LATUDA 37MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - LATUDA 37MG
Přípravek Latuda je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 13 let a
starších.
Dávkování
Dospělí
Doporučená počáteční dávka je 37 mg lurasidonu jednou denně. Není zapotřebí žádná titrace úvodní dávky. Přípravek je účinný v rozsahu dávek 37 až 148 mg jednou denně. Zvýšení dávky musí být založeno na úsudku lékaře a klinickou odpověď je nutné sledovat. Maximální denní dávka nesmí překročit 148 mg.
Pacienti, kteří užívají vyšší dávky než 111 mg jednou denně a kteří přeruší léčbu na déle než 3 dny, mají znovu zahájit léčbu dávkou 111 mg jednou denně a dávku postupně zvyšovat až na optimální úroveň. U všech ostatních dávek je možné u pacientů znovu zahájit léčbu na jejich předchozí dávce bez nutnosti postupného zvyšování.
Pediatrická populace
Doporučená počáteční dávka je 37 mg lurasidonu jednou denně. Není zapotřebí žádná titrace úvodní dávky. Přípravek je účinný v rozsahu dávek 37 až 74 mg jednou denně. Zvýšení dávky musí být založeno na úsudku lékaře a klinickou odpověď je nutné sledovat. Maximální denní dávka nesmí překročit 74 mg. U dětí má být lurasidon předepsán odborníkem na pediatrickou psychiatrii.
Úprava dávky ve vztahu k interakcím
Doporučuje se počáteční dávka 18,5 mg a maximální dávka lurasidonu nemá překročit 74 mg jednou denně při použití v kombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A4. Úprava dávky lurasidonu může být nezbytná při použití v kombinaci se slabými a středně silnými induktory CYP3A4 (viz bod 4.5). Použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 viz bod 4.3.
Přechod mezi antipsychotickými léčivými přípravky
Pokud je z lékařského hlediska vhodné převést pacienta na jiný antipsychotický přípravek, je zapotřebí dohled lékaře vzhledem k odlišným farmakodynamickým a farmakokinetickým profilům jiných antipsychotických léčivých přípravků.
Starší pacienti
Doporučené dávkování u starších pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) je stejné jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Protože však u starších pacientů může být snížená funkce ledvin, může být potřeba úprava dávky podle stavu funkce jejich ledvin (viz „Porucha funkce ledvin“ níže).
Informace o podávání vyšších dávek lurasidonu starším pacientům jsou k dispozici jen v omezené míře. Informace o podávání dávky 148 mg lurasidonu starším pacientům nejsou k dispozici. Při podávání vyšších dávek lurasidonu pacientům ve věku 65 let a starším je třeba postupovat opatrně.
Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávky lurasidonu není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 až < 50 ml/min) a těžkou (CrCl > 15 až < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin a terminálním stadiem ledvinového onemocnění (end stage renal disease, ESRD) (CrCl < 15 ml/min) je doporučená počáteční dávka 18,5 mg a maximální dávka nemá překročit 74 mg jednou denně. Nepoužívejte lurasidon u pacientů s ESRD, pokud očekávané přínosy nepřevýší možná rizika. Pokud se používá při ESRD, doporučuje se klinické sledování.
Porucha funkce jater
Žádná úprava dávky lurasidonu není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce jater.
Úprava dávky se doporučuje u pacientů se středně těžkou (Childova-Pughova klasifikace, třída B) a těžkou poruchou funkce jater (Childova-Pughhova klasifikace, třída C). Doporučená počáteční dávka je 18,5 mg. Maximální denní dávka při středně těžké poruše funkce jater nemá překročit 74 mg a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nemá překročit 37 mg jednou denně.
Způsob podání
Potahované tablety přípravku Latuda jsou určeny pro perorální podání, užívají se jednou denně s jídlem.
Pokud se užívají bez jídla, očekává se, že expozice působení lurasidonu bude významně nižší v porovnání s tím, když se budou užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Tablety přípravku Latuda je třeba polykat v celku, aby se zamaskovala jejich hořká chuť. Tablety přípravku Latuda je třeba užívat každý den ve stejnou dobu, aby se dodržel předepsaný léčebný režim.
-
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
-
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir,
telaprevir, telithromycin, vorikonazol) a silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) (viz bod 4.5).
Během léčby antipsychotiky může ke zlepšení klinického stavu pacienta dojít za několik dnů až několik týdnů. Pacienty je během tohoto období nutné pečlivě sledovat.
Sebevražedné jednání
Výskyt sebevražedného jednání je u psychotických onemocnění neodmyslitelný a v některých případech bylo hlášeno časně po zahájení antipsychotické terapie nebo přechodu na ní.
Antipsychotickou terapii je zapotřebí doplnit pečlivým sledováním vysoce rizikových pacientů.
Parkinsonova choroba
Pokud jsou antipsychotické léčivé přípravky předepsány pacientům s Parkinsonovou chorobou, mohou vyvolat skryté příznaky parkinsonismu. Lékaři by proto při předepisování lurasidonu pacientům s Parkinsonovou chorobou měli zvážit rizika a očekávané přínosy léčby.
Extrapyramidové příznaky (EPS)
Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminových receptorů byly spojovány s výskytem extrapyramidových nežádoucích účinků včetně ztuhlosti, třesu, výrazem ve tváři podobnými masce, dystoniemi, nadměrnou tvorbou slin, skleslým držením těla a abnormálním způsobem chůze. V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se schizofrenií došlo ke zvýšenému výskytu EPS po léčbě lurasidonem v porovnání s placebem.
Tardivní dyskineze
Léčivé přípravky s antagonistickým účinkem na dopaminové receptory jsou spojovány s rozvojem tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby, především jazyka a/nebo obličeje. Jestliže se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit přerušení podávání všech antipsychotik, včetně lurasidonu.
Kardiovaskulární poruchy/prodloužení intervalu QT
Při předepisování lurasidonu u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo s prodlouženým intervalem QT, hypokalemií v rodinné anamnéze a při současném užívání s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že mohou mít vliv na prodloužení OT intervalu, je zapotřebí postupovat s opatrností.
Záchvaty
Lurasidon je nutné používat s opatrností u pacientů, kteří mají v anamnéze epileptické záchvaty nebo jiná onemocnění, jež potenciálně snižují práh vzniku záchvatů.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
Při léčbě lurasidonem byl popsán neuroleptický maligní syndrom projevující se hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchami vědomí a zvýšenými sérovými hladinami kreatinfosfokinázy. Dodatečné příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní selhání ledvin. V tomto případě je nutné lurasidon vysadit.
Starší pacienti s demencí
Lurasidon nebyl studován u starších pacientů trpících demencí.
Celková mortalita
V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických studií měli starší pacienti, trpící demencí, léčení jinými atypickými antipsychotiky, včetně risperidonu, aripiprazolu, olanzapinu a kvetiapinu, zvýšené riziko mortality ve srovnání s placebem.
Cévní mozková příhoda
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u populace pacientů s demencí, léčené některými atypickými antipsychotiky, včetně risperidonu, aripiprazolu a olanzapinu, bylo zjištěno přibližně 3násobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Lurasidon se musí používat s opatrností u starších pacientů s demencí, kteří mají rizikové faktory pro výskyt cévní mozkové příhody.
Žilní tromboembolismus
V souvislosti s užíváním antipsychotických léčivých přípravků byly hlášeny případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před a během léčby lurasidonem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.
Hyperprolaktinemie
Lurasidon zvyšuje hladiny prolaktinu kvůli antagonismu vůči dopaminovým receptorům D2. Pacienty je nutno upozornit na známky a příznaky zvýšené hladiny prolaktinu, jako je gynekomastie, galaktorea, amenorea a erektilní dysfunkce. Pacientům je třeba doporučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zjistí jakékoli známky a příznaky.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Při užívání atypických antipsychotik bylo pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti. Doporučuje se klinické sledování tělesné hmotnosti.
Hyperglykémie
V klinických studiích s lurasidonem byly hlášeny vzácné případy nežádoucích účinků souvisejících s hladinou glukózy, např. zvýšení hladiny glukózy v krvi. U pacientů trpících diabetem a u pacientů s rizikovými faktory pro vznik diabetes mellitus se doporučuje vhodné klinické sledování.
Ortostatická hypotenze/synkopa
Lurasidon může způsobit ortostatickou hypotenzi, pravděpodobně kvůli svému antagonismu vůči α1-adrenergnímu receptoru. Sledování ortostatických vitálních zámek je nutné vzít v úvahu u pacientů, kteří jsou citliví na hypotenzi.
Interakce s grapefruitovou šťávou
Během léčby lurasidonem je zapotřebí vyhnout se grapefruitové šťávě (viz bod 4.5).
Serotoninový syndrom
Současné podávání přípravku Latuda a dalších serotonergních látek, jako jsou buprenorfin/opioidy, inhibitory MAO, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo tricyklická antidepresiva, může vést k serotoninovému syndromu, potenciálně život ohrožujícímu stavu (viz bod 4.5).
Pokud je souběžná léčba jinými serotonergními látkami klinicky odůvodněná, doporučuje se pečlivé sledování pacienta, zejména během zahájení léčby a zvyšování dávek.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny psychického stavu, autonomní nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky. Pokud existuje podezření na serotoninový syndrom, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby v závislosti na závažnosti příznaků.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na jednu tabletu, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Farmakodynamické interakce
Vzhledem k primárním účinkům lurasidonu na centrální nervovou soustavu je nutné jej používat s opatrností v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ovlivňujícími centrální nervovou soustavu a alkoholem.
Při předepisování lurasidonu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, např. antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá jiná antipsychotika a některá antimalarika (např. meflochin), je zapotřebí postupovat s opatrností.
Přípravek Latuda se má používat opatrně při současném podávání s dalšími serotonergními látkami, jako jsou buprenorfin/opioidy, inhibitory MAO, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo tricyklická antidepresiva, jelikož je zvýšeno riziko serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu (viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakce
Souběžné podávání lurasidonu a grapefruitové šťávy nebylo hodnoceno. Grapefruitová šťáva inhibuje CYP3A4 a může zvyšovat sérovou koncentraci lurasidonu. Během léčby lurasidonem je zapotřebí vyhnout se grapefruitové šťávě.
Jiné léčivé přípravky, které mohou nepříznivě ovlivňovat lurasidon
Jak lurasidon, tak jeho aktivní metabolit ID-14283 přispívají k farmakodynamickému účinku na dopaminergní a serotonergní receptory. Lurasidon a jeho aktivní metabolit ID-14283 se primárně metabolizují prostřednictvím CYP3A4.
Inhibitory CYP3A4
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. boceprevir, klarithromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol) je u lurasidonu kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání lurasidonu se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem vedlo k 9-, resp.
6násobnému zvýšení expozice působení lurasidonu, resp. jeho aktivního metabolitu ID-14283.
Souběžné podávání lurasidonu a posakonazolu (silný inhibitor CYP3A4) vedlo k přibližně 4–5násobnému zvýšení expozice lurasidonu. Přetrvávající účinek posakonazolu na expozici lurasidonu byl pozorován až 2–3 týdny po ukončení společného podávání posakonazolu.
Souběžné podávání lurasidonu s léčivými přípravky, které středně silně inhibují CYP3A4 (např. diltiazem, erythromycin, flukonazol, verapamil) může zvýšit expozici působení lurasidonu. Odhaduje se, že použití středně silných inhibitorů CYP3A4 vede k 2- až 5násobnému zvýšení expozice působení substrátů CYP3A4.
Souběžné podávání lurasidonu s diltiazemem (ve formě s prodlouženým uvolňováním), středně silným inhibitorem CYP3A4, vedlo k 2,2-, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice působení lurasidonu, resp.
ID-14283 (viz bod 4.2). Použití diltiazemu ve formě s okamžitým uvolňováním může vést k dalšímu zvýšení expozice působení lurasidonu.
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání lurasidonu a silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné podávání lurasidonu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k 6násobnému snížení expozice působení lurasidonu.
Očekává se, že souběžné podávání lurasidonu se slabými (např. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) nebo středně silnými (např. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) induktory CYP3A4 by vedlo k <2násobnému snížení expozice působení lurasidonu během souběžného podávání a až po 2 týdny po vysazení slabých nebo středně silných induktorů CYP3A4.
Pokud je lurasidon podáván souběžně se slabými nebo středně silnými induktory CYP3A4, je třeba pečlivě monitorovat účinnost lurasidonu a v případě potřeby přistoupit k úpravě dávkování.
Transportéry
Lurasidon je in vitro substrátem P-gp a BCRP a jeho význam in vivo je nejasný. Souběžné podávání
lurasidonu s inhibitory P-gp a BCRP může zvýšit expozici působení lurasidonu.
Potenciál lurasidonu k ovlivňování dalších léčivých přípravků
Souběžné podávání lurasidonu s midazolamem, citlivým substrátem CYP3AE, vedlo k
<1,5násobnému zvýšení expozice působení midazolamu. Sledování se doporučuje v případě, když se souběžně podává lurasidon a substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index (např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy [ergotamin, dihydroergotamin]).
Souběžné podávání lurasidonu s digoxinem (substrát P-gp) nezvyšuje expozici působení digoxinu a pouze slabě zvyšovalo hodnotu Cmax (1,3krát), a proto se má za to, že lurasidon lze souběžně podávat s digoxinem. Lurasidon je in vitro inhibitor efluxních transportérů P-gp a nelze vyloučit klinický význam inhibice intestinálního P-gp. Souběžné podání substrátu P-gp dabigatran-etexilátu může vést k zvýšeným koncentracím dabigatranu v plazmě.
Lurasidon je in vitro inhibitor efluxních transportérů BCRP a nelze vyloučit klinický význam inhibice intestinálního BCRP. Souběžné podání substrátů BCRP může vést k zvýšeným koncentracím těchto substrátů v plazmě.
Souběžné podávání lurasidonu s lithiem indikovalo, že lithium má klinicky zanedbatelné účinky na farmakokinetiku lurasidonu, a proto se při souběžném podávání s lithiem žádná úprava dávky lurasidonu nepožaduje. Lurasidon nemá vliv na koncentrace lithia.
Klinická studie interakce léčiva zkoumající účinek souběžného podávání lurasidonu u pacientek užívajících perorálně kombinovaná kontraceptiva, včetně norgestimatu a ethinylestradiolu, zjistila, že lurasidon nemá klinicky ani statisticky významné účinky na farmakokinetiku kontraceptiv nebo vazbu hladiny globulinu a pohlavních hormonů. Proto lze lurasidon souběžně podávat s perorálními kontraceptivy.
Těhotenství
Údaje o podávání lurasidonu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Lurasidon nemá být během těhotenství užíván, pokud to není nezbytně nutné.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru vystaveni vlivu antipsychotik (včetně lurasidonu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruchy příjmu stravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Kojení
Lurasidon byl vylučován do mléka potkanů během laktace (viz bod 5.3). Není známo, zda se lurasidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U kojících žen, které užívají lurasidon, je třeba zvážit, zda potenciální přínos léčby ospravedlňuje potenciální riziko pro dítě.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly řadu účinků na fertilitu, hlavně v souvislosti se zvýšením prolaktinu, což se nepovažuje za významné pro lidskou reprodukci (viz bod 5.3).
Lurasidon má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba upozornit, aby při obsluze nebezpečných strojů, včetně motorových vozidel a jízdních kol postupovali opatrně, dokud nebudou mít přiměřenou jistotu, že je lurasidon nepříznivě neovlivňuje (viz bod 4.8).
Pokud jde o bezpečnost silničního provozu, dospívající, kteří nedosahují dostatečného věku k řízení
motorových vozidel, mohou jezdit na kole.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost lurasidonu byla hodnocena v dávkách v rozmezí 18,5 – 148 mg v klinických studiích u pacientů se schizofrenií léčených až 52 týdnů a při sledování po uvedení přípravku na trh.
Nejčastějšími nežádoucími účinky léku (ADR) (≥ 10 %) byly akatizie, nauzea a insomnie.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky léku (ADR) založené na shromážděných údajích jsou uvedeny níže v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů a pomocí schválené terminologie. Výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních je uveden v tabulce podle kategorie frekvence výskytu. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1 Nežádoucí účinky na základě sloučených údajů pro dospělé
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Frekvence není známo |
| Infekce a infestace | Nasofaryngitida | ||||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anémie | EosinofilieLeukopenie | Neutropenie**** |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Frekvence není známo |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | ||||
| Poruchy metabolismu a výživy | Zvýšená tělesná hmotnost Snížená chuťk jídlu | Zvýšená hladina glukózy v krvi Hyponatremie | |||
| Psychiatrické poruchy | Insomn ie | Agitovanost Úzkost Neklid | Noční můry Katatonie Panická ataka | Sebevražedné chování | Poruchaspánku**** |
| Poruchy nervového systému | Akatizie | Somnolence* Parkinsonismus** ZávratěDystonie*** Dyskineze | LetargieDysartrieTardivní dyskinezeSynkopa Konvulze | Neuroleptick ý maligní syndrom (NMS)Cévnímozkovápříhoda | |
| Poruchy oka | Rozmazané vidění | ||||
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | ||||
| Srdečníporuchy | Tachykardie | Angina pectoris AV blokáda prvního stupněBradykardie | |||
| Cévní poruchy | Hypertenze | Hypotenze Ortostatická hypotenze Návaly horka Zvýšený krevní tlak | |||
| Gastrointestin ální poruchy | Nauzea | Průjem Zvracení Dyspepsie Nadměrná sekrece slin Sucho v ústech Bolestv epigastriuBřišní diskomfort | Flatulence Dysfagie Gastritida | ||
| Poruchy jatera žlučovýchcest | Zvýšená alaninaminotransferáza | ||||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | VyrážkaPruritus | Hyperhydróza | Angioedém | Stevensův-Johnsonův syndrom |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Frekvence není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest v zádech Muskuloskeletál ní ztuhlost | Ztuhlost kloubů MyalgieBolest krku | Rhabdomyol ýza | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | Zvýšeníkreatininu v séru | Dysurie | Selháníledvin | ||
| Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělíma perinatálním obdobím | Abstinenční příznaky u novorozenců (viz 4.6) | ||||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Zvýšená hladina prolaktinu v krvi Erektilní dysfunkce Amenorea Dysmenorea | Bolest prsuGalaktorea | Zvětšení prsu**** | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava | Porucha chůze | Náhlá smrt | ||
| Vyšetření | Zvýšení hladiny kreatininfosfokin ázy v krvi |
*Somnolence zahrnuje následující termíny pro nežádoucí účinky: hypersomnie, hypersomnolence, sedace a somnolence.
**Parkinsonismus zahrnuje následující termíny pro nežádoucí účinky: bradykineze, rigidita ozubeného kola, nadměrné slinění, extrapyramidová porucha, hypokineze, svalová ztuhlost, parkinsonismus, psychomotorická retardace a třes.
***Dystonie zahrnuje následující temíny pro nežádoucí účinky: dystonie, okulogyrická krize, oromandibulární dystonie,
spasmy jazyka, tortikolitida a trismus.
****ADR uváděné ve fázi II a III kontrolovaných a nekontrolovaných studií; avšak výskyt těchto účinků je příliš nízký na to, aby bylo možné odhadnout frekvenci.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky u dospívajících
| Třídy orgánovýchsystémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácn é | Frekvenc e neníznámo |
| Infekce a infestace | NasofaryngitidaRinitidaInfekce horních cest dýchacích | ||||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Neutropenie |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácn é | Frekvenc e není známo |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | ||||
| Endokrinníporuchy | Hyperprolaktiném ie (včetně zvýšení krevníhoprolaktinu) | Autoimunitní tyreoiditida HyperandrogenismusHypotyreóza | |||
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu Zvýšená chuťk jídlu | Hyperinzulinémie | |||
| Psychiatrické poruchy | Abnormální sny Agitovanost ÚzkostDeprese Insomnie Psychotické poruchy Schizofrenie Napětí | Agrese Apatie ZmatenostDepresivní nálada Disociace Halucinace (sluchové) Halucinace (vizuální) Vražedné myšlenky Impulzivní chování Iniciální insomnie Snížené libido Zvýšené libido NetečnostZměny duševníhostavuObsedantní myšlenky Panický záchvat Psychomotorická hyperaktivitaNeklidPorucha spánku Sebevražedné myšlenky Terminální insomnieAbnormální myšlení | |||
| Poruchy nervového systému | Akatizie Bolest hlavy Somnolence* | Poruchy pozornosti Závratě Dyskineze Dystonie*** Parkinsonismus** | Posturální závratě Dysgeuzie Hyperkinezie Poškození paměti Migréna Parestézie Psychomotorická hyperaktivitaSyndrom neklidných nohouTardivní dyskinezeTenzní bolest hlavy | ||
| Poruchy oka | Porucha akomodaceRozmazané vidění | ||||
| Poruchy ucha a labyrintu | Hyperakuze |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácn é | Frekvenc e není známo |
| Srdeční poruchy | Tachykardie | Palpitace Supraventrikulární extrasystoly | |||
| Cévní poruchy | Ortostatická hypotenze Hypertenze | ||||
| Respirační, hrudnía mediastinálníporuchy | Orofaryngeální bolest Dušnost | ||||
| Gastrointestinál ní poruchy | Nauzea | ZácpaSucho v ústech Nadměrná sekrece slinZvracení | Břišní diskomfort Bolest v epigastriu Aptyalismus PrůjemDyspepsie Suché rty Bolest zubů | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Hyperhidróza | Alopecie Abnormální růst vlasůVyrážka Urtikárie | |||
| Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně | Rigidita svalů | AtralgieSvalová napjatost Muskuloskeletální ztuhlostMyalgieBolest v končetináchBolest v čelisti | |||
| Poruchy ledvin a močových cest | BilirubinurieDysuriePorucha micturice Polyurie ProteinuriePoruchy ledvin | ||||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Erektilní dysfunkce | AmenoreaBolest prsu Porucha ejakulace Galaktorea Gynekomastie Nepravidelná menstruace OligomenoreaSexuální dysfunkce |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácn é | Frekvenc e není známo |
| Vrozené, familiární a geneticképoruchy | Tourettův syndrom | ||||
| Celkovéporuchya reakce v místěaplikace | Astenie Únava Podrážděnost | Zimnice Porucha chůze MalátnostNekardiální bolest nahrudi Pyrexie | |||
| Vyšetření | Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krviZvýšení C-reaktivního proteinuSnížení tělesné hmotnosti Zvýšení tělesné hmotnosti | Zvýšení alaninaminotransferá zyPozitivní protilátky proti štítné žláze Zvýšení aspartát-aminotransferázy Snížení alkalické fosfatázy v krvi Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi Zvýšení hladiny cholesterolu v krvi Zvýšení hladiny glukózy v krvi Zvýšení hladiny inzulínu v krvi Snížení hladiny testosteronu v krvi Zvýšení hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu v krviZvýšení hladiny triacylglycerolů v krviZkrácený PQ interval na EKGSnížení hemoglobinu Snížení hladiny vysokodenzitního lipoproteinuSnížení hladiny nízkodenzitního lipoproteinu | |||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Úmyslnépředávkování |
*Somnolence zahrnuje následující nežádoucí účinky pozorované u dospívajících: hypersomnie, sedace a somnolence.
**Parkinsonismus zahrnuje následující nežádoucí účinky pozorované u dospívajících: fenomén ozubeného kola, extrapyramidová porucha, hypokineze, parkinsonismus a třes.
***Dystonie zahrnuje následující nežádoucí účinky pozorované u dospívajících: dystonie, okulogyrická krize a tortikolitida.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s léčbou lurasidonem hlášeny klinicky závažné případy kožních a jiných hypersenzitivních reakcí včetně několika případů Stevensova-Johnsonova syndromu.
Významné skupinové nežádoucí příhody
Extrapyramidové symptomy (EPS): V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích dospělých byl výskyt hlášených příhod týkajících se EPS s výjimkou akatizie a neklidu 13,5 % u pacientů léčených lurasidonem oproti 5,8 % u pacientů na placebu. Výskyt akatizie u pacientů léčených lurasidonem byl 12,9 % oproti 3,0 % u pacientů léčených placebem. V krátkodobé placebem kontrolované
studii dospívajících byl výskyt hlášených příhod týkajících se EPS s výjimkou akatizie 5,1%
u pacientů léčených lurasidonem oproti 1,8 % u pacientů na placebu. Výskyt akatizie u pacientů léčených lurasidonem byl 8,9 % oproti 1,8 % u pacientů léčených placebem.
Dystonie: Příznaky dystonie, protrahovaných abnormálních kontrakcí svalových skupin, se mohou objevovat u citlivých jedinců během prvních několika dnů léčby. Dystonické příznaky zahrnují: spasmy krčních svalů, někdy progredující do sevření hrdla, obtíže při polykání, dechové obtíže a/nebo protruze jazyka. Zatímco se tyto příznaky mohou vyskytovat při nízkých dávkách, objevují se častěji a s větší závažností, vyšší silou a při vyšších dávkách první generace antipsychotických léčivých přípravků. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a mladších věkových skupin.
Žilní tromboembolismus: Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Frekvence není známá.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Léčba předávkování
Pro lurasidon neexistuje žádné specifické antidotum, proto je zapotřebí poskytnout příslušné podpůrné prostředky a pokračovat v pečlivém lékařském dohledu a sledování, dokud se pacient nezotaví.
Okamžitě je zapotřebí zahájit monitorování kardiovaskulárních funkcí, včetně nepřetržitého elektrokardiografického sledování, s ohledem na možné arytmie. Pokud je nasazena léčba antiarytmiky (disopyramid, prokainamid a chinidin), existuje teoretické nebezpečí vzniku účinku prodlouženého QT intervalu při podávání těchto přípravků pacientům s akutním předávkováním lurasidonem. Podobně by se mohly i sčítat alfa-blokující vlastnosti bretylia s vlastnostmi lurasidonu, což by mohlo vést k problematické hypotenzi.
Hypotenze a zhroucení krevního oběhu je třeba léčit odpovídajícími prostředky. Adrenalin a dopamin by se neměly používat, rovněž ne jiná sympatomimetika s aktivitou beta agonistů, protože beta stimulace může zhoršit hypotenzi ve stavu možné alfa blokády vyvolané lurasidonem. V případě závažných extrapyramidových příznaků je zapotřebí podávat anticholinergní léčivé přípravky.
Je nutné zvážit výplach žaludku (po intubaci, je-li pacient v bezvědomí) a podání živočišného uhlí společně s laxativem.
Možná porucha vědomí, epileptické záchvaty nebo dystonické reakce hlavy a krku po předávkování může znamenat riziko aspirace.
Farmakologické vlastnosti - LATUDA 37MG
Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antipsychotika. ATC kód: N05AE05 Mechanismus účinku
Lurasidon je selektivní blokátor s dopaminovým a monoaminoergním účinkem. Lurasidon má silnou vazbu na dopaminergní D2- a serotonergní 5-HT2A a 5-HT7- receptory s vysokou vazební afinitou 0,994 nmol, 0,47, resp. 0,495 nmol. Je současně blokátorem α2c-adrenergních receptorů a
α2a-adrenergních receptorů s vazební afinitou 10,8, resp. 40,7 nmol. Lurasidon rovněž vykazuje částečný agonismus na receptoru 5HT-1A s vazební afinitou 6,38 nmol. Lurasidon nevykazuje vazbu na histaminergní nebo muskarinové receptory.
Mechanismus účinku slabého aktivního metabolitu lurasidonu ID-14283 je podobný jako
mechanismus lurasidonu.
Dávky lurasidonu v rozmezí od 9 do 74 mg podávané zdravým dobrovolníkům vedly k snížení vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v striatum caudate, striatum putamen a ventrales striatum, jak bylo zjištěno pozitronovou emisní tomografií.
Tento jev byl závislý na dávce přípravku. Farmakodynamické účinky
V hlavních klinických studiích účinnosti byl lurasidon podáván v dávkách v rozmezí 37 – 148 mg.
Klinická účinnost
Účinnost lurasidonu v léčbě schizofrenie byla prokázána v pěti multicentrických, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených, 6týdenních studiích u pacientů, kteří splnili kritéria Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), (Diagnostické a statistické příručky pro duševní poruchy, (čtvrté vydání, DSM-IV) pro schizofrenii. Dávky lurasidonu, které se měnily v průběhu pěti klinických hodnocení, se pohybovaly od 37 do 148 mg, podávané jednou denně. V krátkodobých hodnoceních byl definován primární cílový parametr účinnosti jako průměrná změna od výchozího stavu do 6. týdne celkového skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu (PANSS), což je validovaný soupis více položek skládající se z pěti faktorů pro hodnocení pozitivních příznaků, negativních příznaků, dezorganizovaných myšlenek, nekontrolovaného nepřátelství/vzrušení a úzkosti/deprese. Lurasidon prokázal superiorní účinnost v porovnání s placebem ve studiích fáze III (viz tabulka 2). Lurasidon prokázal významné oddělení od placeba již od 4. dne. Kromě toho byl lurasidon superiorní vůči placebu na stupnici předem definovaných sekundárních cílových parametrů Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) (celkový klinický dojem – závažnost). Účinnost byla rovněž potvrzena v sekundární analýze odezvy na léčbu (definované jako pokles o ≥ 30 % vůči výchozímu stavu celkového skóre PANSS).
Tabulka 3 Studie schizofrenie dospělých: Celkové skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu u schizofrenie (PANSS) - změna vůči výchozímu stavu do 6. týdne - MMRM pro studie D1050229, D1050231 a D1050233: Analýza množiny určené k léčbě (Intent-To-Treat)
| Statistika studie | Placebo | Dávka lurasidonu (b) | Aktivní kontrola (a) | |||
| 37 mg | 74 mg | 111 mg | 148 mg | |||
| Studie D1050229 | n=124 | n=121 | n=118 | n=123 | -- | -- |
| Výchozí průměr (SD) | 96,8 (11,1) | 96,5 (11,6) | 96,0 (10,8) | 96,0 (9,7) | -- | -- |
| LS průměrná změna(SE) | -17,0 (1,8) | -19,2 (1,7) | -23,4 (1,8) | -20,5 (1,8) | -- | -- |
| Rozdíl léčby oproti | ||||||
| placebu | ||||||
| Odhad (SE) | -- | -2,1 (2,5) | -6,4 (2,5) | -3,5 (2,5) | -- | -- |
| hodnota p | -- | 0,591 | 0,034 | 0,391 | -- | -- |
| Studie D1050231 Výchozí průměr (SD) | n=114 95,8 (10,8) | n=11896,6 (10,7) | ---- | n=118 97,9 (11,3) | ---- | n=121 96,3 (12,2) |
| Statistika studie | Placebo | Dávka lurasidonu (b) | Aktivní kontrola (a) | |||
| 37 mg | 74 mg | 111 mg | 148 mg | |||
| LS průměrná změna | -16,0 (2,1) | -25,7 (2,0) | -- | -23,6 (2,1) | -- | -28,7 (1,9) |
| (SE) | ||||||
| Rozdíl léčby oproti | ||||||
| placebu | ||||||
| Odhad (SE) | -- | -9,7 (2,9) | -- | -7,5 (3,0) | -- | -12,6 (2,8) |
| hodnota p | -- | 0,002 | -- | 0,022 | -- | <0,001 |
| Studie D1050233 | n=120 | -- | n=125 | -- | n=121 | n=116 |
| Výchozí průměr (SD) | 96,6 (10,2) | -- | 97,7 (9,7) | -- | 97,9 (11,8) | 97,7 (10,2) |
| LS průměrná změna | -10,3 (1,8) | -- | -22,2 (1,8) | -- | -26,5 (1,8) | -27,8 (1,8) |
| (SE) | ||||||
| Rozdíl léčby oproti | ||||||
| placebu | ||||||
| Odhad (SE) | -- | -- | -11,9 (2,6) | -- | -16,2 (2,5) | -17,5 (2,6) |
| hodnota p | -- | -- | <0,001 | -- | <0,001 | <0,001 |
-
Olanzapin 15 mg ve studii D1050231, kvetiapin s prodlouženým uvolňováním (XR) 600 mg ve studii D1050233. N je počet pacientů na modelový odhad.
-
Hodnoty p pro lurasidon oproti placebu byly upraveny pro vícenásobná srovnání. Hodnoty p pro olanzapin a kvetiapin XR oproti placebu upraveny nebyly.
V krátkodobých studiích nebyla pozorována žádná konsistentní korelace odpovědi na dávku. Dlouhodobá udržovací účinnost lurasidonu (při dávkách v rozmezí 37 až 148 mg lurasidonu jednou
denně) byla prokázána ve 12měsíčním hodnocení noninferiority s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (200 až 800 mg jednou denně). V době do relapsu schizofrenie byl lurasidon vůči kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním noninferiorní. Lurasidon vykazoval malé zvýšení tělesné hmotnosti a indexu tělesné hmotnosti (průměr (SD) od výchozího stavu do 12. měsíce: 0,73 (3,36) kg, resp. 0,28 (1,17) kg/m2) v porovnání s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (1,23 (4,56) kg, resp. 0,45 (1,63) kg/m2). Celkově měl lurasidon zanedbatelný vliv na tělesnou hmotnost a jiné metabolické parametry včetně hladin celkového cholesterolu, triglyceridů a glukózy.
V dlouhodobé studii bezpečnosti užívali klinicky stabilní pacienti lurasidon v dávkách 37 - 111 mg nebo risperidon 2 - 6 mg. V této studii byla míra relapsů za 12měsíční období 20 % u lurasidonu a 16 % u risperidonu. Rozdíl se blížil, avšak nedosáhl, statistické významnosti.
V dlouhodobém hodnocení určeném k vyhodnocení udržovacího účinku byla léčba lurasidonem účinnější než placebo v udržování příznaků pod kontrolou a oddálení relapsu schizofrenie. Pacienti, kteří prodělali akutní epizodu a byli klinicky stabilní na léčbě lurasidonem po dobu nejméně 12 týdnů, byli poté randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem tak, aby buď nadále užívali lurasidon, nebo placebo do doby, než zaznamenají relaps příznaků schizofrenie. Primární analýza času do relapsu, v níž pacienti, kteří vysadili léčbu bez relapsu, byli vytříděni v okamžiku vysazení, ukázala, že pacienti užívající lurasidon vykazují významně delší čas do relapsu ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (p=0,039). Odhad pravděpodobnosti relapsu v 28. týdnu podle Kaplana-Meiera byl 42,2 % u lurasidonu a 51,2 % u placeba. Pravděpodobnost ukončení léčby z jakékoli příčiny v 28. týdnu byla 58,2 % u lurasidonu a 69,9 % u placeba (p=0,072).
Pediatrická populace
Schizofrenie
Účinnost přípravku Latuda byla stanovena v 6týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii dospívajících (13 až 17 let), kteří splnili kritéria DSM-IV-TR pro schizofrenii (N
= 326). Pacienti byli randomizováni k užívání jedné ze dvou fixních dávek přípravku Latuda (37 nebo
74 mg/den), nebo placeba.
Primárním nástrojem hodnocení používaným k hodnocení psychiatrických známek a příznaků byl dotazník PANSS. Klíčovým sekundárním nástrojem byl dotazník CGI-S.
V obou dávkových skupinách byl přípravek Latuda v 6. týdnu lepší ve snižování skóre PANSS a CGI-S než placebo. V průměru dávka 74 mg/den neposkytla další přínos ve srovnání s dávkou 37 mg/den.
Výsledky primární účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4 Výsledky primární účinnosti (celkové skóre PANSS) – změna vůči výchozímu stavu do 6. týdne – MMRM pro studii schizofrenie u dospívajících D1050301: Analýza množiny určené k léčbě (Intent-To-Treat)
| Statistika studie | Placebo | Dávka lurasidonu (a) | |
| 37 mg | 74 mg | ||
| Studie D1050301 | N = 112 | N = 108 | N = 106 |
| Výchozí průměr (SD) | 92,8 (11,08) | 94,5 (10,97) | 94,0 (11,12) |
| LS Průměrná změna (SE) | -10,5 (1,59) | -18,6 (1,59) | -18,3 (1,60) |
| Rozdíl léčby oproti placebu | |||
| Odhad (SE) | -- | -8,0 (2,21) | -7,7 (2,22) |
| hodnota p | -- | 0,0006 | 0,0008 |
N je počet pacientů na modelový odhad.
(a) Hodnoty p pro lurasidon oproti placebu byly upraveny pro vícenásobná srovnání.
Zlepšení skóre CGI-S v 6. týdnu se významně lišila od placeba pro léčebné skupiny s lurasidonem 74 mg/den (-0,42 ± 0,130, upravené p = 0,0015) i lurasidonem 37 mg/den (-0,47 ± 0,130, upravené p
= 0,0008).
104týdenní prodloužená studie (studie D1050302) byla navržena k hodnocení dlouhodobé bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti flexibilně podávaného lurasidonu (18,5, 37, 55,5 nebo
74 mg/den) u pediatrických pacientů, kteří dokončili 6týdenní období léčby ve třech předcházejících studiích různých indikací. Níže jsou uvedeny pouze výsledky pro 271 pacientů se schizofrenií, kteří se zapsali ze studie D1050301. Z toho 186 pacientů (68,6 %) dokončilo 52 týdnů a 156 (57,6 %) pacientů dokončilo 104 týdnů flexibilního dávkování lurasidonu 18,5 až 74 mg/den.
U pacientů, kteří pokračovali ze studie D1050301, byla průměrná změna (95% IS) v celkovém skóre PANSS od výchozí hodnoty DB -26,5 (-28,5, -24,5) ve 28. týdnu LOCF, -28,2 (-30,2, - 26.2) v 52. týdnu LOCF a -29,5 (-31,8, -27,3) ve 104. týdnu LOCF / cílový parametr po OL, a průměrná
změna (95% IS) z výchozího stavu OL byla -9,2 (-11,1, -7,2) ve 28. týdnu LOCF, -10,8 (-13,0, -8,7), v 52. týdnu LOCF a -12,2 (-14,5, -9,8) v 104. týdnu LOCF / cílový parametr po OL.
Bipolární deprese
Krátkodobá účinnost lurasidonu byla studována v 6týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dětí a dospívajících pacientů (ve věku 10–17 let), kteří splňovali kritéria Diagnostického a statistického manuálu mentálních poruch, páté vydání (DSM-V) pro epizodu velké deprese spojené s bipolární poruchou typu I, s rychlým střídáním epizod (cyklováním) nebo bez něj a bez psychotických symptomů (N = 350). Pacienti byli randomizováni pro podávání flexibilních dávek lurasidonu 18–74 mg jednou denně, nebo placeba.
Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako průměrná změna od výchozího stavu do týdne 6 podle celkového skóre revidované škály pro hodnocení deprese u dětí (CDRS-R). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo skóre deprese podle celkového klinického dojmu – bipolární verze, závažnost onemocnění (CGI-BP-S). U těchto cílových parametrů byly u celkové hodnocené populace prokázány statisticky významné rozdíly ve prospěch lurasidonu oproti placebu počínaje týdnem 2. Ty byly zachovány při každé studijní návštěvě až do konce studie. U mladších pacientů (mladších 15 let) však nebyl splněn primární cílový parametr a klíčový sekundární parametr účinnosti. Střední změna LS adjustovaná na placebo (95% IS) od výchozího stavu do týdne 6 LOCF v celkovém skóre CDRS-R ve skupině s lurasidonem byla -1,8 (-5,6; 2,0) u pacientů ve věku 10 až 14 let a -8,6 (-12,4; -4,8) u pacientů ve věku 15 až 17 let (Tabulka 5).
Bezpečnostní profil lurasidonu u dětí zahrnutých do této krátkodobé studie je celkově v souladu s tím,
co bylo pozorováno při léčbě dospělých v rámci schválené indikace. U pediatrických pacientů byly
však pozorovány rozdíly v četnosti nejběžněji se vyskytujících nežádoucích účinků u nauzey (velmi
časté), průjmu (časté) a snížené chuti k jídlu (časté) v porovnání s dospělými (časté, není známo a méně časté, v uvedeném pořadí).
Tabulka 5 Pediatrická studie bipolární deprese: Celkové skóre revidované škály pro hodnocení deprese u dětí (CDRS-R) a skóre deprese podle celkového klinického dojmu – bipolární verze, závažnost onemocnění (CGI-BP-S) (deprese) – změna od výchozího stavu do týdne 6 – MMRM pro studii D1050326: Analýza množiny určené k léčbě (Intent-To-Treat)
| Parametry | Statistika studie | Placebo | Lurasidon dávka 18,5–74 mg (a) (b) |
| Primární cílovýparametr: Celkovéskóre CDRS-R | Výchozí stav, středníhodnota (SD)Průměrná změna LS (SE)Rozdíl léčba vs. placeboOdhad (SE; 95% IS) | n = 170 | n = 173 |
| 58,6 (8,26) | 59,2 (8,24) | ||
| -15,3 (1,08) | -21,0 (1,06) | ||
| -- | -5,7 (1,39; -8,4 až -3,0) | ||
| p-hodnota | -- | < 0,0001 | |
| Klíčový sekundárnícílový parametr: Skóre deprese dle CGI-BP-S | n = 170 | n = 173 | |
| Výchozí stav, středníhodnota (SD) | 4,5 | 4,6 | |
| Průměrná změna LS (SE) | -1,05 (0,087) | -1,49 (0,085) | |
| Rozdíl léčba vs. placebo | |||
| Odhad (SE; 95% IS) | -- | -0,44 (0,112; -0,66až -0,22) | |
| p-hodnota | -- | < 0,0001 | |
n je počet osob.
-
p-hodnoty pro lurasidon vs. placebo byly přizpůsobeny mnohonásobnému porovnávání.
-
Dávky lurasidonu ve výši 18,5; 37; 55,5; 74 mg jsou ekvivalentní množství 20, 40, 60 a 80 mg lurasidon-hydrochloridu.
Absorpce
Lurasidon dosahuje vrcholových sérových koncentrací za přibližně 1 až 3 hodiny.
Ve studii účinku stravy průměrná Cmax a AUC lurasidonu vzrostla přibližně 2-3krát, resp. 1,5-2krát při podávání s jídlem v porovnání s hladinami pozorovanými při podávání nalačno.
Distribuce
Po podání 37 mg lurasidonu byl průměrný přibližný zdánlivý distribuční objem 6000 l. Lurasidon má vysokou vazbu (~99 %) na sérové proteiny.
Biotransformace
Lurasidon je metabolizován hlavně prostřednictvím CYP3A4. Hlavními biotransformačními drahami jsou oxidační N-dealkylace, hydroxylace norbornanového kruhu a S-oxidace.
Lurasidon je metabolizován na dva aktivní metabolity (ID-14283 a ID-14326) a na dva neaktivní metabolity (ID-20219 a ID-20220). Lurasidon a jeho metabolity ID-14283, ID-14326, ID-20219 a ID-20220 představují přibližně 11,4 %, 4,1 %, 0,4 %, 24 %, resp. 11 % sérové radioaktivity.
CYP3A4 je hlavní enzym odpovědný za metabolismus aktivního metabolitu ID-14283. Jak lurasidon, tak jeho aktivní metabolit ID-14283 přispívají k farmakodynamickému účinku na dopaminergní a serotonergní receptory.
Na základě studií in vitro lurasidon není substrátem enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP2E1.
In vitro, lurasidon nevykazuje přímou ani slabou inhibici (přímou nebo časově závislou) (IC50>5,9 μM) enzymových systémů cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Na základě této skutečnosti se neočekává vliv lurasidonu na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty pro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. Pro použití léčivých přípravků, které jsou substrátem pro CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím, viz bod 4.5.
Lurasidon je in vitro substrátem efluxních transportérů P-gp a BCRP. Lurasidon nepodléhá aktivním transportérům vychytávání OATP1B1 nebo OATP1B3.
Lurasidon je in vitro inhibitor P-gp, BCRP a OCT1 (viz bod 4.5). Na základě pozorování ze zkoušek in vitro se neočekává, že by lurasidon měl klinicky významný inhibiční potenciál na transportéry OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K nebo BSEP.
Eliminace
Po podání lurasidonu byl poločas eliminace 20 až 40 hodin. Po perorálním podání radioaktivně označené dávky se přibližně 67 % vyloučilo stolicí a 19 % močí. Moč obsahovala většinou řadu metabolitů s minimálním vylučováním mateřské látky ledvinami.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika lurasidonu je dávkově proporcionální v rámci rozpětí celkové denní dávky od
18,5 mg do 148 mg. Rovnovážných koncentrací lurasidonu je dosaženo během 7 dnů od zahájení jeho podávání.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti
U zdravých subjektů ≥ 65 let byl shromážděn jen omezený rozsah údajů. Ze získaných dat vyplývá, že bylo dosaženo podobné expozice v porovnání se subjekty < 65 let. Nicméně zvýšení expozice u starších pacientů lze očekávat u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.
Porucha funkce jater
Sérové koncentrace lurasidonu se zvyšují u zdravých subjektů s poruchou funkce jater třídy A, B a C dle Childovy-Pughovy klasifikace s 1,5-, 1,7-, resp. 3násobně zvýšenou expozicí.
Porucha funkce ledvin
Sérové koncentrace lurasidonu se zvyšují u zdravých subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin s 1,5-, 1,9-, resp. 2násobně zvýšenou expozicí. Pacienti s ESRD (CrCl
< 15 ml/min) nebyli zkoumáni.
Pohlaví
Farmakokinetika lurasidonu při farmakokinetické analýze populace u pacientů se schizofrenií nevykazovala žádné klinicky relevantní rozdíly mezi pohlavími.
Rasa
Farmakokinetika lurasidonu při farmakokinetické analýze populace u pacientů se schizofrenií nevykazovala žádné klinicky relevantní rozdíly. Bylo zjištěno, že Asiaté měli 1,5násobně zvýšenou expozici vůči působení lurasidonu ve srovnání s kavkazskou populací.
Kouření
Na základě studií in vitro využívajících lidských jaterních enzymů není lurasidon substrátem pro CYP1A2, kouření by proto nemělo mít vliv na farmakokinetiku lurasidonu.
Pediatrická populace
Farmakokinetické vlastnosti lurasidonu u pediatrických pacientů byly hodnoceny u 47 dětí ve věku 6-12 let a u 234 dospívajících ve věku 13-17 let. Lurasidon byl podáván ve formě
lurasidon-hydrochloridu v denní dávce 20, 40, 80 a 120 mg (6-17 let) nebo 160 mg (pouze 10-17 let) po dobu až 42 dní. Nebyla zaznamenána zřejmá souvislost mezi dosaženou koncentrací v séru a věkem nebo tělesnou hmotností. Farmakokinetika lurasidonu u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let byla obecně srovnatelná s farmakokinetikou pozorovanou u dospělých.
Farmaceutické údaje - LATUDA 37MG
Latuda 18,5 mg potahované tablety Jádro
Mannitol (E 421) Předbobtnalý škrob
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Hypromelóza 2910 (E 464) Magnesium-stearát (E 470b)
Potahová vrstva tablety Hypromelóza 2910 (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 8000 Karnaubský vosk (E 903)
Latuda 37 mg potahované tablety Jádro
Mannitol (E 421) Předbobtnalý škrob
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Hypromelóza 2910 (E 464) Magnesium‑stearát (E 470b)
Potahová vrstva tablety Hypromelóza 2910 (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 8000 Karnaubský vosk (E 903)
Latuda 74 mg potahované tablety Jádro
Mannitol (E 421) Předbobtnalý škrob
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Hypromelóza 2910 (E 464) Magnesium‑stearát (E 470b)
Potahová vrstva tablety Hypromelóza 2910 (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 8000
Žlutý oxid železitý (E 172) Indigokarmín (E 132) Karnaubský vosk (E 903)
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Krabičky obsahují 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 nebo 98 x 1 tabletu v perforovaných jednodávkových Al/Al blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.