SYCREST 10MG Sublingvální tableta

Sycrest je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u dospělých souvisejících s bipolární poruchou I.

Dávkování

Doporučená úvodní dávka přípravku Sycrest v monoterapii je 5 mg dvakrát denně. Jedna dávka se podává ráno a druhá večer. Dávku je možné zvýšit na 10 mg dvakrát denně na základě individuální klinické odpovědi a snášenlivosti. Viz bod 5.1. Pro kombinovanou léčbu je doporučena úvodní dávka 5 mg dvakrát denně. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci každého pacienta může být dávka zvýšena na 10 mg dvakrát denně.

Zvláštní populace

Starší lidé

Přípravek Sycrest by měl být u starších pacientů užíván s opatrností. K dispozici jsou omezené údaje

o účinnosti u pacientů ve věku 65 let a starších. Farmakokinetické údaje, které jsou k dispozici, jsou uvedeny v bodě 5.2.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Nejsou žádné zkušenosti s asenapinem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater mírného stupně není nutná žádná úprava dávkování. U některých pacientů s poruchou funkce jater středně těžkého stupně (Child-Pugh B) nelze vyloučit možnost zvýšení plazmatických hladin asenapinu a doporučuje se postupovat opatrně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) bylo pozorováno 7násobné zvýšení expozice asenapinu. Proto není přípravek Sycrest doporučen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

U pediatrické populace (ve věku 10 až 17 let) s manickými nebo smíšenými epizodami souvisejícími

s bipolární poruchou I byla provedena farmakokinetická studie a krátkodobá studie účinnosti a bezpečnosti. Dlouhodobá bezpečnost u této populace byla stanovena v 50 týdenní otevřené, nekontrolované, prodloužené

studii. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Tableta se nemá vyjmout z blistru dříve, než je pacient připraven ji užít. Při manipulaci s tabletou je třeba mít suché ruce. Tableta se nemá vytlačovat přes fólii obalu. Obal tablety se nemá odstřihovat nebo trhat. Barevné poutko se odlepí a tableta se opatrně vyjme. Tableta se nemá drtit.

Pro zajištění optimální absorpce by měla být sublingvální tableta přípravku Sycrest umístěna pod jazyk, kde se ponechá, dokud se úplně nerozpustí. Tableta se rozpustí ve slinách během několika sekund. Sublingvální tablety přípravku Sycrest by se neměly žvýkat nebo polykat. Pacient by neměl jíst a pít po dobu 10 minut po podání.

Při užívání v kombinaci s jinými léčivými přípravky se přípravek Sycrest užívá jako poslední.

Léčba přípravkem Sycrest se nedoporučuje u pacientů, kteří nejsou schopni zvládnout tento způsob podání, protože biologická dostupnost spolknutého asenapinu je nízká (< 2 % u perorální tablety).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Starší pacienti s psychózou související s demencí

U starších pacientů s psychózou související s demencí, kteří jsou léčení antipsychotiky, je zvýšené riziko úmrtí.

Sycrest není schválený k léčbě pacientů s psychózou související s demencí a u této zvláštní skupiny pacientů se jeho užívání nedoporučuje.

Neuroleptický maligní syndrom

Neuroleptický maligní syndrom (NMS) charakterizovaný hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchou vědomí a zvýšenými hladinami kreatinfosfokinázy byl hlášen při použití antipsychotik, včetně asenapinu. Mezi další klinické známky může patřit myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní renální selhání.

Pokud se u pacienta vyvinou známky a příznaky, které svědčí pro NMS, musí být přípravek Sycrest vysazen. Záchvaty

V klinických studiích byly občas hlášeny případy záchvatů v průběhu léčby asenapinem. Přípravek Sycrest by proto měl být používán s opatrností u pacientů s anamnézou záchvatů nebo stavů souvisejících se záchvaty.

Sebevražda

Možnost sebevražedného pokusu je neodmyslitelně spojená s psychotickým onemocněním a bipolární poruchou a pečlivé sledování vysoce rizikových pacientů by mělo být součástí léčby.

Ortostatická hypotenze

Asenapin může indukovat ortostatickou hypotenzi a synkopu, zváště při zahájení léčby, což je pravděpodobně důsledek jeho α1-adrenergních antagonistických vlastností. Riziko ortostatické hypotenze hrozí obzvlášť starším pacientům (viz bod 4.8). V klinických studiích byly během léčby přípravkem Sycrest občas zaznamenány případy synkopy. Přípravek Sycrest by měl být používán s opatrností u starších pacientů a u pacientů s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním (např. srdeční selhání, infarkt myokardu nebo ischemie, poruchy převodního systému), cerebrovaskulárním onemocněním nebo stavy vyvolávajícími hypotenzi (např. dehydratace a hypovolémie).

Tardivní dyskineze

Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminergních receptorů souvisely s indukcí tardivní dyskineze, která je charakterizována rytmickými, mimovolními pohyby, převážně jazyka a/nebo obličeje. V klinických studiích byly během léčby asenapinem občas hlášeny případy tardivní dyskineze. Nástup extrapyramidových příznaků je rizikovým faktorem tardivní dyskineze. Pokud se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze u pacienta užívajícího přípravek Sycrest, mělo by se zvážit ukončení léčby.

Hyperprolaktinemie

U některých pacientů užívajících přípravek Sycrest bylo pozorováno zvýšení hladin prolaktinu. V klinických studiích bylo hlášeno několik nežádoucích účinků souvisejících s abnormálními hladinami prolaktinu.

QT interval

Není prokázané, že by klinicky významné prodloužení QT intervalu souviselo s užíváním asenapinu. Je třeba věnovat opatrnost při předepisování přípravku Sycrest pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu a při současném užívání s jinými léčivými přípravky, které mohou prodlužovat QT interval.

Hyperglykémie a diabetes mellitus

V průběhu léčby asenapinem byla občas hlášena hyperglykémie nebo zhoršení preexistujícího diabetu. Hodnocení vztahu mezi užíváním atypických antipsychotik a abnormálními hladinami glukózy je komplikováno možností zvýšeného rizika onemocnění diabeesu mellitus u pacientů se schizofrenií nebo bipolární poruchou a zvyšujícím se výskytem diabetes mellitus u obecné populace. U diabetiků a u pacientů s rizikovými faktory pro vznik diabetes mellitus je doporučeno klinické monitorování.

Dysfagie

S antipsychotickou léčbou souvisel výskyt poruchy motility jícnu a aspirace. U pacientů léčených přípravkem Sycrest byly občas hlášeny případy dysfagie.

Regulace tělesné teploty

Porucha schopnosti těla snižovat tělesnou teplotu byla připisována antipsychotickým léčivým přípravkům. Z klinických studií vyplývá, že klinicky významná porucha regulace tělesné teploty pravděpodobně nesouvisí s asenapinem. Doporučuje se náležitá péče při předepisování přípravku Sycrest pacientům, u kterých by mohlo docházet ke zvýšení tělesné teploty, např. při namáhavé tělesné činnosti, expozici extrémnímu horku, současném užívání léčivých přípravků s anticholinergní aktivitou nebo dehydrataci.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater

Expozice asenapinu se zvyšuje 7násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Proto není Sycrest u těchto pacientů doporučen.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky

Lékaři by měli při předepisování přípravku Sycrest, u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho tělísky (dementia with Lewy Bodies, DLB) zvažovat rizika a prospěch, protože oběma skupinám hrozí zvýšené riziko neuroleptického maligního syndromu a obě tyto skupiny jsou citlivější

k antipsychotikům. Tato zvýšená citlivost se vedle extrapyramidových příznaků může projevovat zmateností, otupěním a posturální nestabilitou s častými pády.

Pády

Asenapin může způsobit nežádoucí účinky jako jsou somnolence, ortostatická hypotenze, závrať a extrapyramidové symptomy, které mohou vést k pádům a následně ke zlomeninám nebo jiným zraněním. Pacienti mají být před předepsáním asenapinu zhodnoceni vzhledem k riziku pádu.

Při zvážení primárních účinků asenapinu na centrální nervový systém (CNS) (viz bod 4.8) je třeba postupovat s opatrností při jeho užívání v kombinaci s dalšími centrálně působícími léčivými přípravky. Pacienti by měli být informováni, aby se vyhnuli konzumaci alkoholu během užívání přípravku Sycrest.

Možný vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Sycrest

Asenapin je metabolizován primárně přímou glukuronidací pomocí enzymu UGT1A4 a oxidativním metabolismem prostřednictvím isoenzymů cytochromu P450 (převážně CYP1A2). Byly studovány možné účinky inhibitorů a induktorů několika těchto enzymatických procesů na farmakokinetiku asenapinu, zvláště fluvoxamin (inhibitor CYP1A2), paroxetin (inhibitor CYP2D6), imipramin (inhibitor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidin (inhibitor CYP3A4/2D6/1A2), karbamazepin (induktor CYP3A4/1A2) a valproát (inhibitor UGT). Kromě fluvoxaminu nevedl žádný z interferujících léčivých přípravků ke klinicky významným změnám farmakokinetiky asenapinu.

Během kombinovaného podávání jednotlivé dávky asenapinu v dávce 5 mg, vyvolal fluvoxamin 25 mg podávaný dvakrát denně 29 % zvýšení AUC asenapinu. Předpokládá se, že plná terapeutická dávka fluvoxaminu vede k vyššímu zvýšení koncentrace asenapinu v plazmě. Proto by mělo být současné podávání asenapinu a fluvoxaminu prováděno s opatrností.

Možný vliv přípravku Sycrest na jiné léčivé přípravky

Sycrest může zvýšit účinky některých antihypertenziv vzhledem k jeho α1-adrenergním antagonistickým účinkům s možností indukce ortostatické hypotenze (viz bod 4.4).

Asenapin může antagonizovat účinek levodopy a dopaminových agonistů. Pokud je tato kombinace považována za nezbytnou, měla by být předepisována nejnižší účinná dávka každého léku.

In vitro studie ukazují, že asenapin má slabý inhibující účinek na CYP2D6. Klinické lékové interakční studie hodnotící účinky inhibice CYP2D6 asenapinem prokázaly následující výsledky:

• Po současném podání dextrometorfanu a asenapinu zdravým osobám byl měřen poměr dextrorfan/dextrometorfan (DX/DM) jako ukazatel aktivity CYP2D6. Léčba asenapinem v dávce 5 mg dvakrát denně vedla k částečnému snížení poměru DX/DM na 0,43, což ukazuje na inhibici CYP2D6. Ve stejné studii vedla léčba paroxetinem v dávce 20 mg denně ke snížení poměru DX/DM na 0,032.

• V samostatné studii nevedlo podávání jednotlivé dávky 75 mg imipraminu současně s jednotlivou dávkou 5 mg asenapinu k ovlivnění plazmatických koncentrací metabolitu desipraminu (substrát CYP2D6).

• Současné podávání jednotlivé dávky 20 mg paroxetinu (substrát a inhibitor CYP2D6) během léčby asenapinem v dávce 5 mg dvakrát denně u 15 zdravých mužů vedlo k téměř dvojnásobnému zvýšení expozice paroxetinu.

Zdá se, že in vivo je asenapin většinou slabý inhibitor CYP2D6. Asenapin však může zvýšit inhibiční účinky paroxetinu na vlastní metabolismus.

Proto je třeba opatrnosti při současném podávání přípravku Sycrest a léčivých přípravků, které jsou zároveň substráty a inhibitory CYP2D6.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání přípravku Sycrest těhotným ženám nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech neměl asenapin teratogenní účinky. Toxické účinky na matku a plod byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3).

U novorozenců, kteří byli vystaveni vlivu antipsychotik (včetně přípravku Sycrest) během třetího trimestru těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení léku. Tyto příznaky se mohou lišit v závažnosti i v délce trvání. U novorozenců byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Novorozenci proto musejí být pečlivě sledováni.

Přípravek Sycrest lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu asenapinem, a jen pokud potenciální přínos převažuje nad potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Asenapin byl vylučován do mateřského mléka u potkanů během laktace. Není známo, zda se asenapin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Během užívání přípravku Sycrest je třeba kojení přerušit.

Fertilita

V neklinických studiích nebyly pozorovány poruchy fertility (viz bod 5.3).

Asenapin může vyvolat somnolenci a sedaci. Proto by měli být pacienti opatrní ohledně řízení motorových vozidel a obsluhy strojů, dokud si nejsou jisti, že léčba přípravkem Sycrest na ně nemá nežádoucí vliv.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (Adverse Drug Reactions – ADRs) spojenými s užíváním asenapinu v klinických studiích byly somnolence a úzkost. Byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Další závažné nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v bodu 4.4.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Výskyt nežádoucích účinků (souvisejících s léčbou asenapinem je uvedený v tabulce níže. Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo postmarketingového používání.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánového systému a četnosti; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

* viz část „Pády“ níže

Popis vybraných nežádoucích účinků

Extrapyramidové příznaky (EPS)

V klinických studiích byl výskyt extrapyramidových příznaků vyšší u pacientů léčených asenapinem než u pacientů s placebem (15,4 % vs. 11,0 %).

Krátkodobé (6týdenní) studie u schizofrenie ukazují, že pravděpodobně existuje vztah dávka-účinek

u pacientů léčených asenapinem u akatizie a byl zaznamenán zvýšený trend pro parkinsonismus při vyšších dávkách.

Na základě údajů z malé farmakokinetické studie se zdálo, že pediatričtí pacienti byli při zahájení podávání asenapinu citlivější na dystonii, když nebylo dodrženo schéma postupného zvyšování dávek (viz bod 5.2). Při dodržení schématu postupného zvyšování dávek byl výskyt dystonie v pediatrických klinických studiích podobný jako ve studiích s dospělými.

Zvýšení tělesné hmotnosti

U kombinovaných krátkodobých a dlouhodobých klinických studií u schizofrenie a bipolární manie

u dospělých byla zaznamenána maximální průměrná změna tělesné hmotnosti 0,8 kg. V krátkodobých klinických studiích prováděných u schizofrenie byl podíl subjektů s klinicky významným zvýšením tělesné hmotnosti (na konci klinického hodnocení zvýšení o ≥ 7 % oproti výchozímu stavu) 5,3 % u asenapinu, oproti 2,3 % u placeba. V krátkodobých klinických studiích s flexibilní dávkou, prováděných u bipolární poruchy byl podíl subjektů s klinicky významným zvýšením tělesné hmotnosti (na konci klinického hodnocení zvýšení o ≥ 7 % oproti výchozímu stavu) 6,5 % u asenapinu, oproti 0,6 % u placeba.

V 3týdenní, placebem kontrolované, randomizované studii účinnosti a bezpečnosti s fixní dávkou

u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s bipolární poruchou I byla průměrná změna hmotnosti od zahájení do ukončení hodnocení 0,48, 1,72, 1,62 a 1,44 kg po podávání placeba, asenapinu 2,5 mg, 5 mg a 10 mg dvakrát denně. Poměr subjektů s klinicky významným zvýšením tělesné hmotnosti (≥ 7 % zvýšení hmotnosti od zahájení do 21. dne) byl 14,1 % pro asenapin 2,5 mg dvakrát denně, 8,9 % pro asenapin 5 mg dvakrát denně a 9,2 % pro asenapin 10 mg dvakrát denně ve srovnání s 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé prodloužené studii (50 týdnů), zaznamenalo celkem 34,8 % subjektů klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti (tj.≥ 7 % zvýšení tělesné hmotnosti do ukončení hodnocení). Celkový průměr (SD) zvýšení tělesné hmotnosti na konci hodnocení byl 3,5 (5,76) kg.

Ortostatická hypotenze

Incidence ortostatické hypotenze u starších pacientů byla 4,1 %, oproti 0,3 % v kombinované populaci z klinické studie fáze 2/3.

Pády

Jako následek jednoho nebo více nežádoucích účinků jako jsou: somnolence, ortostatická hypotenze, závrať, extrapyramidové symptomy, se mohou objevit pády.

Jaterní enzymy

Často, zejména v časné fázi léčby, bylo pozorováno přechodné, asymptomatické zvýšení jaterních transamináz, alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST).

Jiné nálezy

U pacientů léčených asenapinem byly hlášeny cévní mozkové příhody, nejsou však žádné důkazy svědčící pro to, že by jejich výskyt převyšoval očekávanou incidenci u dospělých ve věku mezi 18 a 65 lety.

Asenapin má anestetické vlastnosti. Přímo po podání se mohou objevit orální hypestezie a orální parestezie, které obvykle během 1 hodiny ustoupí.

Po uvedení léčivého přípravku na trh byly u pacientů léčených asenapinem hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí, zahrnující anafylaktické/anafylaktoidní reakce, angioedém, otok jazyka a hrdla (faryngeální edém).

Pediatrická populace

Asenapin není indikován k léčbě dětských a dospívajících pacientů mladších 18 let (viz bod 4.2).

Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované v pediatrických studiích u bipolární poruchy a schizofrenie byly podobné jako v klinických studiích u bipolární poruchy a schizofrenie u dospělých.

Nejčastější nežádoucí reakce (míra výskytu ≥ 5 % a nejméně dvakrát častější než u placeba) hlášené u pediatrických pacientů s bipolární poruchou I byly somnolence, sedace, závrať, dysgeuzie, orální

hypestezie, orální parestezie, nauzea, zvýšená chuť k jídlu, únava a zvýšená tělesná hmotnost (viz Zvýšení tělesné hmotnosti výše).

Nejčastější nežádoucí reakce (míra výskytu ≥ 5 % a nejméně dvakrát častější než u placeba) hlášené

u pediatrických pacientů se schizofrenií byly somnolence, sedace, neklid, závrať a orální hypestezie. Četnost pacientů s více než 7% zvýšením tělesné hmotnosti (od začátku do konce studie) byla statisticky významně vyšší pro Sycrest 2,5 mg dvakrát denně (9,5 %) a Sycrest 5 mg dvakrát denně (13,1 %) než pro placebo

(3,1 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V programu léčby asenapinem bylo hlášeno několik případů předávkování. Hlášené odhadované dávky se pohybovaly mezi 15 a 400 mg. Ve většině případů nebylo jasné, zda byl podáván asenapin sublingválně. Nežádoucí reakce související s léčbou zahrnovaly agitovanost a zmatenost, akatizii, orofaciální dystonii, sedaci a asymptomatické nálezy na EKG (bradykardie, supraventrikulární komplexy, zpoždění nitrokomorového převodu).

K dispozici nejsou žádné specifické informace o léčbě předávkování přípravkem Sycrest. Není k dispozici žádné specifické antidotum k přípravku Sycrest. Je třeba zvážit možnost účinku více léčivých přípravků. Pro detekci možných arytmií je nutné kardiovaskulární monitorování a léčba předávkování by se měla soustředit na podpůrnou terapii, udržení odpovídající oxygenace a ventilace a na symptomatickou terapii. Hypotenze a oběhový kolaps by měly být léčeny odpovídajícími prostředky, jako je intravenózní podání tekutin a/nebo sympatomimetik (epinefrin a dopamin by neměly být používány, protože beta stimulace může zhoršit hypotenzi při nastavené alfa blokádě přípravkem Sycrest). V případě závažných extrapyramidových příznaků by měly být podány anticholinergní léčivé přípravky. Pacient musí být pod stálým lékařským dohledem a pokud se z předávkování nezotaví, musí být monitorovány jeho životní funkce.