšší doporučené denní dávky) pacientům s diabetem II. typu nebyla prokázána žádná toxicita. Empagliflozin zvyšoval vylučování glukózy močí, což vedlo ke zvýšení objemu moči. Zjištěné zvýšení objemu moči nezáviselo na dávce a není klinicky významné. Nejsou žádné zkušenosti s dávkami nad 800 mg podávanými lidem.

Metformin

U dávek metforminu až 85 g nebyla zaznamenána hypoglykemie, avšak laktátová acidóza se za takových podmínek objevila. Výrazné předávkování metforminem nebo souběh rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky závažným stavem a je třeba ji léčit v nemocnici (viz body 4.4 a 4.5).

Terapie

V případě předávkování je třeba zahájit léčbu odpovídající klinickému stavu pacienta. Nejúčinnější metodou k odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza. Odstranění empagliflozinu pomocí hemodialýzy nebylo zkoumáno.