DEFERASIROX MYLAN 180MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - DEFERASIROX MYLAN 180MG
Deferasirox Mylan je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem způsobeného častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) u pacientů
s beta-talasemií major ve věku 6 let a více.
Deferasirox Mylan je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u následujících skupin pacientů:
-
u pediatrických pacientů s beta-talasemií major s přetížením železem způsobeným častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce ≥ 7 ml/kg/měsíc) ve věku od 2 do 5 let,
-
u dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií major s přetížením železem způsobeným málo častými transfuzemi krve (erytrocytární masy v dávce < 7 ml/kg/měsíc) ve věku od 2 let,
-
u dospělých a pediatrických pacientů s jinými typy anemií ve věku od 2 let.
Deferasirox Mylan je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem vyžadujícího chelatační léčbu u pacientů s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí ve věku od 10 let v případech, kdy je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná.
Všechny odkazy na lékovou formu dispergovatelné tablety v rámci celého souhrnu údajů o přípravku odkazují na léčivé přípravky s léčivou látkou deferasirox ve formě dispergovatekných tablet různých držitelů rozhodnutí o registraci.
Zahajovat léčbu a léčit přípravkem Deferasirox Mylan má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického přetížení železem.
Dávkování
Potransfuzní přetížení železem a syndromy talasemie nezávislé na krevních transfuzích vyžadují odlišné dávkování. Všichni lékaři, kteří hodlají předepsat přípravek Deferasirox Mylan, se musí ujistit, že obdrželi a seznámili se se vzdělávacími materiály pro lékaře (Příručka pro zdravotnické pracovníky, která obsahuje také kontrolní seznam předepisujícího lékaře).
Potransfuzní přetížení železem
Dávky (v mg/kg tělesné hmotnosti) musí být vypočteny a zaokrouhleny na nejbližší sílu celé tablety.
Během chelatační léčby je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby se u všech pacientů snížilo riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4).
Doporučené dávkování je uvedeno v následující tabulce.
V EU jsou léčivé přípravky obsahující deferasirox dostupné ve formě potahovaných tablet a dispergovatelných tablet, které jsou uváděny na trh pod různými obchodními názvy jako generické alternativy deferasiroxu. Vzhledem k rozdílným farmakokinetickým profilům je třeba o 30 % nižší dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet ve srovnání s doporučenou dávkou deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.1).
Úvodní dávka
Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (asi 100 ml/kg) erytrocytární masy (PRBC) nebo když je z klinického sledování prokázáno, že je přítomno chronické přetížení železem (např. sérový feritin > 1 000 µg/l) (viz tabulka 1).
Tabulka 1 Doporučené úvodní dávkování pro potransfuzní přetížení železem
| Doporučená úvodní dávka | |||
| Hladina feritinu v séru | Populace pacientů | Doporučená úvodní dávka | |
| > 1 000 µg/l | nebo | Pacienti, kteří již dostali přibližně 20 jednotek (asi 100 ml/kg) PRBC. | 14 mg/kg/den |
| Alternativní úvodní dávky | |||
| Populace pacientů | Alternativní úvodní dávka | ||
| Pacienti, kteří nevyžadují snížení hladin železa v těle a kteří zároveň dostávají < 7 ml/kg/měsíc PRBC (přibližně< 2 jednotky/měsíc pro dospělého). Pacientova odpověď musí být monitorována, a pokud není dosaženo dostatečné účinnosti, je třeba zvážit zvýšení dávky. | 7 mg/kg/den | ||
| Pacienti, kteří vyžadují snížení zvýšených hladin železa v těle a kteří zároveň dostávají > 14 ml/kg/měsíc PRBC (přibližně> 4 jednotky/měsíc pro dospělého). | 21 mg/kg/den | ||
| Pacienti, kteří jsou dobře léčeni deferoxaminem. | Třetina dávky deferoxaminu* | ||
*Úvodní dávka, která je číselně vyjádřena jako jedna třetina dávky deferoxaminu (např. pacient, který dostává 40 mg/kg/den deferoxaminu po dobu 5 dnů v týdnu [nebo ekvivalent], může být převeden na úvodní denní dávku 14 mg/kg/den přípravku Deferasirox Mylan ve formě potahovaných tablet). Pokud je výsledkem denní dávka < 14 mg/kg, je třeba monitorovat odpověď pacienta, a pokud není dosaženo dostatečné účinnosti, je třeba zvážit zvýšení dávky (viz bod 5.1).
Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku deferasiroxu upravit, pokud je to nutné, každý 3. až 6. měsíc podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu (viz tabulka 2).
Úpravy dávky mají být prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg/den a mají se řídit podle individuální odpovědi pacienta a léčebného cíle (zachování nebo snížení zátěže železem).
Tabulka 2 Doporučená úprava dávky pro potransfuzní přetížení železem
| Hladina feritinu v séru (monitorování jednou měsíčně) | Doporučená úprava dávky |
| Trvale > 2 500 µg/l a nevykazující klesající trend v čase | Postupně zvyšte dávku každých 3 až 6 měsíců o 3,5 až 7 mg/kg/den.Maximální povolená dávka je 28 mg/kg/den.Pokud je při dávkách do 21 mg/kg/den dosaženo pouze nevýznamných výsledků léčby hemosiderózy, další zvyšování (maximálně na 28 mg/kg/den) nemusí přinést uspokojivý výsledek a lze zvážit alternativní způsoby léčby.Pokud není dosaženo uspokojivé léčby při dávkách vyšších než 21 mg/kg/den, nemá léčba tímto dávkováním pokračovat a mají být zvažovány alternativní způsoby léčby, pokud je to možné. |
| > 1 000 µg/l, ale trvale≤ 2 500 µg/l s klesajícím trendem v čase | Snižte dávku postupně každých 3 až 6 měsíců o 3,5 až7 mg/kg/den u pacientů léčených dávkami > 21 mg/kg/den, dokud není dosaženo cílové hodnoty 500 až 1 000 µg/l. |
| 500 až 1 000 µg/l (cílové rozmezí) | Postupně snižte dávku o 3,5 až 7 mg/kg/den každých 3 až 6 měsíců, aby se udržely hladiny feritinu v séru v cílovémrozmezí a aby se minimalizovalo riziko nadměrné chelatace. |
| Hladina feritinu v séru (monitorování jednou měsíčně) | Doporučená úprava dávky |
| Trvale < 500 µg/l | Zvažte přerušení léčby (viz bod 4.4). |
Dostupnost dlouhodobých údajů získaných z klinických studií o účinnosti a bezpečnosti přípravku Deferasirox Mylan dispergovatelné tablety použitého v dávkách nad 30 mg/kg (ekvivalent 21 mg/kg při podávání ve formě potahovaných tablet) je v současné době omezená (264 pacientů bylo sledováno v průměru 1 rok po zvýšení dávkování).
Dávky vyšší než 28 mg/kg/den se nedoporučují pro omezené zkušenosti s takovým dávkováním (viz bod 5.1).
Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
Chelatační léčba má být zahájena pouze při známkách přetížení organismu železem (koncentrace železa v játrech [LIC] ≥ 5 mg Fe/g sušiny nebo stálá koncentrace sérového feritinu > 800 µg/l). LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem a má být použita, kdykoli je to možné. U všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4).
V EU jsou léčivé přípravky obsahující deferasirox dostupné ve formě potahovaných tablet a dispergovatelných tablet, které jsou uváděny na trh pod různými obchodními názvy jako generické alternativy deferasiroxu. Vzhledem k rozdílným farmakokinetickým profilům je třeba o 30 % nižší dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet ve srovnání s doporučenou dávkou deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.1).
Úvodní dávka
Doporučená úvodní denní dávka přípravku Deferasirox Mylan ve formě potahovaných tablet je
u pacientů se syndromy talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg/den tělesné hmotnosti.
Úprava dávky
Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). Doporučené úpravy dávek pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3 Doporučené úpravy dávek pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
| Hladina feritinuv séru (monitorování jednou měsíčně) | Koncentrace železa v játrech (LIC)* | Doporučená úprava dávky | |
| Trvale > 2 000 µg/la nevykazující klesající trend v čase | nebo | ≥ 7 mg Fe/g dw | Postupně zvyšte dávku každých 3 až 6 měsíců o 3,5 až 7 mg/kg/den, pokud pacient léčivý přípravek dobře snáší.Maximální povolená dávka je14 mg/kg/den pro dospělé pacienty a 7 mg/kg/den pro pediatrické pacienty.Dávky nad 14 mg/kg/den senedoporučují, protože u pacientů se syndromem talasemie nezávislé na |
| Hladina feritinuv séru (monitorování jednou měsíčně) | Koncentrace železa v játrech (LIC)* | Doporučená úprava dávky | |
| podávání krevních transfuzí nejsou žádné zkušenosti s vyššími dávkami. | |||
| ≤ 2 000 μg/l | nebo | < 7 mg Fe/g dw | Postupně snižte dávku každých 3 až 6 měsíců o 3,5 až 7 mg/kg/den až na dávku 7 mg/kg/den (nebo méně)u pacientů léčených dávkami> 7 mg/kg/den. |
| < 300 μg/l | nebo | < 3 mg Fe/g dw | Jakmile je dosaženo uspokojivé hladiny železa v organismu, léčba má být ukončena. |
| O znovuzahájení léčby u pacientů, u nichž došlo k opětovné kumulaci železa po dosažení přijatelné hladiny železa v organismu, nejsou dostupná žádná data, a proto se znovuzahájení léčby nedoporučuje. | |||
* LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení železem.
U dospělých i pediatrických pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu ≤ 2000 µg/l nemá dávka přípravku překročit 7 mg/kg/den.
Zvláštní populace
Starší pacienti (≥ 65 let)
Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V klinických studiích byla u starších pacientů zaznamenána vyšší frekvence nežádoucích účinků než u pacientů mladších (především průjmu), u těchto pacientů má být pozorně sledován výskyt nežádoucích účinků, které mohou vyžadovat úpravu dávkování.
Pediatrická populace
Potransfuzní přetížení železem:
Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením železem způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé (viz bod 4.2). Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti pediatrických pacientů během růstu.
U dětí s přetížením železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a 5 lety věku je expozice nižší než
u dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může proto vyžadovat vyšší dávkování, než je nutné u dospělých. Počáteční dávka však má být stejná jako u dospělých s následnou individuální titrací.
Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí:
U pediatrických pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí nemá dávka překročit 7 mg/kg/den. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé sledování LIC a hladiny sérového feritinu, aby se zamezilo nadměrné chelataci (viz bod 4.4). Jako doplnění měsíčního vyhodnocení hladin sérového feritinu má být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu ≤ 800 mikrogramů/l hodnocena LIC každé tři měsíce.
Děti od narození do 23 měsíců:
Bezpečnost a účinnost přípravku Deferasirox Mylan u dětí ve věku od narození do 23 měsíců nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Přípravek Deferasirox Mylan nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin, a je kontraindikován u pacientů s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Deferasirox Mylan se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) má být dávka výrazně snížena s následným postupným zvyšováním až do výše 50 % doporučené léčebné dávky pro pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.4 a 5.2), přípravek Deferasirox Mylan musí být u těchto pacientů používán opatrně. Jaterní funkce všech pacientů mají být monitorovány před léčbou, každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý měsíc (viz bod 4.4).
Způsob podání
Perorální podání.
Potahované tablety se polykají celé a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, je možné potahované tablety rozdrtit a podat celou dávku zamíchanou
v potravě, např. v jogurtu nebo v jablečném pyré (čisté jablko). Dávka má být ihned a zcela spotřebována, dávku nelze ukládat pro pozdější použití.
Potahované tablety musí být užívány jednou denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu, a mají být užity nalačno nebo s lehkým jídlem (viz body 4.5 a 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací nebyla stanovena (viz bod 4.5).
Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu <60 ml/min.
Funkce ledvin
Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající normálnímu rozmezí v daném věku.
V klinických studiích se zvýšení hladin sérového kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšenou hladinou sérového kreatininu se hladiny vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení hladin sérového kreatininu nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na přerušení léčby. V některých případech byla po snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení deferasiroxu na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou dialyzační léčbu.
Důvody zvýšení hodnot sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno věnovat monitorování hladiny sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo
u málo častých transfuzí krve (erytrocytární masy v dávce 7 ml/kg/měsíc nebo 2 jednotky/měsíc u dospělého). I když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě
dispergovatelných tablet nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad 21 mg/kg nelze vyloučit.
Stanovení hladiny sérového kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Hladina sérového kreatininu, clearance kreatininu (stanovená Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky deferasiroxu (včetně změny lékové formy) a poté jednou měsíčně. U pacientů s preexistující poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit dostatečnou hydrataci.
V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha.
Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha. U pacientů s metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby deferasiroxem.
Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se změnami vědomí v rámci hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny v postmarketingovém období u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou neobjasněné změny duševního stavu během léčby přípravkem Deferasirox Mylan.
| Sérový kreatinin | Clearance kreatininu | ||
| Před začátkem léčby | Dvakrát (2×) | a | Jednou (1×) |
| Kontraindikováno | < 60 ml/min | ||
| Monitorování | |||
| – První měsíc po zahájení léčby nebo po úpravě dávky (včetně změny lékovéformy) | Týdně | a | Týdně |
| – Potom | Měsíčně | a | Měsíčně |
| Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),jsou-li pozorovány následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není ničím jiným ovlivněno | |||
| Dospělí pacienti | > 33 % nad průměrnou | a | Snížení < LLN* (< 90 ml/min) |
| hodnotou před léčbou | |||
| Pediatričtí pacienti | > věkově odpovídající | a/nebo | Snížení < LLN* (< 90 ml/min) |
| ULN** | |||
| Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže | |||
| Dospělí a pediatričtí pacienti | Zůstává > 33 % nad průměrnou hodnotou před léčbou | a/nebo | Snížení < LLN* (< 90 ml/min) |
| * LLN: spodní limit normálního rozmezí** ULN: horní limit normálního rozmezí | |||
Tabulka 4 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování
Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.
Snížení dávky nebo přerušení léčby je též možno zvážit při výskytu abnormálních hladin markerů ledvinných tubulárních funkcí a/nebo je-li to klinicky indikováno:
-
proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy jednou měsíčně)
-
glykosurie u nediabetiků a nízká hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo fosfaturie či aminoacidurie (monitorovat podle potřeby).
Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených deferasiroxem.
Pacienty je nutno předat do péče specialistovi na onemocnění ledvin a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např. biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:
-
zůstává hladina sérového kreatininu významně zvýšena a
-
existují-li perzistující abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie, Fanconiho syndrom).
| Funkce jaterU pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních funkčních testů.U pacientů léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé byly fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v rámci hyperamonemické encefalopatie mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby přípravkem Deferasirox Mylan. U pacientů, ohrožených dehydratací (např. v důsledku průjmu nebo zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním, je třeba dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se závažnými komorbiditami(včetně cirhózy jater a hepatitidy typu C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího nebo zhoršujícího faktoru, nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).Kontrolní vyšetření sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba deferasiroxem má být přerušena. Jakmile je příčina abnormálních hladin jaterních funkčních testů objasněna nebo po návratu hladin k normálním hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným postupným zvyšováním dávky.Nedoporučuje se podávat přípravek Deferasirox Mylan pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 5.2).Tabulka 5 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti | |
| Test | Frekvence |
| Sérový kreatinin | Dvakrát před léčbou.Jednou týdně během prvního měsíce léčby nebopo úpravě dávky (včetně změny lékové formy). Poté jednou měsíčně. |
| Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v plazmě | Před léčbou.Jednou týdně během prvního měsíce léčby nebopo úpravě dávky (včetně změny lékové formy). Poté jednou měsíčně. |
| Proteinurie | Před léčbou.Poté jednou měsíčně. |
| Další ukazatele funkce tubulů ledvin (jako je glykosurie u nediabetických pacientů a nízké hladiny draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátuv krevním séru, fosfaturie, aminoacidurie) | Podle potřeby. |
| Sérové aminotransferázy, bilirubin, alkalická fosfatáza | Před léčbou.Každé 2 týdny během prvního měsíce léčby. Poté jednou měsíčně. |
| Vyšetření sluchu a zraku | Před léčbou.Poté jednou ročně. |
| Tělesná hmotnost, výška a pohlavní vývoj | Před léčbou.Jednou ročně u pediatrických pacientů. |
U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem), zejména pokud souběžná onemocnění mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků, může být prospěch z léčby přípravkem Deferasirox Mylan omezen a může být nižší než riziko. Z těchto důvodů není léčba přípravkem Deferasirox Mylan u těchto pacientů doporučená.
U starších pacientů má být kvůli vyšší frekvenci nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno opatrnosti.
Údaje u dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Proto musí být léčba přípravkem Deferasirox Mylan pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem Deferasirox Mylan u silně železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.
Gastrointestinální poruchy
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení
z horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace (viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie, především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů.
Lékaři i pacienti mají během léčby přípravkem Deferasirox Mylan zůstat ostražití k výskytu známek a příznaků gastrointestinálního vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu. V případě podezření na
gastrointestinální vřed nebo krvácení z gastrointestinálního traktu má být přípravek Deferasirox Mylan vysazen a musí být okamžitě zahájena další vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají přípravek Deferasirox Mylan v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod
50 000/mm³ (50 × 109/l) (viz bod 4.5). Kožní onemocnění
Během léčby přípravkem Deferasirox Mylan se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně. Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší dávkou
s následným postupným zvyšováním. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno
v kombinaci s krátkodobým perorálním podáváním kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při podezření na závažnou nežádoucí kožní reakci musí být podávání přípravku Deferasirox Mylan okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají být pacienti upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí
a mají být důkladně sledováni. Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz
bod 4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání přípravku Deferasirox Mylan a zavést odpovídající léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).
Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně očního pozadí) a potom v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení dávky nebo přerušení léčby.
Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie (popřípadě zhoršení stavu cytopenií) a zhoršení stavu anémie u pacientů léčených deferasiroxem. Většina z těchto pacientů měla preexistující hematologické poruchy, které jsou často spojené se selháním kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.
Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami nebo
v případě, že se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí, se doporučuje dávku snížit nebo podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 µg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 µg/l (u syndromů talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.
Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.
Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem po dobu až 5 let nebylo zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření při léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, musí být
u pediatrických pacientů sledována tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).
Srdeční poruchy jsou známou komplikací závažného přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě přípravkem Deferasirox Mylan je nutno u pacientů se závažným přetížením železem monitorovat funkce srdce.
Obsah sodíku
Přípravek Deferasirox Mylan obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).
Interakce s potravou
Cmax deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla zvýšena (o 29 %), pokud byl užíván spolu s potravou, která je bohatá na tuky. Z tohoto důvodu musí být potahované tablety přípravku
Deferasirox Mylan užívány buď nalačno, nebo s lehkým jídlem a přednostně vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a 5.2).
Látky snižující systémovou expozici deferasiroxun
Metabolismus deferasiroxu je závislý na UGT enzymech. Ve studii se zdravými dobrovolníky souběžné používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného induktoru UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice deferasiroxu o 44 % (90 % CI: 37 % – 51 %). Proto by souběžné podávání přípravku Deferasirox Mylan se silnými induktory UGT (jako je rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) mohlo vést ke snížení účinnosti přípravku Deferasirox Mylan. Během kombinace a po kombinaci je nutno monitorovat pacientovu hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku přípravku Deferasirox Mylan.
V mechanistické studii k určení stupně enterohepatálního oběhu kolestyramin významně snižoval expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).
Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4
Ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet a midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o 17 % (90 % CI: 8 % – 26 %). V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější.
Vzhledem k možnému snížení účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při souběžném podávání deferasiroxu v kombinaci s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např. cyklosporin, simvastatin, hormonální antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).
Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2C8
Ve studii se zdravými dobrovolníky souběžné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety) a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného
v jednorázové dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3násobně (90 % CI [2,03–2,63]) a Cmax repaglinidu 1,6násobně (90 % CI [1,42–1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších než 0,5 mg nebyly stanoveny interakce, má být souběžné podávání deferasiroxu
s repaglinidem vyloučeno. Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděn pečlivý klinický monitoring a monitoring glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů CYP2C8 jako paklitaxelu.
Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1A2
Ve studii se zdravými dobrovolníky vyústilo souběžné podávání deferasiroxu jako CYP1A2 inhibitoru (opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu (jednorázová dávka 120 mg) ve zvýšení AUC theofylinu o 84 % (90 % CI: 73 % až 95 %). Cmax jednorázové dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax theofylinu se očekává u dlouhodobého dávkování. Proto není souběžné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při souběžném podávání deferasiroxu a theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit snížení dávky theofylinu. Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2.
Pro látky, které jsou převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např. klozapin, tizanidin) platí stejná doporučení jako pro theofylin.
Další informace
Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat tablety deferasiroxu s antacidy obsahujícími hliník.
Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSAID (včetně kyseliny salicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Souběžné podávání deferasiroxu
s antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je deferasirox kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.
Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu (AUC), ale mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení farmakokinetiky (AUC, clearance) testovací dávky busulfanu, aby bylo možné upravit dávkování.
Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek Deferasirox Mylan v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.
Přípravek Deferasirox Mylan může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve fertilním věku se doporučuje při užívání přípravku Deferasirox Mylan používat i další nebo alternativní nehormonální typ antikoncepce.
Kojení
Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do lidského mateřského mléka.
V průběhu podávání přípravku Deferasirox Mylan se kojení nedoporučuje. Fertilita
Údaje o fertilitě u člověka nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).
Deferasirox má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se vyskytly závratě jako méně častý nežádoucí účinek, musí zvýšit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během dlouhodobé léčby v období klinických studií s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet byly u dospělých a pediatrických pacientů
gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břicha) a kožní vyrážka. Průjem je hlášen častěji u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle přechodného charakteru a většinou vymizí dokonce i při pokračování léčby.
V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení hladin sérového kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního roku léčby bylo pozorováno snížení průměrné clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých pacientů s beta-talasemií a potransfuzním přetížením železem, dle záznamů však hodnoty
v následujících letech léčby již dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení hladin jaterních aminotransferáz. Je doporučeno bezpečnostní sledování změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal oční čočky) jsou méně časté, nicméně pravidelné roční prohlídky jsou také doporučeny (viz bod 4.4).
Při užívání deferasiroxu byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCAR) zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 6
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: Pancytopenie1, trombocytopenie1, zhoršení anémie1, neutropenie1
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a angioedému)1
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: Metabolická acidóza1
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Úzkost, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy
Méně časté: Závrať
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, makulopatie Vzácné: Optická neuritida
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Hluchota
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Bolest hrtanu
Gastrointestinální poruchy
Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální distenze, dyspepsie
Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných vředů), duodenální vřed, gastritida
Vzácné: Ezofagitida
Není známo: Perforace GIT1, akutní pankreatitida1
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšená hladina aminotransferáz Méně časté: Hepatitida, cholelitiáza
Není známo: Selhání jater1,2
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka, svědění Méně časté: Poruchy pigmentace
Vzácné: Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
Není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom1, hypersenzitivní vaskulitida1, kopřivka1, erythema multiforme1, alopecie1, toxická epidermální nekrolýza (TEN)1
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Časté: Proteinurie
Méně časté: Renální tubulární onemocnění2 (získaný Fanconiho syndrom), glykosurie Není známo: Akutní selhání ledvin1,2, tubulointersticiální nefritida1, nefrolitiáza1, renální
tubulární nekróza1
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Horečka, edém, únava
1 Nežádoucí účinky hlášené z postmarketingové zkušenosti. Tyto účinky jsou odvozeny ze spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit frekvenci nebo příčinnou souvislost s léčivým přípravkem.
2 Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u přibližně 2 % pacientů. Zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení hladin aminotransferáz vyšší než 10násobek horní hranice normálních hodnot naznačující hepatitidu bylo méně časté (0,3 %). Po uvedení deferasiroxu na trh byla, hlášena jaterní selhání, z nichž některá byla fatální (viz bod 4.4). V postmarketingovém období byly hlášeny případy metabolické acidózy. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha (viz bod 4.4). Bez zjevných biliárních předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy. Obdobně jako při léčbě jinými chelátory, byla u pacientů léčených deferasiroxem zřídka pozorována porucha slyšení tónů
o vysoké frekvenci a lentikulární opacita(časné katarakty) (viz bod 4.4). Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení železem
V retrospektivní metaanalýze 2 102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií
a potransfuzním přetížením železem léčených deferasiroxem dispergovatelné tablety ve dvou randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let byl pozorován během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů 13,2 % (95 % CI: −14,4 % až −12,1 %; n = 935) a u pediatrických pacientů 9,9 % (95 % CI: −11,1 % až −8,6 %;
n = 1 142). U 250 pacientů, kteří byli sledováni až po dobu pěti let nebyl pozorován další pokles průměrných hodnot clearance kreatininu.
Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí
a s přetížením železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %)
a nauzea (7,3 %). Abnormální hladiny sérového kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance kreatininu u 1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu stavu a jejich 5násobné převýšení horního limitu fyziologické hodnoty bylo hlášeno
u 1,8 % pacientů.
Pediatrická populace
Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem po dobu až 5 let nebylo zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.4).
U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů.
Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených deferasiroxem. Po uvedení deferasiroxu na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické acidózy, která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.
Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Časnými příznaky akutního předávkování jsou zažívací problémy jako je bolest břicha, průjem, nauzea a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených hladin jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normě po ukončení léčby. Chybně podaná jednorázová dávka 90 mg/kg vedla k diagnóze Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.
Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy pro léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.
Farmakologické vlastnosti - DEFERASIROX MYLAN 180MG
Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty se železem, ATC kód: V03AC03 Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2:1. Deferasirox podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má nízkou afinitu k zinku a mědi, a nepůsobí proto trvale nízké hladiny těchto kovů v séru.
Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících thalesemií s nadměrnou zátěží organismu železem indukoval deferasirox (léková forma dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, 20 a 40 mg/kg v průměru čisté vyloučení železa 0,119; 0,329 resp. 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a den.
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet.
V porovnání s deferasiroxem ve formědispergovatelných tablet je dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet o 30% nižší než deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhlená na nejbližší celou tabletu (viz bod 5.2).
Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku ≥ 16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí.
Z pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anémie a jiné kongenitální a získané anémie (myelodysplastický syndrom, Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anémie a jiné velmi vzácné anémie).
Denní léčba deferasiroxem dispergovatelné tablety dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku dospělým a pediatrickým pacientům s beta-talasemií, kteří dostávali často transfuze, měla za následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru snížena o 0,4 resp. 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérová hladina feritinu poklesla
v průměru přibližně o 36 resp. 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry
vyloučeného železa: příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) resp. 1,67 (udávající hodnotu netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anémiemi vyvolal deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (léková forma dispergovatelné tablety) po dobu jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu
a indukovat vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné transfuze. Sledování jednou měsíčně stanovených hodnot sérového feritinu odráží změny koncentrace železa v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity
k monitorování léčebné odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí na počátku) získané při použití MRI naznačují, že při léčbě deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet v dávkách 10 až 30 mg/kg/den po dobu jednoho roku může také dojít ke snížení hladiny železa v srdci (v průměru MRI T2* bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).
Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie
u podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem dispergovatelné tablety (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox dispergovatelné tablety.
Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox dispergovatelné tablety je stejně účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet je aritmetickou polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox potahované tablety platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných tablet je numerickou jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém hodnocení prospektivně vyhodnoceno.
Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anémiemi nebo srpkovitou anémií, deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a 30 mg/kg způsobil pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a hladiny sérového feritinu srovnatelný s poklesem
u pacientů s beta-talasemií.
U 225 pacientů s MDS (nízce/středně riziková skupina 1) a potransfuzním přetížením železem byla provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují pozitivní vliv deferasiroxu na přežití bez příhody (EFS, kombinovaný cíl složený z nefatální srdeční nebo jaterní příhody) a sérové koncentrace feritinu. Bezpečností profil odpovídal předchozím studiím u dospělých pacientů s MDS.
V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až < 6 let (v době zařazení do studie) s transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti deferasiroxu u pediatrických pacientů ve
věku 2 až < 6 let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí normálního rozmezí (3,1 %) a hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně převyšující horní hranici normálních hodnot (4,3 %). U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byla hlášena jednotlivá měření zvýšených hodnot ALT u 20,0 % pacientů a aspartátaminotransferázy u 8,3 % pacientů.
V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu ve formě potahovaných a dispergovatelných tablet bylo léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie závislé na podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován srovnatelný bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.
Otevřená randomizovaná studie 1:1 proběhla u celkem 224 pediatrických pacientů ve věku
2 až <18 let s anemií závislou na transfuzi a přetížením železem, aby se vyhodnotila kompliance léčby, účinnost a bezpečnost deferasiroxu ve formě granulí ve srovnání s lékovou formou dispergovatelné tablety. Většina pacientů (142; 63,4 %) ve studii měla zejména beta-talasemii major, přičemž
108 (48,2 %) pacientů dosud neužívalo chelatační terapii k odstranění železa (ICT) (medián věku byl 2 roky; 92,6 % pacientů ve věku 2 až <10 let) a 116 (51,8 %) pacientů bylo již léčeno ICT (medián věku 7,5 let, 71,6 % ve věku 2 až <10 let), z nichž 68,1 % dříve užívalo deferasirox. V primární analýze provedené u pacientů dosud neléčených ICT po 24 týdnech léčby byla míra kompliance 84,26 %, resp. 86,84 % v rameni s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet, resp. v rameni s deferasiroxem ve formě granulí, a to bez statisticky významného rozdílu. Podobně nebyl žádný statisticky významný rozdíl v průměrných změnách hodnot sérového feritinu (SF) od výchozích hodnot mezi dvěma léčebnými rameny (-171,52 μg/l [95% CI: -517,40; 174,36] pro dispergovatelné tablety [DT] a 4,84 μg/l [95% CI:-333,58; 343,27] pro lékovou formu granule, přičemž rozdíl mezi průměry [granule – DT] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00; 481,72], oboustranná p-hodnota = 0,25). Ze studie vyplývá, že kompliance a účinnost léčby se v různých časových bodech (24 a 48 týdnů) mezi rameny s granulemi deferasiroxu a rameny s dispergovatelnými tabletami deferasiroxu nelišily. Bezpečnostní profil byl celkově srovnatelný u obou lékových forem granulí a dispergovatelných tablet.
U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem byla léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů
v každé skupině) a srovnávací skupiny s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno
145 dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů účinnosti byla změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční dávce 10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení parametrů celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech
-
3,80 mg Fe/g sušiny u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet
(s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g sušiny u pacientů léčených placebem (p < 0,001). Hladina sérového feritinu v průměru poklesl o 222,0 µg/l u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostl
-
115 µg/l u pacientů léčených placebem (p < 0,001).
Deferasirox ve formě potahovaných tablet vykazuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání
s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet. Po úpravě síly byla léková forma potahovaná tableta (síla 360 mg) ekvivalentní k deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (síla 500 mg),
s ohledem na průměr plochy pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC), za podmínek nalačno. Cmax se zvýšila o 30 % (90 % CI: 20,3 % – 40,0 %); nicméně analýza klinické expozice/odpovědi neprokázala klinicky významné účinky uvedeného navýšení.
Absorpce
Deferasirox (léková forma dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a medián doby k dosažení maximální koncentrace v plazmě (tmax) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost (AUC) deferasiroxu (léková forma dispergovatelné tablety) je v porovnání
s intravenózní dávkou přibližně 70 %. Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet nebyla stanovena. Biologická dostupnost deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla o 36 % vyšší než u lékové formy dispergovatelné tablety.
Ze studie zkoumající vliv potravy, zahrnující podávání potahovaných tablet zdravým dobrovolníkům za podmínek nalačno a dále v kombinaci s potravou s nízkým obsahem tuku (obsahu tuku < 10 % kalorií) nebo s vysokým obsahem tuku (obsah tuku > 50 % kalorií), se zjistilo, že AUC a Cmax se mírně snížily u jídla s nízkým obsahem tuku (o 11 % resp. 16 %). Po tučném jídle došlo naopak ke zvýšení AUC a Cmax (o 18 %, resp. 29 %). Zvýšení Cmax v důsledku změny v lékové formě a v důsledku vlivu
tučného jídla může být aditivní, a proto se doporučuje užívat potahované tablety buď na lačný žaludek, nebo pouze s lehkým jídlem.
Distribuce
Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin, a má malý distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.
Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním do žluči. Ve střevě dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci (enterohepatální oběh), ve studii se zdravými dobrovolníky mělo podávání kolestyraminu po podání jednorázové dávky deferasiroxu za následek 45 % pokles expozice deferasiroxu (AUC).
Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3. Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 (oxidativní) je u lidí minimální (přibližně 8 %). Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.
Eliminace
Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí (84 % dávky). Vylučování deferasiroxu ledvinami je minimální (8 % dávky). Průměrný eliminační poločas (t½) se pohybuje v rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry MRP2 a MXR (BCRP).
Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0–24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za podmínek rovnovážného stavu. Při opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.
Charakteristiky u pacientů
Pediatričtí pacienti
Celková expozice deferasiroxem u dospívajících (12 až ≤ 17 let) a dětí (2 až < 12 let) po jednorázovém podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších než 6 let byla expozice přibližně o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je upravováno individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.
Pohlaví
Ženy mají mírně nižší zdánlivou clearance (o 17,5 %) deferasiroxu ve srovnání s muži. Vzhledem
k tomu, že dávkování je upravováno individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.
Starší pacienti
U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.
Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením hladin aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu ovlivněna.
V klinickém hodnocení s jednotlivými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet byla v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice zvýšena o 16 %
u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) a o 76 % u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B). Průměrná hodnota Cmax deferasiroxu u subjektů s lehkou
nebo středně těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %. U jednoho subjektu s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla expozice zvýšena 2,8násobně (viz body 4.2 a 4.4).
Farmaceutické údaje - DEFERASIROX MYLAN 180MG
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza Krospovidon typ A Povidon K 30 Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Poloxamer 188
Potahová vrstva tablety:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Makrogol 6000
Mastek
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Čiré průhledné PVC/PVDC/Al blistry obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet a jednodávkové blistry obsahující 30× 1 tabletu.
Deferasirox Mylan 360 mg potahované tablety je k dispozici také v blistrovém balení po 300 tabletách.
Bílá HDPE lahvička s bílým neprůhledným polypropylenovým (PP) šroubovacím uzávěrem s hliníkovým těsněním obsahující 90 nebo 300 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.