TERLIPRESIN ACETÁT EVER PHARMA 0,2MG/ML Injekční roztok

Léčba krvácení z jícnových varixů.

Urgentní léčba hepatorenálního syndromu typu 1 podle definice IAC (International Ascites Club).

Dávkování

Dospělí

1. Krátkodobá léčba krvácejících jícnových varixů

   Podání terlipresinu slouží k urgentní léčbě akutního krvácení jícnových varixů, dokud není dostupná endoskopická léčba. Následně po endoskopickém zastavení krvácení slouží podání terlipresinu obvykle jako adjuvantní léčba jícnových varixů.

   Úvodní dávka: Doporučená úvodní dávka je 1 až 2 mg terlipresin-acetátu^# (odpovídající 5 až 10 ml injekčního roztoku) podaného intravenózní injekcí během 1 minuty.

   V závislosti na tělěsné hmotnosti pacienta může být dávka upravena následujícím způsobem:

   • tělesná hmotnost nižší než 50 kg: 1 mg terlipresin-acetátu (5 ml)

   • tělesná hmotnost 50 kg až 70 kg: 1,5 mg terlipresin-acetátu (7,5 ml)

   • tělesná hmotnost vyšší než 70 kg: 2 mg terlipresin-acetátu (10 ml).

     Udržovací dávka: Po úvodní injekci může být dávka snížena na 1 mg terlipresin-acetátu každých 4-6 hodin.

     # 1 až 2 mg terlipresin-acetátu odpovídá 0,85 až 1,7 mg terlipresinu.

     Přibližná hodnota maximální denní dávky přípravku Terlipresin acetát EVER Pharma je

     120 mikrogramů terlipresin-acetátu na 1 kg tělesné hmotnosti.

     Léčba má být omezena na 2-3 dny s přihlédnutím k průběhu onemocnění. Intravenózní injekce má být podána během jedné minuty.

2. Léčba hepatorenálního syndromu typu 1

Intravenózní injekce 1 mg terlipresin-acetátu každých 6 hodin po dobu nejméně 3 dnů. Jestliže po 3 dnech léčby je snížení hladiny sérového kreatininu nižší než 30 % oproti výchozí hodnotě, musí být zváženo zdvojnásobení dávky na 2 mg každých 6 hodin.

Léčba terlipresinem má být přerušena, pokud není přítomna odpověď na léčbu (definovaná jako snížení hladiny sérového kreatininu oproti výchozí hodnotě o méně než 30 % 7. den) anebo u

pacientů s úplnou odpovědí na léčbu (hodnoty sérového kreatininu nižší než 1,5 mg/dl nejméně po dobu 2 po sobě následujících dnů).

U pacientů vykazujících neúplnou odpověď (snížení hladiny sérového kreatininu nejméně o 30 % oproti výchozí hodnotě, ale bez dosažení hodnoty nižší než 1,5 mg/dl 7. den) může léčba

terlipresinem pokračovat maximálně 14 dnů.

Ve většině klinických studií, které podporují použití terlipresinu v léčbě hepatorenálního syndromu, byl současně podáván lidský albumin v dávce 1 g/kg tělesné hmotnosti první den a následně v dávce 20-40 g/den.

Obvyklá délka trvání léčby hepatorenálního syndromu je 7 dnů, maximální doporučená délka trvání léčby je 14 dnů.

Starší pacienti

Přípravek Terlipresin acetát EVER Pharma musí být používán s opatrností u pacientů ve věku vyšším než 70 let (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Terlipresin acetát EVER Pharma se nedoporučuje u dětí a dospívajících kvůli nedostatečné zkušenosti s bezpečností a účinností (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Přípravek Terlipresin acetát EVER Pharma smí být u pacientů s chronickým renálním selháním použit pouze s opatrností (viz bod 4.4).

Hepatorenální syndrom typu 1

Je třeba se vyhnout podávání terlipresinu u pacientů s pokročilým stádiem renálního selhávání, tzn. s výchozím sérovým kreatininem ≥ 442 µmol/l (5,0 mg/dl), pokud přínos nepřeváží riziko (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů se selháním jater není potřeba úprava dávky. Hepatorenální syndrom typu 1

Je třeba se vyhnout podávání terlipresinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater definovanou jako akutní selhání jater nasedající na chronickou poruchu funkce jater (ACLF) 3. stupně a/nebo skóre modelu onemocnění jater v konečné fázi (MELD) ≥ 39, pokud přínos nepřeváží riziko (viz bod 4.4).

Způsob podání

Pouze intravenózní podání. Před podáním je nutno roztok zkontrolovat. Nepoužívejte Terlipresin

acetát EVER Pharma, pokud obsahuje částice nebo změnil barvu.

Pro podání má být příslušné množství roztoku odsáto z lahvičky injekční stříkačkou.

Hepatorenální syndrom typu 1

Jako alternativa k bolusové injekci lze terlipresin podávat jako kontinuální intravenózní infuzi s počáteční dávkou 2 mg terlipresin-acetátu /24 hodin a zvýšenou na maximálně 12 mg terlipresin-

acetátu /24 hodin. Podávání terlipresinu ve formě kontinuální intravenózní infuze může být spojeno s nižším výskytem závažných nežádoucích účinků než při podání intravenózního bolusu (viz bod 5.1).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Těhotenství.

Použití tohoto přípravku je v zásadě omezeno na podávání pod dohledem specialisty na

nemocničním oddělení vybaveném pro monitorování kardiovaskulárního systému, hematologických hodnot a hladin elektrolytů.

Terlipresin acetát EVER Pharma smí být použit pouze s opatrností a za bedlivého sledování pacientů v následujících případech:

• septický šok

• asthma bronchiale, respirační insuficience

• nekontrolovaná hypertenze

• mozková nebo periferní cévní porucha

• záchvaty v anamnéze

• srdeční arytmie

• ischemická choroba srdeční nebo předchozí infarkt myokardu

• chronické onemocnění ledvin

• starší pacienti ve věku nad 70 let, protože zkušenost v této věkové skupině je omezená.

  Rovněž pacienti s hypovolemií často reagují zvýšenou vazokonstrikcí a atypickými srdečními

  reakcemi.

  Terlipresin má slabý antidiuretický účinek (pouze 3 % antidiuretického účinku přirozeného vazopresinu). Proto pacienti s anamnézou poruchy metabolismu elektrolytů mají být sledování pro možnou hyponatremii a hypokalemii.

  V urgentních situacích, které vyžadují okamžitou léčbu před transportem pacienta do nemocnice,

  musí být brány v úvahu příznaky hypovolemie.

  Terlipresin nemá žádný vliv na arteriální krvácení.

  Aby se zabránilo lokální nekróze v místě injekce, musí být injekce aplikována intravenózně. Kožní nekróza

  Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů kožní ischemie a nekrózy bez vztahu k místu podání injekce (viz bod 4.8). Zdá se, že vyšší sklon k této reakci mají pacienti s periferní venózní hypertenzí nebo s morbidní obezitou. Proto je při podání terlipresinu těmto pacientům

  zapotřebí výjimečné opatrnosti.

  Torsade de pointes

  Během klinických studií a po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně „torsade de pointes" (viz bod 4.8). Ve většině případů měli pacienti predisponující faktory jako výchozí prodloužení QT intervalu, poruchy rovnováhy

  elektrolytů (hypokalemie, hypomagnesemie) anebo medikaci s vlivem na prodloužení QT intervalu. Proto je zapotřebí nejvyšší opatrnosti při použití terlipresinu u pacientů s anamnézou prodlouženého QT intervalu, abnormalitami elektrolytů, souběžnou medikací, která může prodloužit QT interval (jako jsou antiarytmika IA a III třídy, erythromycin, některá antihistaminika a tricyklická

  antidepresiva) nebo s medikací, která může způsobit hypokalemii nebo hypomagnesemii (např. některá diuretika) (viz bod 4.5).

  Monitorování během léčby

  Během léčby je zapotřebí pravidelné sledování krevního tlaku, srdeční frekvence, saturace kyslíkem, sérových hladin sodíku a draslíku, jakož i rovnováhy tekutin. Zvláštní pozornost je nutná při léčbě

  pacientů s kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, protože terlipresin může vyvolat ischemii a kongesci plicních cév.

  Hepatorenální syndrom typu 1

  Před použitím terlipresinu k léčbě hepatorenálního syndromu musí být zjištěno, že pacient má akutní funkční renální selhání a toto funkční renální selhnání neodpovídá na vhodnou plazmatickou

  expanzní léčbu.

  Porucha funkce ledvin

  Je třeba se vyhnout podávání terlipresinu u pacientů s pokročilým stádiem renálního selhávání, tzn. s výchozím sérovým kreatininem ≥ 442 μmol/l (5,0 mg/dl), pokud přínos nepřeváží riziko.

  V klinických studiích byla u této skupiny pacientů pozorována snížená účinnost při zvrácení

  hepatorenálního syndromu, zvýšené riziko nežádoucích účinků a zvýšená mortalita (viz bod 4.2).

  Porucha funkce jater

  Je třeba se vyhnout podávání terlipresinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater definovanou jako akutní selhání jater nasedající na chronické poruchou funkce jater (ACLF) 3. stupně a/nebo skóre modelu onemocnění jater v konečné fázi (MELD) ≥ 39, pokud přínos nepřeváží riziko.

  V klinických studiích byla v této skupině pacientů pozorována snížená účinnost při zvrácení

  hepatorenálního syndromu, zvýšené riziko respiračního selhání a zvýšená mortalita (viz bod 4.2).

  Respirační události

  U pacientů léčených terlipresinem na hepatorenální syndrom 1. typu byly hlášeny fatální případy respiračního selhání, včetně respiračního selhání v důsledku přetížení tekutinami.

  Pacienti s novým výskytem potíží s dýcháním nebo zhoršením respiračního onemocnění mají být před podáním první dávky terlipresinu stabilizováni.

  Při podávání terlipresinu spolu s lidským albuminem jako součást standardní péče o hepatorenální syndrom 1. typu je nutná opatrnost. V případě známek nebo příznaků respiračního selhání nebo

  přetížení tekutinami se má zvážit snížení dávky lidského albuminu. Pokud jsou respirační symptomy závažné nebo neustoupí, léčba terlipresinem má být přerušena.

  Sepse / septický šok

  U pacientů léčených terlipresinem na hepatorenální syndrom 1. typu byly hlášeny případy

  sepse/septického šoku, včetně fatálních případů. U pacientů je třeba denně sledovat jakékoli známky nebo příznaky naznačující infekci.

  Zvláštní skupiny pacientů

  Zvláštní opatrnost je třeba při léčbě dětí, dospívajících a starších pacientů, protože pro tuto populaci

  je pouze omezená zkušenost a nejsou dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti ve vztahu k doporučení dávky.

  Terlipresin acetát EVER Pharma obsahuje sodík

  Tento léčivý přípravek obsahuje 3,68 mg sodíku v 1 ml, což odpovídá 0,18 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Terlipresin zvyšuje hypotenzní účinek neselektivních beta-blokátorů na portální žílu. Snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje způsobených léčbou může být připisováno inhibici reflexogenní aktivity srdce bloudivým nervem (nervus vagus) jako důsledek zvýšeného krevního tlaku. Souběžná léčba přípravky, o kterých je známo, že způsobují bradykardii (např. propofol, sufentanil), může způsobit závažnou bradykardii.

Terlipresin může spustit ventrikulární arytmie včetně „torsade de pointes" (viz body 4.4 a 4.8). Proto je zapotřebí nejvyšší opatrnosti při použití terlipresinu u pacientů se souběžnou medikací, která může prodloužit QT interval (jako jsou antiarytmika IA a III třídy, erythromycin, některá antihistaminika a tricyklická antidepresiva) nebo s medikací, která může způsobit hypokalemii nebo hypomagnesemii (např. některá diuretika)

Těhotenství

Přípravek Terlipresin acetát EVER Pharma je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3), protože bylo prokázáno, že terlipresin způsobuje kontrakce dělohy a zvýšený nitroděložní tlak v časném

stádiu těhotenství a může snížit průtok krve dělohou. Terlipresin může mít škodlivé účinky na těhotenství a plod. U králíků se po léčbě terlipresinem objevily spontánní potrat a malformace (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda se terlipresin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování terlipresinu do mateřského mléka u zvířat nebylo zkoumáno. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno

rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání terlipresinu.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Léčba krvácejících jícnových varixů a urgentní léčba hepatorenálního syndromu typu 1

(definovaného podle kritérií IAC) přípravkem Terlipresin acetát EVER Pharma (intravenózní dávka

1 mg a více) může být doprovázena nežádoucími účinky uvedenými v Tabulce 1.

Četnost níže uvedených nežádoucích účinků je definována za použití následující konvence:

Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle klesající závažnosti.

Některé nežádoucí účinky se v tabulce objevují dvakrát, protože odhadované frekvence se liší mezi

indikacemi.

Tabulka 1 Hlášené nežádoucí účinky

a Vztahuje se na hepatorenální syndrom typu 1. Frekvence jsou vypočteny na základě souhrnné

analýzy klinických údajů o bezpečnosti v klinických studiích OT-0401, REVERSE a CONFIRM.

b Platí pro léčbu krvácení z jícnových varixů.

Během klinických studií a po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně „torsade de pointes" (viz body 4.4 a 4.5).

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů kožní ischemie a nekrózy bez vztahu

k místu podání injekce (viz bod 4.4).

Bezpečnost související se způsobem podání

Na základě výsledků ze specializované randomizované, kontrolované, multicentrické studie může být podávání terlipresinu ve formě kontinuální intravenózní infuze spojené s nižším výskytem

závažných nežádoucích účinků než při podání intravenózního bolusu (viz body 4.2 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Doporučená dávka nesmí být v žádném případě překročena, protože riziko závažných nežádoucích účinků na systémovou cirkulaci je závislé na dávce.

Výskyt akutní hypertenzní krize, zvláště u pacientů se známou hypertenzí, může být upraven

vazodilatačním alfa-blokátorem, např. klonidinem 150 mikrogramů intravenózně. Bradykardie vyžadující léčbu má být léčena atropinem.