Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - STEGLUJAN 15MG/100MG
Přípravek Steglujan je indikován k léčbě dospělých ve věku 18 let a starších s diabetem mellitem typu 2 jako doplňková léčba k dietním opatřením a tělesné aktivitě:
-
ke zlepšení kontroly glykémie, pokud metformin a/nebo derivát sulfonylmočoviny (SU) a jedna
ze složek přípravku Steglujan neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie
-
u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací ertugliflozinu a sitagliptinu v samostatných tabletách. (Ohledně výsledků studií kombinací a účinků na glykemickou kontrolu viz body 4.4, 4.5 a 5.1.)
Dávkování
Doporučená zahajovací dávka je 5 mg ertugliflozinu/100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud je potřebná další kontrola glykémie, lze u pacientů, kteří tolerují zahajovací dávku, dávku zvýšit na 15 mg ertugliflozinu/100 mg sitagliptinu jednou denně.
U pacientů léčených ertugliflozinem, kteří přecházejí na přípravek Steglujan, lze dávku ertugliflozinu zachovat.
Pokud se přípravek Steglujan užívá v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, může být ke snížení rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).
U pacientů s deplecí objemu se před nasazením přípravku Steglujan doporučuje náprava tohoto stavu
(viz bod 4.4).
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, má ji pacient užít, jakmile si vzpomene. Pacienti nemají užívat dvě dávky přípravku Steglujan ve stejný den.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Před nasazením přípravku Steglujan a poté v pravidelných intervalech se doporučuje vyšetření
renálních funkcí (viz bod 4.4).
U pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) nižší než 45 ml/min/1,73 m2 nebo s clearance kreatininu (CrCl) nižší než 45 ml/min se nasazení tohoto přípravku nedoporučuje (viz bod 4.4).
U pacientů s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 se má užívání přípravku Steglujan zahájit dávkou 5 mg/100 mg a ke kontrole glykémie podle potřeby vzestupně titrovat do dávky 15 mg/100 mg.
Jelikož je hypoglykemizující účinek ertugliflozinu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin snížený a u pacientů se závažnou poruchou ledvin pravděpodobně nepřítomný, je v případě potřeby další kontroly glykémie nutno zvážit přidání dalších antihyperglykemicky působících látek
(viz bod 4.4).
Přípravek Steglujan se má vysadit, pokud je eGFR setrvale nižší než 45 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl setrvale nižší než 45 ml/min.
Fixní kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu se nemá používat u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, s onemocněním ledvin v terminálním stadiu (end stage renal disease, ESRD) nebo u pacientů na dialýze, protože neexistují klinické údaje potvrzující účinnost u těchto pacientů.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku Steglujan. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyl přípravek Steglujan hodnocen a jeho použití u těchto pacientů se nedoporučuje (viz bod 5.2).
Starší pacienti
Na základě věku se nedoporučuje žádná úprava dávky. U starších pacientů je vyšší pravděpodobnost snížené renální funkce. Jelikož se po nasazení ertugliflozinu mohou objevit abnormality renálních funkcí, přičemž je známo, že sitagliptin se podstatnou měrou vylučuje ledvinami, je nutná častější
kontrola renální funkce u starších osob. Je nutno vzít v úvahu renální funkce a riziko deplece objemu (viz body 4.4 a 4.8).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Steglujan u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Steglujan se má užívat perorálně jednou denně ráno, s jídlem nebo bez jídla. V případě potíží s polykáním je možné tabletu rozlomit nebo rozdrtit, protože jde o lékovou formu s okamžitým uvolňováním.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Obecné
Přípravek Steglujan se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem mellitem typu 1. U těchto pacientů může dojít ke zvýšenému riziku diabetické ketoacidózy (DKA).
Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být poučeni o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy:
přetrvávající, silná bolest břicha. Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Steglujan a další potenciálně suspektní léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Steglujan nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je
nutno postupovat s opatrností. Hypotenze / deplece objemu
Ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního objemu. Proto se po zahájení léčby přípravkem Steglujan může objevit symptomatická hypotenze (viz bod 4.8), zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl nižší než 60 ml/min), starších pacientů (≥65 let), pacientů léčených diuretiky nebo u pacientů léčených antihypertenzivy s hypotenzí v anamnéze. Před zahájením léčby přípravkem Steglujan se má vyhodnotit a, pokud je to indikováno, napravit objemový status. Po zahájení léčby sledujte známky
a příznaky.
V důsledku svého mechanismu účinku ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, zvyšuje sérový kreatinin a snižuje eGFR. Zvýšení sérového kreatininu a snížení eGFR byly výraznější u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).
Při stavech, které mohou vést ke ztrátám tekutin (např. gastrointestinální onemocnění), se u pacientů léčených přípravkem Steglujan doporučuje pečlivé sledování stavu objemu (např. tělesné vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) a elektrolytů. Do nápravy ztráty tekutin má být zváženo dočasné vysazení léčby přípravkem Steglujan.
Diabetická ketoacidóza
U pacientů léčených inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), včetně ertugliflozinu,
byly v klinických hodnoceních a po registraci hlášeny vzácné případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících a smrtelných případů. V řadě případů byly projevy stavu atypické s pouze středně závažným zvýšením hodnot glukózy v krvi, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Není známo, zda je výskyt DKA při vyšších dávkách ertugliflozinu pravděpodobnější.
Při nespecifických příznacích, jako je nauzea, zvracení, nechutenství, bolest břicha, velká žízeň,
dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost, se musí zvážit riziko DKA. Pokud se tyto
příznaky objeví, je nutno pacienty ihned vyšetřit na ketoacidózu, bez ohledu na hladinu glukózy v krvi.
U pacientů s podezřením na diabetickou ketoacidózu nebo s diagnostikovanou diabetickou ketoacidózou je nutno léčbu přípravkem Steglujan ihned vysadit.
Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů
nebo závažného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony. Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu přípravkem
Steglujan lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.
Před zahájením léčby přípravkem Steglujan se mají vzít v úvahu anamnestické faktory, které mohou predisponovat ke ketoacidóze.
Mezi pacienty, kteří mohou být diabetickou ketoacidózou ohroženi více, patří pacienti s nízkou rezervou funkce beta buněk (např. pacienti s diabetem typu 2 s nízkým C-peptidem nebo latentním autoimunitním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s pankreatitidou v anamnéze), pacienti se stavy vedoucími k omezenému příjmu potravy nebo s těžkou dehydratací, pacienti se sníženými dávkami inzulinu a pacienti se zvýšenými požadavky na inzulin v důsledku akutního onemocnění, chirurgického zákroku nebo abusu alkoholu. Inhibitory SGLT2 se mají u těchto pacientů používat
s opatrností.
Obnovení léčby inhibitorem SGLT2 u pacientů s předchozí diabetickou ketoacidózou během léčby inhibitorem SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyl identifikován a vyřešen jiný jednoznačný
vyvolávající faktor.
Bezpečnost a účinnost přípravku Steglujan u pacientů s diabetem typu 1 nebyla stanovena, přípravek
Steglujan se k léčbě pacientů s diabetem typu 1 nemá používat. Omezené údaje z klinických hodnocení naznačují, že pokud jsou pacienti s diabetem typu 1 léčeni inhibitory SGLT2, diabetická ketoacidóza se vyskytuje s častou frekvencí.
Amputace na dolních končetinách
V dlouhodobé studii kardiovaskulárních dopadů VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), což byla studie u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, byly netraumatické amputace na dolních končetinách (především prstů) hlášeny u skupiny léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg s incidencí 2 % (0,57 subjektu s příhodou na 100 paciento-roků), u skupiny léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg
s incidencí 2,1 % (0,60 subjektu s příhodou na 100 paciento-roků) a u skupiny léčené placebem
s incidencí 1,6 % (0,47 subjektu s příhodou na 100 paciento-roků). Míra výskytu příhody spočívající v amputaci na dolních končetinách byla 0,75 příhody na 100 paciento-roků u ertugliflozinu v dávce 5 mg a 0,96 příhody u ertugliflozinu v dávce 15 mg versus 0,74 příhody u placeba. Zvýšení počtu případů amputací na dolních končetinách (především prstů) bylo pozorováno v dlouhodobých klinických studiích inhibitorů SGLT2 u diabetu mellitu typu 2. Není známo, zda jde o skupinový účinek. Je důležité pacienty s diabetem poučit ohledně rutinní preventivní péče o nohy.
Porucha funkce ledvin
Účinnost ertugliflozinu při kontrole glykémie je závislá na funkci ledvin, přičemž u pacientů se
středně závažnou poruchou funkce ledvin je účinek na glykémii snížen a u pacientů se závažnou
poruchou funkce ledvin účinnost pravděpodobně není (viz bod 4.2).
Přípravek Steglujan se nemá nasazovat u pacientů s eGFR nižší než 45 ml/min/1,73 m2 nebo s CrCl nižší než 45 ml/min. Přípravek Steglujan se má vysadit kvůli snížené účinnosti, pokud je eGFR setrvale nižší než 45 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl setrvale nižší než 45 ml/min.
Sledování renálních funkcí se doporučuje následovně:
-
před nasazením přípravku Steglujan a pravidelně během léčby (viz bod 4.2).
-
častěji u pacientů s eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2 nebo s CrCl nižší než 60 ml/min.
Hypoglykémie při současném podávání s inzulinem a inzulinovými sekretagogy
Ertugliflozin může riziko hypoglykémie zvyšovat, pokud se používá v kombinaci s inzulinem a/nebo inzulinovým sekretagogem, o kterých je známo, že způsobují hypoglykémii (viz bod 4.8).
Hypoglykémie byla pozorována při podávání sitagliptinu v kombinaci s inzulinem nebo derivátem
sulfonylmočoviny. Proto může být k minimalizaci rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, pokud se používají v kombinaci s přípravkem Steglujan (viz body 4.2 a 4.5).
Mykotické infekce genitálií
Ertugliflozin zvyšuje riziko mykotických infekcí genitálií. Vklinických hodnoceních inhibitorů
SGLT2 byl rozvoj mykotických infekcí genitálií pravděpodobnější u pacientů s mykotickými infekcemi genitálií v anamnéze a u neobřezaných mužů (viz bod 4.8). Pacienty je nutno sledovat a příslušně léčit.
Infekce močového ústrojí
Exkrece glukózy močí může být spojena se zvýšeným rizikem infekcí močového ústrojí (viz bod 4.8).
Během léčby pyelonefritidy nebo urosepse se má zvážit dočasné vysazení ertugliflozinu.
Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)
U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení na trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. Vpřípadě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Steglujan vysadit a neprodleně zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce (viz
bod 4.8). Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a exfoliativní kožní stavy včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce. Vpřípadě podezření
na hypersenzitivní reakci se má přípravek Steglujan vysadit. Je nutno vyhodnotit další potenciální příčiny příhody a zahájit alternativní léčbu diabetu.
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Steglujan se má vysadit.
Starší pacienti
Starší pacienti mohou být ve vyšší míře ohroženi deplecí objemu a poruchou funkce ledvin. Pacienti ve věku 65 let a starší léčení ertugliflozinem měli ve srovnání s mladšími pacienty vyšší incidenci nežádoucích účinků souvisejících s deplecí objemu. V dlouhodobé studii VERTIS CV sledující
kardiovaskulární dopady byla bezpečnost a účinnost u pacientů ve věku 65 let a starších podobná jako
u pacientů mladších než 65 let (viz body 4.2 a 4.8).
Srdeční selhání
Z klinických studií přípravku Steglujan nejsou žádné zkušenosti u pacientů s třídou IVdle New York Heart Association (NYHA).
Laboratorní vyšetření moči
Vzhledem k mechanismu účinku ertugliflozinu budou u pacientů užívajících přípravek Steglujan výsledky testů z moči pozitivní na glukózu. Ke sledování glykemické kontroly se mají používat jiné metody.
Interference se stanovením 1,5 anhydroglucitolu (1,5 AG)
Sledování glykemické kontroly pomocí stanovení 1,5 AG se nedoporučuje, protože měření 1,5 AG není při hodnocení glykemické kontroly u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 spolehlivé. Ke sledování glykemické kontroly se mají používat jiné metody.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Studie farmakokinetických lékových interakcí nebyly s přípravkem Steglujan provedeny; nicméně
takové studie byly provedeny s ertugliflozinem a sitagliptinem, jednotlivými léčivými látkami
přípravku Steglujan.
Ertugliflozin
Farmakodynamické interakce
Diuretika
Ertugliflozin může zvyšovat diuretický účinek diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace
a hypotenze (viz bod 4.4).
Inzulin a inzulinová sekretagoga
Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylmočoviny, způsobují hypoglykémii. Ertugliflozin může zvyšovat riziko hypoglykémie, pokud se používá v kombinaci s inzulinem a/nebo inzulinovým sekretagogem. Proto může být k minimalizaci rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka
inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, pokud se používají v kombinaci s přípravkem Steglujan (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Farmakokinetické interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku ertugliflozinu
Primárním mechanismem odstraňování ertugliflozinu je metabolizace prostřednictvím UGT1A9
a UGT2B7.
Studie interakcí provedené u zdravých subjektů v jednodávkovém uspořádání naznačují, že farmakokinetika ertugliflozinu není změněna sitagliptinem, metforminem, glimepiridem ani simvastatinem.
Opakované podání rifampicinu (induktoru uridin-5’-difosfát-glukuronosyltransferázy [UGT]
a cytochromu P450 [CYP]) snižuje plochu pod křivkou koncentrace v čase (AUC) a maximální plazmatickou koncentraci (Cmax) ertugliflozinu o 39 %, respektive o 15%. Toto snížení expozice se nepovažuje za klinicky relevantní, a proto se nedoporučuje žádná úprava dávkování. Klinicky relevantní vliv jiných induktorů (např. karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu) se nepředpokládá.
Vliv inhibitorů UGT na farmakokinetiku ertugliflozinu nebyl klinicky hodnocen, ale nepředpokládá se, že by jakékoli potenciální zvýšení expozice ertugliflozinu způsobené inhibicí UGT bylo klinicky
relevantní.
Vliv ertugliflozinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že ertugliflozin neměl žádný klinicky
relevantní vliv na farmakokinetiku sitagliptinu, metforminu ani glimepiridu.
Současné podávání simvastatinu a ertugliflozinu vedlo ke 24% zvýšení AUC a k 19% zvýšení Cmax
simvastatinu, a k 30% zvýšení AUC a k 16% zvýšení Cmax kyseliny simvastatinové. Mechanismus mírných zvýšení hladin simvastatinu a kyseliny simvastatinové není známý, přičemž zvýšení není způsobeno inhibicí polypeptidu transportujícího organické anionty (organic anion transporting polypeptides, OATP) ertugliflozinem. Tato zvýšení se nepovažují za klinicky významná.
Sitagliptin
Farmakokinetické interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin
Sitagliptin se vylučuje převážně v nezměněné podobě močí a metabolismus představuje minoritní cestu. Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym CYP3A4 za přispění CYP2C8.
Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů se závažnou
poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Z tohoto důvodu je možné, že silné inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.
Studie interakcí prováděné u pacientů s diabetem typu 2 nebo zdravých dobrovolníků naznačují, že metformin a cyklosporin neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku sitagliptinu.
Vliv sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
V klinických studiích lékových interakcí neměl sitagliptin klinicky významný vliv na farmakokinetiku následujících léčivých přípravků: metformin, rosiglitazon, glyburid, simvastatin, warfarin a perorální kontraceptiva.
Digoxin:
Sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě
zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se žádná úprava dávky digoxinu. Přesto mají být pacienti s rizikem toxicity digoxinu sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Steglujan těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje o podávání
ertugliflozinu těhotným ženám jsou omezené. Na základě výsledků studií na zvířatech může ertugliflozin ovlivňovat renální vývoj a zrání (viz bod 5.3). Přípravek Steglujan se proto v těhotenství nemá užívat.
Kojení
Nejsou k dispozici žádné informace o přítomnosti přípravku Steglujan nebo jeho jednotlivých složek v lidském mateřském mléce, vlivu na kojence ani o vlivu na tvorbu mléka. Nebyly provedeny žádné studie s kombinovanými složkami přípravku Steglujan u laktujících zvířat. Ertugliflozin a sitagliptin jsou přítomny v mléce laktujících potkanů. Ertugliflozin měl vliv na potomstvo laktujících potkanů.
U juvenilních potkanů léčených ertugliflozinem byly pozorovány farmakologicky zprostředkované účinky (viz bod 5.3). Jelikož ke zrání lidských ledvin dochází in utero a během prvních 2 let života, kdy může dojít k expozici prostřednictvím kojení, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Přípravek Steglujan se v období kojení nemá podávat.
Fertilita
Vliv přípravku Steglujan na fertilitu u lidí nebyl studován. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány
žádné účinky ertugliflozinu ani sitagliptinu na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek Steglujan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nicméně při řízení a obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že u sitagliptinu byly hlášeny závrať
a ospalost. Navíc pokud se přípravek Steglujan používá v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykémie. Dále mají být pacienti upozorněni na zvýšené riziko nežádoucích účinků souvisejících s deplecí objemu, jako je posturální závrať (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Ertugliflozin a sitagliptin
Bezpečnost současně podávaného ertugliflozinu a sitagliptinu byla hodnocena u 990 pacientů
s diabetem mellitem typu 2 léčených 26 týdnů ve třech studiích; ve faktoriální studii ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem 100 mg jednou denně v porovnání s jednotlivými
léčivými látkami, v placebem kontrolované studii ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg jako přídatné terapii
k sitagliptinu 100 mg a metforminu jednou denně, a v placebem kontrolované studii zahajovací terapie ertugliflozinem 5 mg nebo 15 mg jednou denně v kombinaci se sitagliptinem 100 mg jednou denně (viz bod 5.1). Incidence a typ nežádoucích účinků v těchto třech studiích byly podobné nežádoucím
účinkům pozorovaným u jednotlivých monoterapií ertugliflozinem a sitagliptinem, jak je popsáno dále v Tabulce 1.
Ertugliflozin
Bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu byla hodnocena v 7 placebem nebo aktivním komparátorem kontrolovaných studiích zahrnujících celkem 3 409 pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg. Dále byla bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu
u pacientů s diabetem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním hodnocena ve studii VERTIS CV (viz bod 5.1) zahrnující celkem 5 493 pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg a průměrnou délkou trvání expozice 2,9 roku.
Souhrn placebem kontrolovaných klinických hodnocení
Primární hodnocení bezpečnosti bylo provedeno na souhrnu tří 26týdenních, placebem
kontrolovaných klinických hodnocení. Ertugliflozin se v jednom hodnocení používal v monoterapii a ve dvou hodnoceních jako přídatná léčba (viz bod 5.1). Tyto údaje odrážejí expozici ertugliflozinu u 1 029 pacientů s průměrnou délkou trvání expozice přibližně 25 týdnů. Pacienti dostávali ertugliflozin 5 mg (n=519), ertugliflozin 15 mg (n=510) nebo placebo (n=515) jednou denně.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v celém klinickém programu byly infekce močových cest, vulvovaginální mykotické infekce a další mykotické infekce ženských genitálií. Vzácně se vyskytla závažná DKA (viz bod 4.4).
Sitagliptin
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. Vkombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC), v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány podle následující zvyklosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1: Nežádoucí účinky z placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studií a z poregistračních zkušeností| Třída orgánových systémůČetnost | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | |
| Velmi časté | Infekce močových cest†,1Vulvovaginální mykotická infekce a jinémykotické infekce ženských genitálií*,†,1 |
| Časté | Kandidová balanitida a další mykotické infekce mužských genitálií*,†,1 |
| Není známo | Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)*,a |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Vzácné | Trombocytopenie2 |
| Poruchy imunitního systému | |
| Není známo | Hypersenzitivní reakce včetněanafylaktických reakcí*,a,2 |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Časté | Hypoglykémie*,†,1,2 |
| Vzácné | DKA*,†,1 |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | Bolest hlavy2 |
| Méně časté | Závrať2 |
| Cévní poruchy | |
| Časté | Deplece objemu*,†,1 |
| Třída orgánových systémůČetnost | Nežádoucí účinek |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |
| Není známo | Intersticiální plicní nemoca,2 |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Méně časté | Zácpa2 |
| Není známoNení známo Není známo | Fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující pankreatitida*,a,2 Akutní pankreatitidaa,*,b,2 Zvracenía,2 |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Méně časté | Pruritusa,2 |
| Není známoNení známo Není známo Není známo Není známoNení známo | Exfoliativní kožní stavy včetně Stevensova-Johnsonova syndromua,*,2Angioedéma,*,2 Bulózní pemfigoida,*,2Kožní vaskulitidaa,*,2Vyrážkaa,*,1,2Urtikariea,*,2 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Není známo Není známo Není známo Není známo | Artropatiea,2 Bolest zada,2 Atralgiea,2 Myalgiea,2 |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Časté | Zvýšené močení‡,1 |
| Méně častéNení známo Není známo | Dysurie1, zvýšení kreatininu v krvi / sníženírychlosti glomerulární filtrace†,1 Akutní selhání ledvina,2 Porucha funkce ledvina,2 |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Časté | Vulvovaginální svědění1 |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Časté | Žízeň§,1 |
| Třída orgánových systémůČetnost | Nežádoucí účinek |
| Vyšetření | |
| Časté | Změna sérových lipidů¶,1, zvýšení hemoglobinu**,1, zvýšení BUN¶¶,1 |
1 Nežádoucí účinek ertugliflozinu.
2 Nežádoucí účinek sitagliptinu.
*Viz bod 4.4.
† Viz podbody níže pro další informace.
‡ Zahrnuje: polakisurii, nucení na močení, polyurii, zvýšený výdej moči a nykturii.
§ Zahrnuje: žízeň a polydypsii.
¶ Průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C) u ertugliflozinu 5 mg a ertugliflozinu 15 mg oproti placebu byly 5,8 % a 8,4 % oproti 3,2 % a průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot celkového cholesterolu byly 2,8 %
a 5,7 % oproti 1,1 %; nicméně pro cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) byly 6,2 %
a 7,6 % oproti 1,9 %.
Mediány procentní změny výchozích hodnot triacylglycerolů u ertugliflozinu 5 mg a ertugliflozinu 15 mg oproti placebu byly -3,9 % a -1,7 % oproti 4,5 %.
**Poměr subjektů, u kterých došlo k alespoň jednomu zvýšení hemoglobinu >2 g/dl, byl vyšší ve
skupinách s ertugliflozinem 5 mg a 15 mg (4,7 % a 4,1 %) oproti skupině s placebem (0,6 %).
¶¶Poměr subjektů, u kterých došlo ke zvýšení hodnot dusíku močoviny v krvi (BUN) ≥50 % a hodnotám > horní hranice normálu (ULN) byl numericky vyšší ve skupině s ertugliflozinem 5 mg
a ještě vyšší ve skupině s ertugliflozinem 15 mg (7,9 % a 9,8 %) oproti skupině s placebem (5,1 %).
a Nežádoucí účinky byly identifikovány po uvedení na trh.
bViz Studie kardiovaskulárních výsledků u sitagliptinu (TECOS) níže. Popis vybraných nežádoucích účinků
Ertugliflozin
Deplece objemu
Ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního objemu a nežádoucím účinkům souvisejícím s deplecí objemu. V souhrnu placebem kontrolovaných studií byla incidence nežádoucích příhod souvisejících s deplecí objemu (dehydratace, posturální závrať, presynkopa, synkopa, hypotenze a ortostatická hypotenze) nízká (<2 %) a nebyla nápadně rozdílná mezi skupinami léčenými ertugliflozinem a placebem. V analýzách podskupin z širšího souboru studií fáze 3 měly subjekty s eGFR
<60 ml/min/1,73 m2, subjekty ve věku ≥65 let a subjekty léčené diuretiky vyšší incidenci deplece objemu ve skupinách léčených ertugliflozinem v porovnání se skupinou léčenou
komparátorem (viz body 4.2 a 4.4). U subjektů s eGFR <60 ml/min/1,73 m2 byla incidence 5,1 % ve skupině léčené ertugliflozinem 5 mg, 2,6 % ve skupině léčené ertugliflozinem 15 mg
a 0,5 % ve skupině léčené komparátorem, a u subjektů s eGFR 45 až <60 ml/min/1,73 m2 byla v uvedených skupinách incidence 6,4 %, 3,7 % respektive 0 %.
Hypoglykémie
V souhrnu placebem kontrolovaných klinických hodnocení byla incidence doložené hypoglykémie vyšší u pacientů léčených ertugliflozinem 5 mg (5 %), ertugliflozinem 15 mg (4,5 %) než u pacientů užívajících placebo (2,9 %). V této populaci byla ve všech skupinách incidence těžké hypoglykémie
0,4 %. Při použití ertugliflozinu v monoterapii byla incidence hypoglykemických příhod v obou skupinách s ertugliflozinem 2,6 % a ve skupině s placebem 0,7 %. Když se ertugliflozin přidal
k metforminu, byla incidence hypoglykemických příhod 7,2 % ve skupině s ertugliflozinem 5 mg, 7,8 % ve skupině s ertugliflozinem 15 mg a 4,3 % ve skupině s placebem.
Když se ertugliflozin přidával k metforminu a srovnával se s deriváty sulfonylmočoviny, byla incidence hypoglykémie vyšší u derivátů sulfonylmočoviny (27 %) v porovnání s ertugliflozinem (5,6 % u ertugliflozinu 5 mg a 8,2 % u ertugliflozinu 15 mg) .
V podstudiích studie VERTIS CV byly v případě přidání ertugliflozinu k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu incidence doložené hypoglykémie 39,4 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 38,9 % u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 37,5 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k derivátům sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 7,3 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 9,3 %
u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 4,2 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k metforminu
a derivátům sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 20 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 26,5 % u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 14,5 % u placeba.
Doložená hypoglykémie u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin léčených inzulinem, deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy jako základních léčivých přípravků byla 36 %
u ertugliflozinu 5 mg, 27 % u ertugliflozinu 15 mg a 36 % u placeba (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).
Diabetická ketoacidóza
Ve studii VERTIS CVbyla ketoacidóza zjištěna u 19 (0,3 %) pacientů léčených ertugliflozinem
a u 2 (0,1 %) pacientů léčených placebem. V 7 dalších klinických hodnoceních fáze 3 provedených
v rámci vývoje ertugliflozinu byla ketoacidóza zjištěna u 3 (0,1 %) pacientů léčených ertugliflozinem
a u 0 (0 %) pacientů léčených komparátorem (viz bod 4.4).
Zvýšení kreatininu v krvi / snížení rychlosti glomerulární filtrace a příhody související s ledvinami Počáteční zvýšení průměrných hodnot kreatininu a snížení průměrných hodnot eGFR u pacientů léčených ertugliflozinem byla během pokračující léčby obvykle přechodná. Pacienti s výchozí středně závažnou poruchou funkce ledvin měli vyšší průměrné hodnoty změn, které se ve 26. týdnu nevrátily k výchozím hodnotám; tyto změny se upravily po vysazení léčby.
Ve studii VERTIS CVbyla léčba ertugliflozinem spojena s počátečním poklesem průměrné hodnoty eGFR (v 6. týdnu, -2,7 ml/min/1,73 m2 ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg,
-3,8 ml/min/1,73 m2 ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg a -0,4 ml/min/1,73 m2 ve
skupině léčené placebem), následovaným návratem k výchozím hodnotám. Dlouhodobá, pokračující léčba ertugliflozinem byla v porovnání s placebem spojena s pomalejším poklesem eGFR (do 260. týdne).
Ve studii VERTIS CVbyly incidence nežádoucích účinků souvisejících s ledvinami (např. akutní poškození ledvin, porucha funkce ledvin, akutní prerenální selhání) v celkové populaci 4,2 %
u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 4,3 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 4,7 % u pacientů léčených placebem, a u pacientů s eGFR od 30 do méně než
60 ml/min/1,73 m2 byly incidence těchto nežádoucích účinků 9,7 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 10,0 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 % u pacientů léčených placebem.
Mykotické infekce genitálií
V souhrnu tří placebem kontrolovaných klinických hodnocení se mykotické infekce ženských genitálií (např. kandidóza genitálií, mykotické infekce genitálií, vaginální infekce, vulvitida, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginální mykotické infekce, vulvovaginitida) vyskytly u 9,1 % žen léčených ertugliflozinem 5 mg, 12 % žen léčených ertugliflozinem 15 mg a 3 % žen léčených placebem. U žen došlo k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,6 % pacientek léčených ertugliflozinem
a u 0 % pacientek léčených placebem (viz bod 4.4).
Ve stejném souhrnu se mykotické infekce mužských genitálií (např. kandidová balanitida, balanoposthitida, infekce genitálií, mykotická infekce genitálií) vyskytly u 3,7 % mužů léčených ertugliflozinem 5 mg, 4,2 % mužů léčených ertugliflozinem 15 mg a 0,4 % mužů léčených placebem.
Mykotické infekce mužských genitálií se častěji vyskytovaly u neobřezaných mužů. U mužů došlo
k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,2 % pacientů léčených ertugliflozinem
a u 0 % pacientů léčených placebem. Ve vzácných případech byla hlášena fimóza a někdy byla provedena obřízka (viz bod 4.4).
Infekce močových cest
Ve studii VERTIS CVse infekce močových cest vyskytly u 12,2 % pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 12 % pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 % pacientů léčených placebem. Incidence závažných infekcí močových cest byly 0,9 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 0,4 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 0,8 % u pacientů léčených
placebem.
V dalších 7 klinických hodnoceních fáze 3 provedených v rámci vývoje ertugliflozinu byly incidence
infekcí močových cest 4 % ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg a 4,1 % ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg a 3,9 % u placeba. Většina příhod byla mírných nebo středně závažných, přičemž žádné závažné případy hlášeny nebyly.
Sitagliptin
Kromě nežádoucích účinků uvedených v tabulce výše, nežádoucí účinky hlášené bez ohledu
na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň v 5 % nebo častěji u pacientů léčených sitagliptinem zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o >0,5 % u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolest končetin.
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykémii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj)), nauzea a zvracení (časté v kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci
s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny
a metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci
s pioglitazonem a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj)).
TECOS (studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem)
Kardiovaskulární bezpečnostní studie se sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci všech
zařazených subjektů (intent-to-treat population) 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg
denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a 7 339 pacientů léčených placebem. Vobou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se
zaměřením na standardní hladiny hemoglobinu A1c (HbA1c) a na kardiovaskulární (CV) rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů (intent-to-treat population) byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie užívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykémie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie neužívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykémie 1 %
u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených
posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Při předávkování přípravkem Steglujan použijte obvyklá podpůrná opatření (např.
z gastrointestinálního traktu odstraňte neabsorbovaný materiál, využijte klinické sledování včetně pořízení elektrokardiogramu a zahajte podpůrnou léčbu) určená pacientovým klinickým stavem.
Ertugliflozin
Ertugliflozin u zdravých subjektů nevykazoval žádnou toxicitu při jednorázových perorálních dávkách do 300 mg ani při opakovaných dávkách až 100 mg denně po dobu 2 týdnů. Nebyly identifikovány
žádné potenciální akutní příznaky a známky předávkování. Odstraňování ertugliflozinu hemodialýzou nebylo studováno.
Sitagliptin
V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až 800 mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno v jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do
600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až
28 dní pozorovány žádné na dávce závislé klinické nežádoucí účinky.
Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. Vklinických studiích se během 3- až 4hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - STEGLUJAN 15MG/100MG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD24.
Mechanismus účinku
Přípravek Steglujan kombinuje dvě antidiabetické látky s komplementárními mechanismy účinku ke zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem typu 2: ertugliflozin, což je inhibitor SGLT2,
a sitagliptin-fosfát, což je inhibitor DPP-4.
Ertugliflozin
SGLT2 je hlavním transportérem odpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do oběhu. Ertugliflozin je silným, selektivním a reverzibilním inhibitorem SGLT2. Inhibicí SGLT2 ertugliflozin snižuje renální reabsorpci filtrované glukózy a snižuje renální práh glukózy, a tím zvyšuje vylučování glukózy do moči.
Sitagliptin
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory DPP-4. Zlepšení kontroly glykémie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně glukagonu-
podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze dependentního inzulinotropního polypeptidu (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) jsou v průběhu celého dne uvolňovány střevy a jejich koncentrace se zvyšují v reakci na jídlo. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních
nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický adenosinmonofosfát (AMP). U zvířecích modelů diabetu mellitu typu 2 se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu
a uvolňování inzulinu. Při vyšších hladinách inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc
GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu
s vyššími hladinami inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry, což vede k poklesu hladiny glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není pozorována stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu prostřednictvím GLP-1. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykémii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován enzymem DPP-4, který rychle hydrolyzuje inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů. Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním hladin účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje hladiny glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U pacientů s diabetem typu 2
s hyperglykémií vedou tyto změny v hladinách inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám HbA1c
a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo–dependentní mechanismus sitagliptinu je
odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, které zvyšují sekreci inzulinu i při nízké hladině glukózy, a může tak u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykémii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž
v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.
Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace účinného
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace účinného a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace účinného
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace účinného GIP.
Farmakodynamické účinky
Ertugliflozin
Vylučování glukózy do moči a objem moči
U zdravých subjektů a u pacientů s diabetem mellitem typu 2 byla po jednorázových a opakovaných
dávkách ertugliflozinu pozorována na dávce závislá zvýšení množství glukózy vyloučené do moči. Modelování odpovědi na dávku ukazuje, že ertugliflozin 5 mg a 15 mg vedou u pacientů s diabetem mellitem typu 2 k téměř maximální exkreci glukózy do moči (UGE), přičemž vedou k 87 %,
respektive 96 % maximální inhibice.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kontrola glykémie
Glykemická účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem byly hodnoceny ve 3 multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích fáze 3, které zahrnovaly 1 985 pacientů s diabetem typu 2.
V těchto 3 studiích se rasové rozložení pohybovalo od 72,9 do 90,4 % bělochů, od 0 do 20,3 % Asijců, od 1,9 do 4,5 % černochů a od 4,8 do 5,4 % ostatních. Hispánští a latinskoameričtí pacienti představovali 15,6 až 36,1 % populace. Průměrný věk pacientů v těchto 3 studiích se pohyboval od 55,1 do 59,1 roku (rozmezí 21 až 85 let). V těchto 3 studiích bylo 16,2 až 29,9 % pacientů ve věku
≥65 let a 2,3 až 2,8 % pacientů bylo ve věku ≥75 let.
Faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem Celkem 1 233 pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, aktivním komparátorem kontrolované studie hodnotící účinnost
a bezpečnost ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem 100 mg v porovnání
s jednotlivými léčivými látkami. Pacienti s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaní metforminem v monoterapii (≥1 500 mg/den) byli randomizováni do jednoho z pěti ramen s aktivní léčbou: ertugliflozin 5 mg nebo 15 mg, sitagliptin 100 mg, nebo sitagliptin 100 mg v kombinaci s 5 mg nebo
15 mg ertugliflozinu podávané jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem (viz Tabulka 2).
Tabulka 2: Výsledky faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem v porovnání se samotnými jednotlivými složkami ve 26. týdnu*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Sitagliptin 100 mg | Ertugliflozin 5 mg + sitagliptin100 mg | Ertugliflozin 15 mg + sitagliptin100 mg | |
| HbA1c (%)Výchozí hodnoty (průměr)Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†)Rozdíl od sitagliptinu ertugliflozinu 5 mgertugliflozinu 15 mg(průměr metodou nejmenších čtverců †, 95% CI) | n=250 | n=248 | n=247 | n=243 | n=244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6; -0,3)-0,5‡ (-0,6; -0,3) | -0,5‡ (-0,6; -0,3)-0,4‡ (-0,6; -0,3) | ||||
| Pacienti (n (%)) s HbA1c<7 % | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3)§ | 120 (49,2)§ |
| Tělesná hmotnost (kg) | n=250 | n=248 | n=247 | n=243 | n=244 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| Rozdíl od sitagliptinu (průměrmetodou nejmenších čtverců†,95% CI) | -1,8‡ (-2,5; -1,2) | -2,3‡ (-2,9; -1,6) |
* n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s kontrolní skupinou.
§ p< 0,001 v porovnání s odpovídající dávkou ertugliflozinu nebo sitagliptinu (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná léčba s metforminem a sitagliptinem
Celkem 463 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných metforminem (≥1 500 mg/den) a sitagliptinem 100 mg jednou denně se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 26týdenní, placebem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených ertugliflozinem 5 mg, ertugliflozinem 15 mg nebo placebem
podávanými jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem a sitagliptinem (viz Tabulka 3).
Tabulka 3: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem a sitagliptinem ve 26. týdnu*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) | n=156 | n=153 | n=153 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†)Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -0,8-0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,9-0,8‡ (-0,9; -0,6) | -0,1 |
| Pacienti (n (%)) s HbA1c <7 % | 50 (32,1)§ | 61 (39,9) § | 26 (17,0) |
| Tělesná hmotnost (kg) | n=156 | n=153 | n=153 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodounejmenších čtverců†)Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -3,3-2,0‡ (-2,6; -1,4) | -3,0-1,7‡ (-2,3; -1,1) | -1,3 |
* n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky, výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického
regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Kombinovaná léčba ertugliflozinem a sitagliptinem
Celkem 291 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných dietními opatřeními a tělesnou aktivitou se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované
26týdenní studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem.
Tito pacienti, kteří nedostávali žádnou základní antihyperglykemickou léčbu, byli randomizováni do skupin léčených jednou denně ertugliflozinem 5 mg, nebo ertugliflozinem 15 mg v kombinaci se sitagliptinem (100 mg), nebo do skupiny léčené placebem (viz Tabulka 4).
Tabulka 4: Výsledky studie kombinované léčby ertugliflozinem a sitagliptinem ve 26 týdnu*| Ertugliflozin 5 mg+ sitagliptin | Ertugliflozin 15 mg+ sitagliptin | Placebo | |
| HbA1c (%) | n=98 | n=96 | n=96 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -1,2‡ (-1,5; -0,8) | -1,2‡ (-1,6; -0,9) | |
| Pacienti (n (%)) s HbA1c <7 % | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Tělesná hmotnost (kg) | n=98 | n=96 | n=97 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Změna výchozí hodnoty (průměr metodou nejmenších čtverců†) | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| Rozdíl od placeba (průměr metodounejmenších čtverců†, 95% CI) | -2,0‡ (-3,0; -1,0) | -2,1‡ (-3,1; -1,1) |
* n zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného léčivého přípravku
a absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem (na základě upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících dat).
Plazmatická glukóza nalačno
Ve třech placebem kontrolovaných studiích vedlo užívání ertugliflozinu ke statisticky významným snížením plazmatické glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG). Pro ertugliflozin v dávce 5 mg a v dávce 15 mg byla na placebo korigovaná snížení FPG 1,92 a 2,44 mmol/l v monoterapii, 1,48
a 2,12 mmol/l při podávání jako přídatná terapie k metforminu, a 1,40 a 1,74 mmol/l jako přídatná
terapie k metforminu a sitagliptinu.
Kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu vedla k významně větším snížením FPG v porovnání se samotným sitagliptinem nebo ertugliflozinem nebo placebem. Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg a sitagliptinu vedla k postupným snížením FPG o 0,46 až 0,65 mmol/l v porovnání
s ertugliflozinem samotným, nebo o 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnání se sitagliptinem samotným. Na
placebo korigovaná snížení u ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem byla 2,16 a 2,56 mmol/l.
Účinnost u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥10 %
Ve studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem s výchozími hodnotami HbA1c
v rozmezí 7,5-11 %, v podskupině pacientů s výchozími hodnotami HbA1c ≥10 % vedla kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem ke snížením HbA1c o 2,35 %, respektive o 2,66 % v porovnání s 2,10 % u ertugliflozinu 5 mg, 1,30 % u ertugliflozinu 15 mg a 1,82 % u sitagliptinu,
podávaných samostatně.
Postprandiální glykémie
Ve studii monoterapie vedl ertugliflozin v dávkách 5 mg a 15 mg ke statisticky významným na placebo korigovaným snížením postprandiálních hladin glukózy (post-prandial glucose, PPG) za 2 hodiny po jídle o 3,83 a 3,74 mmol/l.
Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem vedla ke statisticky významným na
placebo korigovaným snížením PPG za 2 hodiny po jídle o 3,46 a 3,87 mmol/l.
Krevní tlak
Ve 26. týdnu léčba ertugliflozinem 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem v dávce 100 mg poskytovala statisticky významná snížení systolického krevního tlaku v porovnání se samotným sitagliptinem (-2,8 mmHg pro ertugliflozin 5 mg/sitagliptin 100 mg a -3,0 mmHg pro ertugliflozin
15 mg/sitagliptin 100 mg) nebo v porovnání s placebem (-4,4 mmHg pro ertugliflozin 5 mg/sitagliptin 100 mg a -6,4 mmHg pro ertugliflozin 15 mg/sitagliptin 100 mg). Přidání ertugliflozinu 5 mg a 15 mg k základní léčbě metforminem a sitagliptinem navíc poskytovalo ve srovnání s placebem statisticky významná snížení systolického krevního tlaku o 2,9 mmHg, respektive 3,9 mmHg.
Analýza podskupin
Zlepšení HbA1c u pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem v kombinaci se sitagliptinem bylo podobné u všech podskupin definovaných věkem, pohlavím, rasou a trváním diabetu mellitu typu 2.
Kardiovaskulární výsledky
Studie kardiovaskulárních výsledků u ertugliflozinu (VERTIS CV)
Účinek ertugliflozinu na kardiovaskulární riziko u dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním byl hodnocen ve studii VERTIS CV, což byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, příhodou řízená studie. Tato studie porovnávala riziko výskytu velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular event, MACE) mezi ertugliflozinem
a placebem, když byly přidány ke standardní léčbě diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění a používány současně s ní.
Randomizováno bylo celkem 8 246 pacientů (placebo n=2 747, ertugliflozin 5 mg n=2 752, ertugliflozin 15 mg n=2 747) a byli sledováni s mediánem 3 let. Průměrný věk byl 64 let a přibližně 70 % byli muži.
Všichni pacienti účastnící se studie měli při zařazení nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus
typu 2 (HbA1c vyšší než nebo rovný 7 %). Průměrná doba trvání diabetu mellitu typu 2 byla 13 let,
průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,2 % a průměrná eGFR byla 76 ml/min/1,73 m2. Při zařazení byli pacienti léčeni jedním (32 %) nebo více (67 %) antidiabetickými léčivými přípravky, včetně
metforminu (76 %), inzulinu (47 %), derivátů sulfonylmočoviny (41 %), inhibitorů DPP-4 (11 %) a agonistů receptoru GLP-1 (3 %).
Téměř všichni pacienti (99 %) měli při zařazení prokázané aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění. Přibližně 24 % pacientů mělo v anamnéze srdeční selhání. Primárním cílovým parametrem ve studii VERTIS CV byla doba do prvního výskytu MACE (kardiovaskulární smrt,
nefatální infarkt myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozková příhoda).
Ertugliflozin prokázal non-inferioritu v porovnání s placebem ohledně MACE (viz tabulka 5). Výsledky jednotlivých 5mg a 15mg dávek byly konzistentní s výsledky skupin s kombinovanými dávkami.
U pacientů léčených ertugliflozinem byla četnost hospitalizací pro srdeční selhání nižší než u pacientů léčených placebem (viz tabulka 5 a obrázek 1).
Tabulka 5: Analýza velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a jejích složek a hospitalizací pro srdeční selhání ve studii VERTIS CV*| Cílový parametr† | Placebo (n=2,747) | Ertugliflozin (n=5,499) | Poměr rizikvs. placebo (CI)‡ | ||
| n (%) | Četnost příhody (na 100 osobo-roků) | n (%) | Četnost příhody (na 100 osobo-roků) | ||
| MACE (CV smrt, | 327 (11,9) | 4,0 | 653 (11,9) | 3,9 | 0,97 |
| nefatální IM nebo nefatální cévní mozková | (0,85; 1,11) | ||||
| příhoda) | |||||
| Nefatální IM | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04(0,86; 1,27) |
| Nefatální cévní mozková | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00 |
| příhoda | (0,76; 1,32) | ||||
| CV smrt | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92(0,77; 1,11) |
| Hospitalizace pro | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| srdeční selhání# | (0,54; 0,90) |
n=počet pacientů, CI=interval spolehlivosti, CV=kardiovaskulární, IM=infarkt myokardu.
* Soubor všech zařazených pacientů (intent-to-treat analysis set).
† Velká nežádoucí kardiovaskulární příhoda (MACE) byla hodnocena u subjektů, které užily alespoň jednu dávku hodnoceného léčiva, a u subjektů, které hodnocené léčivo vysadily před ukončením
studie, byly cenzorovány příhody, které se vyskytly po více než 365 dnech po poslední dávce
hodnoceného léčiva. Další cílové parametry byly vyhodnoceny u všech randomizovaných subjektů a příhod, k nimž došlo kdykoli po první dávce hodnoceného léčiva do data posledního kontaktu. Pro každý cílový parametr byl analyzován celkový počet prvních příhod.
‡ Pro MACE se uvádí 95,6% CI, pro jiné cílové parametry se uvádí 95% CI.
#Nebylo hodnoceno na statistickou významnost, protože to nebylo součástí předem specifikované sekvenční testovací procedury.
Obrázek 1: Doba do první hospitalizace pro srdeční selháníStudie kardiovaskulárních výsledků u sitagliptinu (TECOS)
Studie TECOS byla randomizovaná studie u 14 671 pacientů představujících populaci všech zařazených pacientů (intention-to-treat population) s HbA1c ≥6,5 % až 8,0 % s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním, kteří dostávali sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na
kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být
zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů
s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
V průběhu studie byla celkový odhadovaný průměr (SD) rozdílu HbA1c mezi skupinou léčenou
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% interval spolehlivosti (-0,32; -0,27), p< 0,001. Primární kardiovaskulární cílový parametr byl složený z prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli
nestabilní angině pectoris. Sekundární kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval první výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cílového parametru; mortalitu ze všech příčin a přijetí do nemocnice kvůli městnavému srdečnímu selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin, pokud se přidal k běžné léčbě, nezvýšil ve srovnání s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem typu 2 riziko MACE nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (viz Tabulka 6).
Tabulka 6: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů| Sitagliptin 100 mg | Placebo | Poměr rizik(95% CI) | p-hodnota† | |||
| n (%) | Incidence na 100 paciento-roků* | n (%) | Incidence na 100 paciento-roků* | |||
| Analýza v populaci všech zařazených pacientů (intent-to-treat population) | ||||||
| Počet pacientů | 7 332 | 7 339 | 0,98(0,89 – 1,08) | < 0,001 | ||
| Primární složený cíl (Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévnímozková příhodanebo hospitalizace pro nestabilníanginu pectoris) | 839(11,4) | 4,1 | 851(11,6) | 4,2 | ||
| Sekundární složenýcíl(Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozkovápříhoda) | 745(10,2) | 3,6 | 746(10,2) | 3,6 | 0,99(0,89 – 1,10) | < 0,001 |
| Sekundární příhody | ||||||
| Kardiovaskulární úmrtí | 380(5,2) | 1,7 | 366(5,0) | 1,7 | 1,03(0,89 – 1,19) | 0,711 |
| Každý infarktmyokardu (fatální i nefatální) | 300(4,1) | 1,4 | 316(4,3) | 1,5 | 0,95(0,81 – 1,11) | 0,487 |
| Každá cévní mozková příhoda(fatální i nefatální) | 178(2,4) | 0,8 | 183(2,5) | 0,9 | 0,97(0,79 – 1,19) | 0,760 |
| Hospitalizace pro nestabilní anginupectoris | 116(1,6) | 0,5 | 129(1,8) | 0,6 | 0,90(0,70 – 1,16) | 0,419 |
| Úmrtí z jakékolipříčiny | 547(7,5) | 2,5 | 537(7,3) | 2,5 | 1,01(0,90 – 1,14) | 0,875 |
| Hospitalizace prosrdeční selhání‡ | 228(3,1) | 1,1 | 229(3,1) | 1,1 | 1,00(0,83 – 1,20) | 0,983 |
* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v poměru rizik.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení
studie.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Steglujan u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Steglujan
Bylo prokázáno, že přípravek Steglujan je bioekvivalentní se současným podáváním odpovídajících
dávek ertugliflozinu a sitagliptinu v tabletách.
Vliv vysoce tučného jídla na farmakokinetiku ertugliflozinu a sitagliptinu při podávání tablet přípravku Steglujan je srovnatelný s vlivem hlášeným u jednotlivých tablet. Podávání přípravku
Steglujan s jídlem snižovalo Cmax ertugliflozinu o 29 % a na AUCinf ertugliflozinu, ani na AUCinf a Cmax sitagliptinu nemělo významný vliv.
Ertugliflozin
Obecný úvod
Farmakokinetika ertugliflozinu je u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem typu 2 podobná.
Průměrné plazmatické AUC a Cmax v rovnovážném stavu byly 398 ng∙hod/ml a 81 ng/ml při léčbě
5 mg ertugliflozinu jednou denně (v uvedeném pořadí), a 1 193 ng∙hod/ml a 268 ng/ml při léčbě 15 mg
ertugliflozinu jednou denně (v uvedeném pořadí). Při podávání ertugliflozinu jednou denně se rovnovážného stavu dosáhne po 4 až 6 dnech. Ertugliflozin nevykazuje farmakokinetiku závislou na čase a po opakovaných dávkách se v plazmě akumuluje do 10 až 40 %.
Absorpce
Po jednorázové perorální dávce 5 mg a 15 mg ertugliflozinu nalačno se maximální plazmatické koncentrace (medián času do dosažení maximální plazmatické koncentrace [Tmax]) ertugliflozinu
dosahuje za 1 hodinu po podání dávky. Plazmatické Cmax a AUC ertugliflozinu se po jednorázových dávkách od 0,5 mg do 300 mg a po opakovaných dávkách od 1 mg do 100 mg zvyšují proporcionálně v závislosti na dávce. Absolutní perorální biologická dostupnost ertugliflozinu po podání 15mg dávky
je přibližně 100 %.
Podání ertugliflozinu s vysoce tučným a vysokokalorickým jídlem v porovnání se stavem nalačno snižuje Cmax ertugliflozinu o 29 % a prodlužuje Tmax ertugliflozinu o 1 hodinu, nicméně AUC nemění.
Pozorovaný vliv potravy na farmakokinetiku ertugliflozinu se nepovažuje za klinicky relevantní
a ertugliflozin lze podávat s jídlem nebo bez jídla. V klinických hodnoceních fáze 3 se ertugliflozin podával bez ohledu na jídlo.
Ertugliflozin je substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a transportérů ze skupiny proteinu rezistence
rakoviny prsu (breast cancer resistance protein, BCRP).
Distribuce
Průměrný distribuční objem ertugliflozinu v rovnovážném stavu po intravenózní dávce je 86 l. Ertugliflozin je z 93,6 % vázán na plazmatické proteiny, a to nezávisle na plazmatických koncentracích ertugliflozinu. Vazba na plazmatické proteiny není u pacientů s poruchou funkce ledvin
nebo jater významně změněna. Poměr koncentrace ertugliflozinu v krvi a plazmě je 0,66.
Ertugliflozin není substrátem transportérů organických aniontů (OAT1, OAT3), transportérů organických kationtů (OCT1, OCT2) ani polypeptidů transportujících organické anionty (OATP1B1,
OATP1B3) in vitro.
Biotransformace
Primárním mechanismem odstraňování ertugliflozinu je metabolizace. Hlavní metabolickou cestou ertugliflozinu je O-glukuronidace na dva glukuronidy zprostředkovaná UGT1A9 a UGT2B7. Tyto dva glukuronidy jsou v klinicky relevantních koncentracích farmakologicky inaktivní. Metabolizace
ertugliflozinu zprostředkovaná CYP (oxidativní) je minimální (12 %).
Eliminace
Průměrná systémová plazmatická clearance po intravenózní dávce 100 µg byla 11 l/hod. Průměrný eliminační poločas u pacientů s diabetem typu 2 s normální funkcí ledvin byl na základě populační
farmakokinetické analýzy odhadnut na 17 hodin. Po perorálním podání roztoku [14C]-ertugliflozinu
zdravým subjektům bylo přibližně 41 % radioaktivity související s léčivem eliminováno do stolice a 50 % do moči. Pouze 1,5 % podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněný ertugliflozin do moči a 34 % jako nezměněný ertugliflozin do stolice, což je pravděpodobně důsledkem vylučování glukuronidových metabolitů do žluči a následné hydrolýzy na mateřskou látku.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
V klinické farmakologické studii fáze 1 u pacientů s diabetem typu 2 a mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (stanoveno pomocí eGFR) bylo v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin po podání jednorázové dávky 15 mg ertugliflozinu průměrné zvýšení AUC ertugliflozinu ≤1,7násobné. Tato zvýšení AUC ertugliflozinu se nepovažují za klinicky relevantní.
Mezi skupinami s různými renálními funkcemi nebyly žádné klinicky významné rozdíly v hodnotách Cmax ertugliflozinu. 24hodinová exkrece glukózy močí se snižovala se zvyšující se závažností poruchy funkce ledvin (viz bod 4.4). Vazba ertugliflozinu na plazmatické proteiny nebyla u pacientů
s poruchou funkce ledvin ovlivněna.
Porucha funkce jater
Středně závažná porucha funkce jater (klasifikace podle Childa a Pugha) nevedla ke zvýšení expozice ertugliflozinu. AUC ertugliflozinu se v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížila přibližně o 13 % a Cmax se snížila přibližněo 21%. Toto snížení expozice ertugliflozinu se nepovažuje za klinicky významné. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (klasifikace C podle Childa
a Pugha) nejsou žádné klinické zkušenosti. Vazba ertugliflozinu na plazmatické proteiny nebyla u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater ovlivněna.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie s ertugliflozinem.
Vliv věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy
Na základě populační farmakokinetické analýzy nemají věk, tělesná hmotnost, pohlaví ani rasa na
farmakokinetiku ertugliflozinu žádný klinicky významný vliv. Sitagliptin
Absorpce
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
s mediánem Tmax za 1 až 4 hodiny po podání, průměrná AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM/hod, Cmax byla 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze přípravek Steglujan užívat spolu s jídlem nebo bez něj.
Hodnota AUC v plazmě rostla proporcionálně v závislosti na dávce. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax a C24hod (Cmax rostla rychleji než hodnota dávky a C24hod rostla pomaleji než hodnota dávky).
Distribuce
Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu
zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny
v plazmě je nízký (38 %).
Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje minoritní
cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]-sitagliptinu se přibližně 16 % radioaktivity
vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů
a nepředpokládá se, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.
Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem izoenzymů cytochromu CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 nebo 2B6, ani neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.
Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]-sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se přibližně 100 % radioaktivity podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami představovala přibližně 350 ml/min.
Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského transportéru organických aniontů 3 (hOAT-3), který se může podílet na vylučování
sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem P-gp, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem P-gp, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2 a OAT1 nebo peptidového transportéru 1/2 (PEPT1/2). In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160μM) neboP-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující transport v terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným
inhibitorem P-gp. Lékové interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Steglujan a dalšími léčivými přípravky, nicméně tyto studie byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami.
In vitro hodnocení ertugliflozinu
Ertugliflozin a glukuronidy ertugliflozinu v in vitro studiích neinhibovaly ani neinaktivovaly CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 nebo 3A4, a neindukovaly CYP 1A2, 2B6 nebo 3A4.
Ertugliflozin a glukuronidy ertugliflozinu in vitro neinhibovaly aktivitu UGT 1A6, 1A9 nebo 2B7. Ertugliflozin byl in vitro při vyšších koncentracích, které nejsou klinicky relevantní, slabý inhibitor UGT 1A1 a 1A4. Glukuronidy ertugliflozinu neměly na tyto izoformy žádný vliv. Celkově je
nepravděpodobné, že by ertugliflozin měl vliv na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků eliminovaných těmito enzymy.
Ertugliflozin nebo glukuronidy ertugliflozinu in vitro ve významné míře neinhibují P-gp, transportéry
OCT2, OAT1 nebo OAT3, transportní polypeptidy OATP1B1 a OATP1B3 při klinicky významných koncentracích. Celkově je nepravděpodobné, že by ertugliflozin měl vliv na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů.
In vitro hodnocení sitagliptinu
Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a OCT.
Sitagliptin může být in vivo mírným inhibitorem P-gp.
Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem P-gp a OAT3. Transport sitagliptinu
zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.
Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem mellitem typu 2.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně cesty CYP3A4, pouze malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.
Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla u pacientů s GFR ≥45 ml/min až
<90 ml/min plazmatická AUC sitagliptinu mírně zvýšená. Protože zvýšení v tomto rozsahu nejsou
klinicky relevantní, u těchto pacientů není nutná úprava dávky.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater (skóre ≤ 9 podle Childa a Pugha) není nutno dávku sitagliptinu upravovat. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater (skóre > 9 podle Childa a Pugha) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se, že by závažná porucha funkce jater nějak ovlivňovala
farmakokinetiku sitagliptinu.
Starší jedinci
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze 1 a 2 neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně
o 19 %.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.
Další charakteristiky pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (BMI) není nutná. Podle složené analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze 1 a analýzy farmakokinetických údajů z populačních studií fáze 1 a 2 neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.
Farmaceutické údaje - STEGLUJAN 15MG/100MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza (E460) Hydrogenfosforečnan vápenatý (bezvodý)
Sodná sůl kroskarmelózy
Natrium-stearyl-fumarát (E487) Magnesium-stearát (E470b) Propyl-gallát
Potah tablety
Hypromelóza (E464) Hyprolóza (E463)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172)
Karnaubský vosk (E903)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Al/PVC/PA/Al blistry.
Balení po 14, 28, 30, 84, 90 a 98 potahovaných tabletách v neperforovaných blistrech. Balení po 30 x 1 potahované tabletě v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.