SEGLUROMET 2,5MG/1000MG Potahovaná tableta

Přípravek Segluromet je indikován k léčbě dospělých s diabetem mellitem typu 2 jako doplňková léčba k dietním opatřením a tělesné aktivitě:

• u pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu samotného

• v kombinaci s dalšími antidiabetiky u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem

  a těmito antidiabetiky

• u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací ertugliflozinu a metforminu v samostatných tabletách.

  Ohledně výsledků studií kombinací terapií, účinků na glykemickou kontrolu, kardiovaskulárních

  příhod a hodnocených populací viz body 4.4, 4.5 a 5.1.

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥90 ml/min)

Doporučená dávka je jedna tableta dvakrát denně. Dávku je nutno individualizovat na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti za použití doporučené denní dávky 5 mg nebo 15 mg ertugliflozinu, přičemž se nesmí překročit maximální doporučená denní dávka metforminu.

U pacientů s deplecí objemu se před nasazením přípravku Segluromet doporučuje náprava tohoto

stavu (viz bod 4.4).

Pacienti nedostatečně kontrolovaní metforminem (buď samotným nebo v kombinaci s dalšími přípravky pro léčbu diabetu)

Doporučená zahajovací dávka přípravku Segluromet má poskytovat ertugliflozin v dávce 2,5 mg dvakrát denně (denní dávka 5 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. U pacientů tolerujících celkovou denní dávku ertugliflozinu 5 mg lze tuto dávku zvýšit na celkovou denní dávku ertugliflozinu 15 mg, pokud je potřebná další kontrola glykémie.

Pacienti přecházející ze samostatných tablet s ertugliflozinem a metforminem

Pacienti přecházející ze samostatných tablet s ertugliflozinem (celková denní dávka 5 mg nebo 15 mg) a metforminem na přípravek Segluromet mají dostávat stejnou denní dávku ertugliflozinu

a metforminu, jakou již užívají, nebo nejbližší terapeuticky vhodnou dávku metforminu.

Pokud se přípravek Segluromet užívá v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, může být ke snížení rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky, má ji pacient užít, jakmile si vzpomene. Pacienti nemají užívat dvě dávky přípravku Segluromet ve stejnou dobu.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Před zahájením léčby přípravky obsahujícími metformin a poté nejméně jednou za rok je nutné vyhodnotit GFR. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů mají být renální funkce vyhodnocovány častěji, např. jednou za 3 až 6 měsíců (viz bod 4.4).

Nasazení tohoto léčivého přípravku se nedoporučuje u pacientů s GFR nižší než 45 ml/min (viz bod 4.4).

Jelikož je hypoglykemizující účinek ertugliflozinu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce

ledvin snížený a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin pravděpodobně nepřítomný, je v případě potřeby další kontroly glykémie nutno zvážit přidání dalších antihyperglykemicky působících látek (viz bod 4.4).

Maximální denní dávka metforminu má být nejlépe rozdělena na 2 - 3 denní dávky. Před zvažováním nasazení metforminu u pacientů s GFR < 60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Segluromet, je třeba použít jednotlivé

monokomponenty namísto fixní kombinace dávky.

Porucha funkce jater

Přípravek Segluromet je u pacientů s poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Starší pacienti

U starších pacientů je vyšší pravděpodobnost zhoršené renální funkce. Přípravek Segluromet se má

u starších pacientů používat s opatrností, protože po nasazení ertugliflozinu se mohou objevit abnormality renálních funkcí a o metforminu je známo, že je významnou měrou vylučován ledvinami. Pravidelné vyšetřování renálních funkcí je nezbytnou pomůckou při prevenci s metforminem

související laktátové acidózy, zejména u starších pacientů (viz bod 4.4). Je nutno vzít v úvahu renální funkce a riziko deplece objemu (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Segluromet u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. K dispozici

nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Segluromet se má užívat perorálně dvakrát denně s jídlem, aby se omezily gastrointestinální nežádoucí účinky spojené s metforminem. V případě potíží s polykáním je možné tabletu rozlomit nebo rozdrtit, protože jde o lékovou formu s okamžitým uvolňováním.

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetické ketoacidóza (DKA));

• diabetické prekóma;

• závažné renální selhání (GFR nižší než 30 ml/min), onemocnění ledvin v konečném stádiu

  (ESRD) nebo pacienti na dialýze (viz bod 4.4);

• akutní stav s potenciálem narušit funkci ledvin, jako je:

  • dehydratace,

  • závažná infekce,

  • šok;

• akutní nebo chronické onemocnění, která může vést ke tkáňové hypoxii, jako je:

  • srdeční nebo respirační selhání,

  • nedávný infarkt myokardu,

  • šok;

• porucha funkce jater;

• akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus.

Obecné

Přípravek Segluromet se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem mellitem typu 1. U těchto pacientů může dojít ke zvýšenému riziku diabetické ketoacidózy (DKA).

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. Při akutním zhoršení

renáln funkce dochází k akumulaci metforminu a tím se zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (silné zvracení, průjem, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být

metformin dočasně vysazen a doporučuje se konzultace s lékařem.

Léčivé přípravky, které mohou akutně zhoršit renální funkce (jako jsou antihypertenziva, diuretika a nesteroidní antirevmatika (NSAID)), se mají u pacientů léčených metforminem nasazovat s

opatrností. Dalšími rizikovými faktory laktátové acidózy jsou nadměrná konzumace alkoholu, jaterní nedostatečnost, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhodobé hladovění a jakékoli stavy spojené s hypoxií, stejně jako současné užívání léčivých přípravků, které mohou vyvolat laktátovou

acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo ošetřující osoby mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. Při výskytu suspektních příznaků má pacient přestat užívat metformin

a okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve

(< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a zvýšený poměr laktát/pyruvát.

Pacienti se známými nebo suspektními mitochondriálními onemocněními:

U pacientů se známými mitochondriálními onemocněními, jako je syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými cévní mozkové příhodě (MELAS)

a maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD), se metformin nedoporučuje vzhledem k riziku exacerbace laktátové acidózy a neurologických komplikací, jež mohou vést ke zhoršení onemocnění.

Pokud se po užití metforminu objeví známky a příznaky poukazující na syndrom MELAS nebo MIDD, je třeba léčbu metforminem okamžitě ukončit a neprodleně provést diagnostické hodnocení.

Podávání jodovaných kontrastních látek

Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek může vést ke kontrastní látkou navozené nefropatii, která vede k akumulaci metforminu a ke zvýšenému riziku laktátové acidózy. Přípravek Segluromet se proto má před zobrazovacím vyšetřením nebo v jeho průběhu vysadit, přičemž se nesmí znovu nasadit, dokud neuplyne nejméně 48 hodin za předpokladu, že byly vyšetřeny renální funkce

a bylo zjištěno, že jsou stabilní (viz body 4.2 a 4.5). Porucha funkce ledvin

Účinnost ertugliflozinu při kontrole glykémie je závislá na funkci ledvin, přičemž u pacientů, kteří mají středně závažnou poruchu funkce ledvin, je účinek na glykémii snížen a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin účinnost pravděpodobně není (viz bod 4.2).

Přípravek Segluromet se nemá nasazovat u pacientů s GFR nižší než 45 ml/min. Přípravek Segluromet se má vysadit, pokud je GFR setrvale nižší než 45 ml/min.

GFR se má vyšetřit před zahájením léčby a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.2). U pacientů

s GFR nižší než 60 ml/min se doporučuje častější sledování renálních funkcí. U pacientů s GFR

<30 ml/min je metformin kontraindikován a při stavech, které narušují renální funkce, se má dočasně

vysadit (viz bod 4.3). Chirurgický zákrok

Přípravek Segluromet se musí vysadit v době chirurgického zákroku prováděného v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Léčbu lze obnovit nejdříve 48 hodin po chirurgickém zákroku nebo

obnovení perorální výživy a za předpokladu, že byly vyšetřeny renální funkce a bylo zjištěno, že jsou

stabilní.

Hypotenze / deplece objemu

Ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního objemu. Proto se po zahájení léčby přípravkem Segluromet může objevit symptomatická hypotenze (viz

bod 4.8), zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m² nebo s clearance kreatininu (CrCl) nižší než 60 ml/min), starších pacientů (≥65 let), pacientů léčených

diuretiky nebo u pacientů léčených antihypertenzivy s hypotenzí v anamnéze. Před zahájením léčby přípravkem Segluromet se má vyhodnotit a, pokud je to indikováno, napravit objemový status. Po zahájení léčby sledujte známky a příznaky.

V důsledku svého mechanismu účinku ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, zvyšuje sérový kreatinin a snižuje eGFR. Zvýšení sérového kreatininu a snížení eGFR byly výraznější u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).

Při stavech, které mohou vést ke ztrátám tekutin (např. gastrointestinální onemocnění), se u pacientů léčených ertugliflozinem doporučuje pečlivé sledování stavu objemu (např. tělesné vyšetření, měření

krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) a elektrolytů. Do nápravy ztráty tekutin se doporučuje dočasné vysazení léčby.

Diabetická ketoacidóza

U pacientů léčených inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), včetně ertugliflozinu,

byly v klinických hodnoceních a po registraci hlášeny vzácné případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících a smrtelných případů. Vřadě případů byly projevy stavu atypické s pouze středně závažným zvýšením hodnot glukózy v krvi, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Není známo, zda je výskyt DKA při vyšších dávkách ertugliflozinu pravděpodobnější.

Při nespecifických příznacích, jako je nauzea, zvracení, nechutenství, bolest břicha, velká žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost, se musí zvážit riziko DKA. Pokud se tyto příznaky objeví, je nutno pacienty ihned vyšetřit na ketoacidózu, bez ohledu na hladinu glukózy

v krvi.

U pacientů s podezřením na diabetickou ketoacidózu nebo s diagnostikovanou diabetickou ketoacidózou je nutno léčbu přípravkem Segluromet ihned vysadit.

Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů

nebo závažného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony. Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu přípravkem

Segluromet lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.

Před zahájením léčby přípravkem Segluromet se mají vzít v úvahu anamnestické faktory, které mohou predisponovat ke ketoacidóze.

Mezi pacienty, kteří mohou být diabetickou ketoacidózou ohroženi více, patří pacienti s nízkou rezervou funkce beta buněk (např. pacienti s diabetem typu 2 s nízkým C-peptidem nebo latentním autoimunitním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s pankreatitidou v anamnéze), pacienti se stavy vedoucími k omezenému příjmu potravy nebo s těžkou dehydratací, pacienti se sníženými dávkami inzulinu a pacienti se zvýšenými požadavky na inzulin v důsledku akutního onemocnění, chirurgického zákroku nebo abusu alkoholu. Inhibitory SGLT2 se mají u těchto pacientů používat

s opatrností.

Obnovení léčby inhibitorem SGLT2 u pacientů s předchozí diabetickou ketoacidózou během léčby inhibitorem SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyl identifikován a vyřešen jiný jednoznačný

vyvolávající faktor.

Bezpečnost a účinnost přípravku Segluromet u pacientů s diabetem typu 1 nebyla stanovena, přípravek

Segluromet se k léčbě pacientů s diabetem typu 1 nemá používat. Omezené údaje z klinických hodnocení naznačují, že pokud jsou pacienti s diabetem typu 1 léčeni inhibitory SGLT2, diabetická ketoacidóza se vyskytuje s častou frekvencí.

Amputace na dolních končetinách

V dlouhodobé studii kardiovaskulárních dopadů VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), což byla studie u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a prokázaným

aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, byly netraumatické amputace na dolních končetinách (především prstů) hlášeny u skupiny léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg s incidencí 2 % (0,57 subjektu s příhodou na 100 paciento-roků), u skupiny léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg

s incidencí 2,1 % (0,60 subjektu s příhodou na 100 paciento-roků) a u skupiny léčené placebem

s incidencí 1,6 % (0,47 subjektu s příhodou na 100 paciento-roků). Míra výskytu příhody spočívající v amputaci na dolních končetinách byla 0,75 příhody na 100 paciento-roků u ertugliflozinu v dávce 5 mg a 0,96 příhody u ertugliflozinu v dávce 15 mg versus 0,74 příhody u placeba. Zvýšení počtu případů amputací na dolních končetinách (především prstů) bylo pozorováno v dlouhodobých

klinických studiích inhibitorů SGLT2 u diabetu mellitu typu 2. Není známo, zda jde o skupinový

účinek. Je důležité pacienty s diabetem poučit ohledně rutinní preventivní péče o nohy.

Hypoglykémie při současném podávání inzulinu a inzulinových sekretagog

Ertugliflozin může zvyšovat riziko hypoglykémie, pokud se používá v kombinaci s inzulinem a/nebo inzulinovým sekretagogem, o kterých je známo, že způsobují hypoglykémii (viz bod 4.8). Proto může být k minimalizaci rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, pokud se používají v kombinaci s přípravkem Segluromet (viz body 4.2 a 4.5).

Mykotické infekce genitálií

Ertugliflozin zvyšuje riziko mykotických infekcí genitálií. Vklinických hodnoceních inhibitorů

SGLT2 byl rozvoj mykotických infekcí genitálií pravděpodobnější u pacientů s mykotickými infekcemi genitálií v anamnéze a u neobřezaných mužů (viz bod 4.8). Pacienty je nutno sledovat a příslušně léčit.

Infekce močového ústrojí

Exkrece glukózy močí může být spojena se zvýšeným rizikem infekcí močového ústrojí (viz bod 4.8).

Během léčby pyelonefritidy nebo urosepse se má zvážit dočasné vysazení ertugliflozinu.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)

U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení na trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. Vpřípadě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Segluromet vysadit

a neprodleně zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).

Starší pacienti

Starší pacienti mohou být ve vyšší míře ohroženi deplecí objemu a poruchou funkce ledvin. Pacienti ve věku 65 let a starší léčení ertugliflozinem měli ve srovnání s mladšími pacienty vyšší incidenci nežádoucích účinků souvisejících s deplecí objemu. Riziko laktátové acidózy související

s metforminem se s pacientovým věkem zvyšuje, protože u starších pacientů je vyšší pravděpodobnost poruchy jaterních, renálních nebo srdečních funkcí než u mladších pacientů. V dlouhodobé studii VERTIS CVsledující kardiovaskulární dopady byla bezpečnost a účinnost u pacientů ve věku 65 let

a starších podobná jako u pacientů mladších než 65 let (viz body 4.2 a 4.8). U starších pacientů častěji vyšetřujte renální funkce.

Srdeční selhání

Z klinických studií s ertugliflozinem nejsou žádné zkušenosti u pacientů s třídou IVdle New York Heart Association (NYHA).

Laboratorní vyšetření moči

Vzhledem k mechanismu účinku ertugliflozinu budou u pacientů užívajících přípravek Segluromet testy z moči pozitivní na glukózu. Ke sledování glykemické kontroly se mají používat jiné metody.

Interference se stanovením 1,5 anhydroglucitolu (1,5 AG)

Sledování glykemické kontroly pomocí stanovení 1,5 AG se nedoporučuje, protože měření 1,5 AG není při hodnocení glykemické kontroly u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 spolehlivé. Ke sledování glykemické kontroly se mají používat jiné metody.

Nedostatek vitamínu B12

Metformin může snížit hladiny vitamínu B12 ^{v séru. Riziko nízkých hladin vitamínu B}12 se zvyšuje se zvyšující se dávkou metforminu, délkou léčby a/nebo u pacientů s rizikovými faktory, o nichž je známo, že způsobují nedostatek vitamínu B12. Vpřípadě podezření na nedostatek vitamínu B12 ^{(jako je} anémie nebo neuropatie) je třeba monitorovat ^{hladiny vitamínu B}12 ^{v séru. U} pacientů s ^{rizikovými faktory pro nedostatek vitamínu B}12 může být pravidelné monitorování vitamínu B12 nezbytné. Léčba metforminem má pokračovat tak dlouho, dokud je tolerována a není kontraindikována, a má být ^{poskytnuta v}hodná nápravná léčba nedostatku vitamínu B12 ^v souladu se současnými klinickými doporučeními.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Studie farmakokinetických lékových interakcí nebyly s přípravkem Segluromet provedeny; nicméně takové studie byly provedeny s ertugliflozinem a metforminem, jednotlivými léčivými látkami přípravku Segluromet.

Ertugliflozin

Farmakodynamické interakce

Diuretika

Ertugliflozin může zvyšovat diuretické účinky diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace

a hypotenze (viz bod 4.4).

Inzulin a inzulinová sekretagoga

Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylmočoviny, způsobují hypoglykémii. Ertugliflozin může zvyšovat riziko hypoglykémie, pokud se používá v kombinaci s inzulinem a/nebo inzulinovým sekretagogem. Proto může být k minimalizaci rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, pokud se používají v kombinaci s přípravkem Segluromet

(viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

Farmakokinetické interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku ertugliflozinu

Primárním mechanismem odstraňování ertugliflozinu je metabolizace prostřednictvím UGT1A9

a UGT2B7.

Studie interakcí provedené u zdravých subjektů v jednodávkovém uspořádání naznačují, že farmakokinetika ertugliflozinu není změněna sitagliptinem, metforminem, glimepiridem ani simvastatinem.

Opakované podání rifampicinu (induktoru uridin 5'-difosfát-glukuronosyltransferázy [UGT]

a cytochromu P450 [CYP]) snižuje plochu pod křivkou koncentrace v čase (AUC) a maximální ^{plazmatickou koncentraci (C}max^{) ertugliflozinu o 39 %, respektive o 15%. Toto snížení expozice se}

nepovažuje za klinicky relevantní, a proto se nedoporučuje žádná úprava dávkování. Klinicky relevantní vliv jiných induktorů (např. karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu) se nepředpokládá.

Vliv inhibitorů UGT na farmakokinetiku ertugliflozinu nebyl klinicky hodnocen, ale nepředpokládá se, že by jakékoli potenciální zvýšení expozice ertugliflozinu způsobené inhibicí UGT bylo klinicky

relevantní.

Vliv ertugliflozinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že ertugliflozin neměl žádný klinicky

relevantní vliv na farmakokinetiku sitagliptinu, metforminu ani glimepiridu.

Současné podávání simvastatinu a ertugliflozinu vedlo ke 24% zvýšení AUC a k 19% zvýšení Cmax

simvastatinu, a k 30^{% zvýšení AUC a k} 16^{% zvýšení C}max kyseliny simvastatinové. Mechanismus

mírných zvýšení hladin simvastatinu a kyseliny simvastatinové není známý, přičemž zvýšení není způsobeno inhibicí polypeptidu transportujícího organické anionty (organic anion transporting polypeptides, OATP) ertugliflozinem. Tato zvýšení se nepovažují za klinicky významná.

Metformin

Současné podávání se nedoporučuje

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zejména při hladovění, malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jodované kontrastní látky

Přípravek Segluromet se musí vysadit před zobrazovacím vyšetřením nebo v jeho průběhu a nesmí se

znovu nasadit, dokud neuplyne nejméně 48 hodin, za předpokladu, že byly vyšetřeny renální funkce

a bylo zjištěno, že jsou stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatření

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkce, což může zvýšit riziko laktátové

acidózy, jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), antagonisté angiotensinového receptoru II a diuretika, zvláště kličková diuretika. Při nasazování nebo užívání takovýchto léčivých přípravků v kombinaci s metforminem je nezbytné pečlivé sledování renálních funkcí.

Transportéry organických kationtů (OCT)

Metformin je substrátem transportéru OCT1 i OCT2.

Současné podávání metforminu s

• inhibitory OCT1 (jako je verapamil) mohou snížit účinnost metforminu.

• induktory OCT1 (jako je rifampicin) mohou zvýšit gastrointestinální absorpci a účinnost

  metforminu.

• inhibitory OCT2 (jako jsou cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib

  a isavukonazol) mohou snížit renální eliminaci metforminu a tím vést ke zvýšení plazmatické

  koncentrace metforminu.

• inhibitory OCT1 i OCT2 (jako jsou krizotinib a olaparib) mohou změnit účinnost a renální eliminaci metforminu.

Proto se zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučuje opatrnost při současném podávání těchto léčivých přípravků s metforminem, protože může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace metforminu. Je-li to zapotřebí, je možné zvážit úpravu dávky metforminu, protože inhibitory

a induktory OCT mohou změnit účinnost metforminu.

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vlastní hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je nutno informovat, přičemž monitorování krevní glukózy musí být prováděno častěji, zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. Vpřípadě potřeby musí

být dávka antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho vysazení upravena.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Segluromet těhotným ženám nejsou k dispozici.

Omezený soubor údajů naznačuje, že užívání metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech provedené s metforminem nenaznačují škodlivé účinky na březost, embryonální nebo fetální vývoj, vrh nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Údaje o podávání ertugliflozinu těhotným ženám jsou omezené. Na základě výsledků studií na zvířatech může ertugliflozin ovlivňovat renální vývoj a zrání (viz bod 5.3). Přípravek Segluromet se proto v těhotenství nemá užívat.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné informace o přítomnosti ertugliflozinu v lidském mateřském mléce, vlivu na kojence ani o vlivu na tvorbu mléka. Metformin je přítomen v lidském mateřském mléce. Ertugliflozin a metformin jsou přítomny v mléce laktujících potkanů. Ertugliflozin měl vliv na potomstvo laktujících potkanů.

U juvenilních potkanů léčených ertugliflozinem byly pozorovány farmakologicky zprostředkované účinky (viz bod 5.3). Jelikož ke zrání lidských ledvin dochází in utero a během prvních 2 let života, kdy může dojít k expozici prostřednictvím kojení, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Přípravek Segluromet se v období kojení nemá podávat.

Fertilita

Vliv přípravku Segluromet na fertilitu u lidí nebyl studován. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky ertugliflozinu ani metforminu na fertilitu (viz bod 5.3).

Přípravek Segluromet nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Pokud se přípravek Segluromet užívá v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem,

pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykémie a na zvýšené riziko nežádoucích účinků

souvisejících s deplecí objemu, jako je posturální závrať (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Ertugliflozin a metformin

Bezpečnost současně podávaného ertugliflozinu a metforminu byla hodnocena u 1 083 pacientů

s diabetem mellitem typu 2 léčených 26 týdnů v souhrnu dvou placebem kontrolovaných klinických hodnocení: ertugliflozin jako přídatná terapie k metforminu a ertugliflozin jako přídatná terapie

k sitagliptinu a metforminu (viz bod 5.1). Incidence a typ nežádoucích účinků v těchto dvou klinických hodnoceních byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u jednotlivých monoterapií ertugliflozinem a metforminem, jak je popsáno dále v Tabulce 1.

Ertugliflozin

Bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu byla hodnocena v 7 placebem nebo aktivním komparátorem kontrolovaných studiích zahrnujících celkem 3 409 pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg. Dále byla bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu

u pacientů s diabetem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním hodnocena ve studii VERTIS CV (viz bod 5.1) zahrnující celkem 5 493 pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg a průměrnou délkou trvání expozice 2,9 roku.

Souhrn placebem kontrolovaných klinických hodnocení

Primární hodnocení bezpečnosti bylo provedeno na souhrnu tří 26týdenních, placebem

kontrolovaných klinických hodnocení. Ertugliflozin se v jednom hodnocení používal v monoterapii a ve dvou hodnoceních jako přídatná léčba (viz bod 5.1). Tyto údaje odrážejí expozici ertugliflozinu u 1 029 pacientů s průměrnou délkou trvání expozice přibližně 25 týdnů. Pacienti dostávali ertugliflozin 5 mg (n=519), ertugliflozin 15 mg (n=510) nebo placebo (n=515) jednou denně.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v celém klinickém programu byly infekce močových cest, vulvovaginální mykotické infekce a další mykotické infekce ženských genitálií. Vzácně se vyskytla závažná DKA (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC), v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány podle následující zvyklosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

1 Nežádoucí účinek ertugliflozinu.

2 Nežádoucí účinek metforminu.

*Viz bod 4.4.

† Další informace jsou uvedeny v podbodech dále.

§ Gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se

objevují častěji při zahájení terapie a ve většině případů spontánně vymizí.

¶ Zahrnuje: polakisurii, nucení na močení, polyurii, zvýšený výdej moči a nykturii.

# Zahrnuje: žízeň a polydypsii.

^Þ Průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C) u ertugliflozinu 5 mg a ertugliflozinu 15 mg oproti placebu byly 5,8 % a 8,4 % oproti 3,2 % a průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot celkového cholesterolu byly 2,8 %

a 5,7 % oproti 1,1 %; nicméně pro cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) byly 6,2 %

a 7,6 % oproti 1,9 %.

Mediány procentní změny výchozích hodnot triacylglycerolů u ertugliflozinu 5 mg a ertugliflozinu 15 mg oproti placebu byly -3,9 % a -1,7 % oproti 4,5 %.

^ß Poměr subjektů, u kterých došlo k alespoň jednomu zvýšení hemoglobinu >2 g/dl, byl vyšší ve

skupinách s ertugliflozinem 5 mg a 15 mg (4,7 % a 4,1 %) oproti skupině s placebem (0,6 %).

^a Poměr subjektů, u kterých došlo ke zvýšení hodnot dusíku močoviny v krvi (BUN) ≥50 % a hodnotám > horní hranice normálu (ULN), byl numericky vyšší ve skupině s ertugliflozinem 5 mg

a ještě vyšší ve skupině s ertugliflozinem 15 mg (7,9 % a 9,8 %) oproti skupině s placebem (5,1 %).

b Nežádoucí účinky byly zjištěny v poregistračním sledování.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Ertugliflozin

Deplece objemu

Ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního objemu

a nežádoucím účinkům souvisejícím s deplecí objemu. V souhrnu placebem kontrolovaných studií

byla incidence nežádoucích příhod souvisejících s deplecí objemu (dehydratace, posturální závrať,

presynkopa, synkopa, hypotenze a ortostatická hypotenze) nízká (<2 %) a nebyla nápadně rozdílná mezi skupinami léčenými ertugliflozinem a placebem. Vanalýzách podskupin z širšího souboru studií fáze 3 měly subjekty s eGFR <60 ml/min/1,73 m², subjekty ve věku ≥65 let a subjekty léčené diuretiky vyšší incidenci deplece objemu ve skupinách léčených ertugliflozinem v porovnání se skupinou léčenou komparátorem (viz body 4.2 a 4.4). U subjektů s eGFR <60 ml/min/1,73 m² byla incidence 5,1 % ve skupině léčené ertugliflozinem 5 mg, 2,6 % ve skupině léčené ertugliflozinem 15 mg a 0,5 %

ve skupině léčené komparátorem, a u subjektů s eGFR 45 až <60 ml/min/1,73 m² byla v uvedených skupinách incidence 6,4 %, 3,7 %, respektive 0 %.

Hypoglykémie

V souhrnu placebem kontrolovaných klinických hodnocení byla incidence doložené hypoglykémie vyšší u pacientů léčených ertugliflozinem 5 mg (5 %), ertugliflozinem 15 mg (4,5 %) než u pacientů užívajících placebo (2,9 %). V této populaci byla ve všech skupinách incidence těžké hypoglykémie

0,4 %. Při použití ertugliflozinu v monoterapii byla incidence hypoglykemických příhod v obou skupinách s ertugliflozinem 2,6 % a ve skupině s placebem 0,7 %. Když se ertugliflozin přidal

k metforminu, byla incidence hypoglykemických příhod 7,2 % ve skupině s ertugliflozinem 5 mg, 7,8 % ve skupině s ertugliflozinem 15 mg a 4,3 % ve skupině s placebem.

Když se ertugliflozin přidával k metforminu a srovnával s deriváty sulfonylmočoviny, byla incidence hypoglykémie vyšší u derivátů sulfonylmočoviny (27 %) v porovnání s ertugliflozinem (5,6 %

u ertugliflozinu 5 mg a 8,2 % u ertugliflozinu 15 mg) .

V podstudiích studie VERTIS CV byly v případě přidání ertugliflozinu k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu incidence doložené hypoglykémie 39,4 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 38,9 % u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 37,5 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k derivátům sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 7,3 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 9,3 %

u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 4,2 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k metforminu

a derivátům sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 20 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 26,5 % u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 14,5 % u placeba.

Doložená hypoglykémie u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin léčených inzulinem, deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy jako základních léčivých přípravků byla 36 %

u ertugliflozinu 5 mg, 27 % u ertugliflozinu 15 mg a 36 % u placeba (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Diabetická ketoacidóza

Ve studii VERTIS CVbyla ketoacidóza zjištěna u 19 (0,3 %) pacientů léčených ertugliflozinem

a u 2 (0,1 %) pacientů léčených placebem. V dalších 7 klinických hodnoceních fáze 3 provedených

v rámci vývoje ertugliflozinu byla ketoacidóza zjištěna u 3 (0,1 %) pacientů léčených ertugliflozinem

a u 0 (0 %) pacientů léčených komparátorem (viz bod 4.4).

Zvýšení kreatininu v krvi / snížení rychlosti glomerulární filtrace a příhody související s ledvinami Počáteční zvýšení průměrných hodnot kreatininu a snížení průměrných hodnot eGFR u pacientů léčených ertugliflozinem byla během pokračující léčby obvykle přechodná. Pacienti s výchozí středně závažnou poruchou funkce ledvin měli vyšší průměrné hodnoty změn, které se ve 26. týdnu nevrátily k výchozím hodnotám; tyto změny se upravily po vysazení léčby.

Ve studii VERTIS CVbyla léčba ertugliflozinem spojena s počátečním poklesem průměrné hodnoty eGFR (v 6. týdnu, -2,7 ml/min/1,73 m² ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg,

-3,8 ml/min/1,73 m² ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg a -0,4 ml/min/1,73 m² ve

skupině léčené placebem), následovaným návratem k výchozím hodnotám. Dlouhodobá, pokračující léčba ertugliflozinem byla v porovnání s placebem spojena s pomalejším poklesem eGFR (do 260. týdne).

Ve studii VERTIS CV byly incidence nežádoucích účinků souvisejících s ledvinami (např. akutní poškození ledvin, porucha funkce ledvin, akutní prerenální selhání) v celkové populaci 4,2 %

u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 4,3 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 4,7 % u pacientů léčených placebem, a u pacientů s eGFR od 30 do méně než

60 ml/min/1,73 m² byly incidence těchto nežádoucích účinků 9,7 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 10 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 % u pacientů léčených placebem.

Mykotické infekce genitálií

V souhrnu tří placebem kontrolovaných klinických hodnocení se mykotické infekce ženských genitálií (např. kandidóza genitálií, mykotické infekce genitálií, vaginální infekce, vulvitida, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginální mykotické infekce, vulvovaginitida) vyskytly u 9,1 % žen léčených ertugliflozinem 5 mg, 12 % žen léčených ertugliflozinem 15 mg a 3 % žen léčených placebem. U žen došlo k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,6 % pacientek léčených ertugliflozinem

a u 0 % pacientek léčených placebem (viz bod 4.4).

Ve stejném souhrnu se mykotické infekce mužských genitálií (např. kandidová balanitida, balanoposthitida, infekce genitálií, mykotické infekce genitálií) vyskytly u 3,7 % mužů léčených ertugliflozinem 5 mg, 4,2 % mužů léčených ertugliflozinem 15 mg a 0,4 % mužů léčených placebem.

Mykotické infekce mužských genitálií se vyskytovaly častěji u neobřezaných mužů. U mužů došlo

k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,2 % pacientů léčených ertugliflozinem a u 0 % pacientů léčených placebem. Ve vzácných případech byla hlášena fimóza a někdy byla provedena obřízka (viz bod 4.4).

Infekce močových cest

Ve studii VERTIS CVse infekce močových cest vyskytly u 12,2 % pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 12 % pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 % pacientů léčených placebem. Incidence závažných infekcí močových cest byly 0,9 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 0,4 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 0,8 % u pacientů léčených

placebem.

V dalších 7 klinických hodnoceních fáze 3 provedených v rámci vývoje ertugliflozinu byly incidence

infekcí močových cest 4 % ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg a 4,1 % ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg a 3,9 % u placeba. Většina příhod byla mírných nebo středně závažných, přičemž žádné závažné případy hlášeny nebyly.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Při předávkování přípravkem Segluromet použijte obvyklá podpůrná opatření (např.

z gastrointestinálního traktu odstraňte neabsorbovaný materiál, využijte klinické sledování a zahajte podpůrnou léčbu) určená pacientovým klinickým stavem.

Ertugliflozin

Ertugliflozin u zdravých subjektů nevykazoval žádnou toxicitu při jednorázových perorálních dávkách do 300 mg ani při opakovaných dávkách až 100 mg denně po dobu 2 týdnů. Nebyly identifikovány

žádné potenciální akutní příznaky a známky předávkování. Odstraňování ertugliflozinu hemodialýzou

nebylo studováno. Metformin

K předávkování metformin-hydrochloridem došlo, včetně požití množství větších než 50 g. Přibližně u 10 % případů byla hlášena hypoglykémie, nicméně nebyla zjištěna žádná příčinná souvislost

s metformin-hydrochloridem. Přibližně u 32 % případů předávkování metforminem byla hlášena

laktátová acidóza (viz bod 4.4). Laktátová acidóza je naléhavý zdravotní stav, který musí být léčen v nemocnici. Metformin je dialyzovatelný s clearance až 170 ml/min při dobrých hemodynamických podmínkách. Proto může být hemodialýza užitečná při odstraňování akumulovaného metforminu

u pacientů s podezřením na předávkování metforminem.