QINLOCK 50MG Tableta

Přípravek QINLOCK je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli dříve léčeni třemi nebo více inhibitory kinázy, včetně imatinibu.

Přípravek QINLOCK mají předepisovat lékaři, kteří mají zkušenosti s podáváním protinádorových

přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka je 150 mg ripretinibu (tři 50mg tablety) užívaných jednou denně každý den ve

stejnou dobu s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku QINLOCK do 8 hodin od doby, kdy ji obvykle užívá, je třeba ho poučit, aby tuto dávku užil co nejdříve a poté si vzal další dávku v pravidelném naplánovaném čase. Jestliže pacient vynechá dávku a uplynulo více než 8 hodin od doby, kdy ji obvykle užívá, je třeba ho poučit, aby vynechanou dávku neužíval a jednoduše pokračoval v obvyklém dávkovacím režimu následující den.

V případě zvracení po podání přípravku QINLOCK nemá pacient užívat substituční dávku a má

pokračovat v dávkovacím režimu následující den v obvyklou dobu.

Léčba přípravkem QINLOCK má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita (viz bod 4.4).

Úpravy dávkování

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nutné přerušit podávání dávky nebo ji snížit. Doporučené snížení dávky v případě nežádoucích účinků je na 100 mg perorálně jednou denně.

Léčbu přípravkem QINLOCK je třeba zcela ukončit u pacientů, kteří netolerují 100 mg perorálně jednou denně. Doporučené úpravy dávkování při léčbě přípravkem QINLOCK v případě nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování v případě nežádoucích účinků

• Přípravek vysaďte, dokud není dosažen stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav. Jestliže se pacient zotaví do 7 dnů, pokračujte v léčbě stejnou dávkou,

• Jestliže zůstává na stupni ≤ 1 nebo ve výchozím stavu po dobu nejméně 28 dnů, zvažte opětovné zvýšení dávky.

• Jestliže se syndrom palmoplantární erytrodysestezie znovu objeví, přípravek vysaďte, dokud není dosažen stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav, a poté pokračujte v léčbě sníženou dávkou

• Přípravek vysaďte po dobu nejméně 7 dnů nebo dokud není dosažen stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav (maximálně po dobu 28 dnů). Pokračujte v léčbě sníženou dávkou.

• Jestliže zůstává na stupni ≤ 1 nebo ve výchozím stavu po dobu nejméně 28 dnů, zvažte opětovné zvýšení dávky.

• Je-li pacient symptomatický, přípravek vysaďte, dokud příznaky nevymizí a dokud se krevní tlak neupraví.

• Jestliže je krevní tlak upraven na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí stav, pokračujte v léčbě stejnou dávkou, v opačném případě pokračujte v léčbě sníženou dávkou.

• Jestliže se hypertenze stupně 3 znovu objeví, přípravek vysaďte, dokud příznaky neodezní a dokud není krevní tlak upraven. Pokračujte

• Přípravek vysaďte, dokud není dosažen stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav. Jestliže se pacient zotaví do 7 dnů, pokračujte v léčbě stejnou dávkou,

• Jestliže zůstává na stupni ≤ 1 nebo ve výchozím stavu po dobu nejméně 28 dnů, zvažte opětovné zvýšení dávky.

• Jestliže se artralgie nebo myalgie znovu objeví, přípravek vysaďte až do dosažení stupně ≤ 1 nebo výchozího stavu a poté pokračujte v léčbě sníženou dávkou bez ohledu na dobu potřebnou

• Přípravek vysaďte po dobu nejméně 7 dnů nebo do dosažení stupně ≤ 1 nebo výchozího stavu (maximálně po dobu 28 dnů). Pokračujte v léčbě sníženou dávkou.

• Jestliže zůstává na stupni ≤ 1 nebo ve výchozím stavu po dobu nejméně 28 dnů, zvažte opětovné zvýšení dávky.

• Přípravek vysaďte, dokud není dosažen stupeň ≤ 1 nebo výchozí stav (maximálně po dobu 28 dnů), a poté pokračujte v léčbě sníženou dávkou, v opačném případě zcela ukončete léčbu.

• Jestliže nedojde k opakování nežádoucího účinku po dobu nejméně 28 dnů, zvažte opětovné zvýšení dávky.

• Jestliže se stupeň 3 nebo 4 znovu objeví, zcela ukončete léčbu.

a Stanovena podle verze 4.03 společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI CTCAE v4.03).

Souběžně podávané léčivé přípravky

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání léčivých přípravků, které jsou silnými nebo středně silnými induktory CYP3A (viz body 4.4 a 4.5). Jestliže musí být souběžně podáván silný nebo středně silný induktor CYP3A, lze během období souběžného podávání zvýšit frekvenci podávání přípravku QINLOCK. U silných induktorů může být dávka zvýšena ze 150 mg jednou denně na 150 mg dvakrát denně. Pacienty užívající přípravek QINLOCK dvakrát denně je třeba poučit, že pokud vynechají dávku do 4 hodin od doby, kdy ji obvykle užívají, mají vynechanou dávku užít co nejdříve a poté si vzít další dávku v pravidelném naplánovaném čase. Je třeba je také poučit, že pokud vynechají dávku a uplyne více než 4 hodiny od doby, kdy ji obvykle užívají, nemají vynechanou dávku užívat a mají jednoduše pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu. U těchto pacientů se doporučuje pečlivě sledovat celkovou účinnost a bezpečnost.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (Clkr) < 30 ml/min) jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla doporučená dávka přípravku QINLOCK stanovena (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se nedoporučuje žádná úprava dávky. Údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater jsou omezené, proto se u nich doporučuje pečlivě sledovat celkovou bezpečnost.

Starší pacienti

V klinických studiích nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími (ve věku >

65 let) a mladšími pacienty (ve věku ≤ 65 a ≥ 18 let) (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku QINLOCK u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny (viz bod 5.1).

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek QINLOCK je určen k perorálnímu podání.

Tablety je třeba užívat každý den ve stejnou dobu s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz bod 5.2).

Předepisující lékaři mají pacienty poučit, aby tablety polykali celé a nežvýkali je, nedělili ani nedrtili. Pacienti nemají tablety užívat, pokud jsou rozlomené, prasklé nebo jinak porušené, protože potenciální účinky těchto změn nebyly hodnoceny.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie

U pacientů léčených ripretinibem se vyskytl syndrom palmoplantární erytrodysestezie (viz bod 4.8). Na základě závažnosti je třeba ripretinib vysadit a poté jej znovu začít podávat ve stejné nebo snížené dávce (viz bod 4.2).

Hypertenze

Při užívání ripretinibu byla pozorována hypertenze (viz bod 4.8). Léčba ripretinibem nesmí být zahájena, pokud není krevní tlak dostatečně pod kontrolou. Krevní tlak je třeba sledovat dle klinické indikace. Na základě závažnosti je třeba ripretinib vysadit a poté jej znovu začít podávat ve stejné nebo snížené dávce nebo zcela ukončit léčbu (viz bod 4.2).

Srdeční selhání

Při užívání ripretinibu bylo pozorováno srdeční selhání (včetně srdečního selhání, akutního srdečního selhání, akutního selhání levé komory a diastolické dysfunkce) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby ripretinibem a během ní (dle klinické indikace) se má ejekční frakce hodnotit pomocí echokardiogramu nebo MUGA skenu (multiple-gated acquisition scan, vícenásobného akvizičního skenu). V případě systolické dysfunkce levé komory stupně 3 nebo 4 je třeba léčbu ripretinibem zcela ukončit (viz bod 4.2). U pacientů s výchozí ejekční frakcí levé komory pod 50 % nebyla bezpečnost ripretinibu hodnocena.

Kožní malignity

U pacientů léčených ripretinibem byly hlášeny spinocelulární karcinom kůže a melanom (viz bod 4.8). Při zahájení léčby ripretinibem a pravidelně během léčby je třeba provádět dermatologické vyšetření. Podezřelé kožní léze je třeba řešit excizí a dermatopatologickým vyšetřením. V léčbě ripretinibem je třeba pokračovat ve stejné dávce.

Komplikace při hojení ran

Nebyly provedeny žádné formální studie hodnotící účinek ripretinibu na hojení ran. Komplikace při hojení ran se mohou vyskytnout u pacientů užívajících léčivé přípravky, které inhibují signální dráhu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Ripretinib má tudíž potenciál nepříznivě ovlivňovat hojení ran.

Ripretinib je třeba vysadit po dobu alespoň tří dnů před menším chirurgickém zákrokem a po něm a alespoň pěti dnů před větším chirurgickým zákrokem a po něm. Na základě klinického posouzení adekvátního hojení ran lze v léčbě ripretinibem po chirurgickém zákroku pokračovat.

Embryofetální toxicita

Na základě výsledků studií na zvířatech může ripretinib poškodit plod, pokud je podáván těhotným ženám (viz body 4.6 a 5.3). Doporučuje se upozornit ženy na nutnost chránit se během užívání ripretinibu proti otěhotnění. Před zahájením léčby ripretinibem a v jejím průběhu musí být u žen ve fertilním věku ověřeno, zda nejsou těhotné. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby a alespoň jeden týden po poslední dávce ripretinibu používat účinnou antikoncepci (viz body 4.6 a 5.3). Účinky ripretinibu na hormonální antikoncepci nebyly hodnoceny. Jestliže se používá systémová hormonální antikoncepce, je třeba používat také bariérovou metodu antikoncepce.

Fototoxicita

Ripretinib vykazuje potenciál fototoxicity (viz bod 5.3). Doporučuje se pacienty upozornit na nutnost vyhýbat se nebo minimalizovat vystavení přímému slunečnímu záření, solárním lampám a dalším zdrojům ultrafialového záření, a to z důvodu rizika fototoxicity související s ripretinibem. Pacienty je třeba poučit, aby používali prostředky, jako je ochranný oděv (dlouhé rukávy a klobouk) a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Inhibitory a induktory CYP3A

Ripretinib je substrátem CYP3A. Souběžné podávání ripretinibu se silným inhibitorem CYP3A a P-glykoproteinu (P-gp) itrakonazolem vedlo ke zvýšení plazmatické expozice ripretinibu (viz bod 4.5). Při podávání ripretinibu s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A a P-gp, je zapotřebí opatrnosti.

Souběžné podávání ripretinibu se silným induktorem CYP3A rifampicinem vedlo ke snížení plazmatické expozice ripretinibu. Proto je třeba se vyhnout dlouhodobému podávání látek, které jsou silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, s ripretinibem (viz body 4.2 a 4.5).

Důležité informace o některých pomocných látkách

Přípravek QINLOCK obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Jak ripretinib, tak jeho aktivní metabolit DP-5439 jsou odstraňovány především CYP3A4/5 a jsou substráty P-gp a BCRP (breast cancer resistance protein, proteinu rezistence karcinomu prsu).

Účinek jiných léčivých přípravků na ripretinib

Účinek silných inhibitorů CYP3A/P-gp

Souběžné podávání itrakonazolu (silného inhibitoru CYP3A) a inhibitoru P-gp zvýšilo hodnotu Cmax o 36 % a hodnotu AUC0-∞ o 99 %. V případě DP-5439 se hodnota Cmax nezměnila a hodnota AUC0-∞ se zvýšila o 99 %. Silné inhibitory CYP3A/P-gp (například ketokonazol, erythromycin, klarithromycin, itrakonazol, ritonavir, posakonazol a vorikonazol) je třeba používat s opatrností

a pacienty je nutné sledovat. Nedoporučuje se konzumace grapefruitové šťávy.

Účinek induktorů CYP3A

Souběžné podávání přípravku QINLOCK se silným induktorem CYP3A rifampicinem snížilo Cmax o 18 % a AUC0-∞ o 61 %. V případě DP-5439 se hodnota AUC0-∞ snížila o 57 % a hodnota Cmax se zvýšila o 37 %.

Je proto nutné vyvarovat se souběžného podávání přípravku QINLOCK se silnými induktory CYP3A

(jako je karbamazepin, fenytoin, rifampicin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) a středně silnými

induktory CYP3A (jako je efavirenz a etravirin). Jestliže musí být souběžně podáván silný nebo středně silný induktor CYP3A, lze během období souběžného podávání zvýšit frekvenci podávání přípravku QINLOCK. U silných induktorů může být dávka zvýšena ze 150 mg jednou denně na 150 mg dvakrát denně. Pacienty užívající přípravek QINLOCK dvakrát denně je třeba poučit, že pokud vynechají dávku do 4 hodin od doby, kdy ji obvykle užívají, mají vynechanou dávku užít co

nejdříve a poté si vzít další dávku v pravidelném naplánovaném čase. Je třeba je také poučit, že pokud vynechají dávku a uplyne více než 4 hodiny od doby, kdy ji obvykle užívají, nemají vynechanou dávku užívat a mají jednoduše pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu. Je třeba sledovat klinickou odpověď a snášenlivost.

Účinek látek snižujících kyselost

Při souběžném podávání přípravku QINLOCK s pantoprazolem (inhibitorem protonové pumpy) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v plazmatické expozici ripretinibu a DP-5439.

Lékové transportní systémy

Na základě údajů získaných in vitro je třeba léčivé přípravky, které jsou inhibitory BCRP (například cyklosporin A, eltrombopag), v kombinaci s přípravkem QINLOCK používat s opatrností, protože může dojít ke zvýšení plazmatických koncentrací ripretinibu nebo DP-5439.

Účinek ripretinibu na jiné léčivé přípravky

Substráty selektivní pro izoformy CYP

Ripretinib je slabý inhibitor CYP2C8. Souběžné podávání přípravku QINLOCK s repaglinidem (substrátem s citlivým indexem pro CYP2C8) zvýšilo AUC0-∞ repaglinidu o 26 %. Hodnota Cmax repaglinidu zůstala nezměněná, úprava dávky tedy není nutná.

Souběžné podávání přípravku QINLOCK s midazolamem (citlivým testovacím substrátem pro CYP3A4) nemělo vliv na farmakokinetiku midazolamu a 1-hydroxymidazolamu; pokud je přípravek QINLOCK podáván souběžně se substráty CYP3A4, není tedy úprava dávky nutná.

Ripretinib a DP-5439 indukovaly CYP2B6 in vitro. Souběžné podávání ripretinibu se substráty CYP2B6 s úzkým terapeutickým indexem (jako je efavirenz) může vést ke ztrátě jejich účinnosti. Ripretinib a DP-5439 vedly k down-regulaci CYP1A2 in vitro. Souběžné podávání ripretinibu se substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým indexem (jako je tizanidin) může vést ke zvýšeným koncentracím a doporučuje se monitorování.

Substráty UGT1A

Studie in vitro naznačují, že ripretinib je inhibitorem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7

a UGT1A8. Přípravek QINLOCK se má používat opatrně v kombinaci s klinickými substráty enzymů UGT1A (např. biktegravir, kabotegravir, dolutegravir, raltegravir, lamotrigin), neboť souběžné podávání může vést ke zvýšení expozice těmto substrátům. Klinické studie nebyly se substráty UGT1A provedeny.

Lékové transportní systémy

Studie in vitro naznačují, že ripretinib je inhibitorem P-gp a BCRP. DP-5439 je substrátem P-gp a BCRP. DP-5439 je inhibitorem BCRP a MATE-1 (Multidrug And Toxin Protein 1, proteinu multikékové a toxické extruze).

Léčivé přípravky, které jsou substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem (jako je digoxin, dabigatran-etexilát), je třeba v kombinaci s přípravkem QINLOCK používat s opatrností vzhledem k pravděpodobnosti zvýšení plazmatických koncentrací těchto substrátů.

Přípravek QINLOCK se má v kombinaci se substráty BCRP (jako je rosuvastatin, sulfasalazin

a irinotekan) a substráty MATE-1 (jako je metformin) používat s opatrností, protože souběžné podávání přípravku QINLOCK se substráty BCRP a MATE-1 může vést ke zvýšení jejich expozice. Se substráty BCRP nebo MATE-1 nebyly provedeny žádné klinické studie.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí být poučeni, že přípravek QINLOCK může způsobit poškození plodu a že během léčby a nejméně jeden týden po poslední dávce přípravku QINLOCK musí používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Před zahájením léčby přípravkem QINLOCK a v jejím průběhu je třeba u žen ve fertilním věku ověřit, zda nejsou těhotné.

Účinky přípravku QINLOCK na hormonální antikoncepci nebyly hodnoceny. Při používání systémové hormonální antikoncepce je třeba používat také bariérovou metodu.

Těhotenství

Údaje o používání ripretinibu u těhotných žen nejsou k dispozici.

Na základě mechanismu účinku existuje u ripretinibu podezření, že může způsobit poškození plodu, pokud je podáván během těhotenství, a studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz body 4.4 a 5.3). Přípravek QINLOCK se během těhotenství nemá podávat, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu ripretinibem.

Kojení

Není známo, zda se ripretinib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem QINLOCK a po dobu nejméně jednoho týdne po poslední dávce přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku ripretinibu na lidskou fertilitu. Na základě výsledků studií na zvířatech může léčba přípravkem QINLOCK zhoršit fertilitu u mužů i žen (viz bod 5.3).

Přípravek QINLOCK má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byla po podání přípravku QINLOCK hlášena únava. Jestliže se u pacienta vyskytne únava, může to ovlivnit jeho schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Ve dvojitě zaslepené, randomizované (2:1), placebem kontrolované studii fáze 3 (studii INVICTUS) bylo 129 účastníků studie s diagnózou pokročilého gastrointestinálního stromálního tumoru, u kterých selhaly nejméně tři schválené předchozí linie léčby, randomizováno do skupiny léčené přípravkem QINLOCK (n = 85), nebo do skupiny užívající placebo (n = 44) (viz bod 5.1). Do fáze 1 studie DCC-2618-01-001 bylo zařazeno celkem 277 pacientů s pokročilými malignitami a 218 pacientů bylo léčeno doporučenou dávkou ve fázi 2, tj. 150 mg přípravku QINLOCK jednou denně.

Medián trvání léčby přípravkem QINLOCK ve dvojitě zaslepeném období studie INVICTUS byl 5,49 měsíce.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky (≥ 25 %) u pacientů léčených přípravkem QINLOCK ve sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti (n = 392) byly únava (51,0 %), alopecie (50,8 %), nauzea (39,8 %), myalgie (37,8 %), zácpa (37,2 %), průjem (32,7 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (29,8 %), snížení tělesné hmotnosti (26,5 %) a zvracení (25,8 %).

Nežádoucími účinky (≥ 10 až < 25 %) pozorovanými u pacientů léčených přípravkem QINLOCK ve sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti (n = 392) byly zvýšení hladiny lipázy (23,7 %), svalové křeče (23,7 %), artralgie (21,2 %), bolest hlavy (20,7 %), dyspnoe (20,2 %), hypertenze (19,4 %), suchá kůže (17,6 %), bolest zad (15,6 %), kašel (15,6 %), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (14,0 %), periferní edém (13,8 %), hypofosfatemie (12,2 %), bolest končetin (12,0 %), pruritus (11,0 %)

a seboroická keratóza (11,0 %).

Nežádoucími účinky stupně 3/4 (≥ 2 %) pozorovanými u pacientů léčených přípravkem QINLOCK ve sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti (n = 392) byly zvýšení hladiny lipázy (14,8 %), anémie (14,0 %), bolest břicha (8,2 %), hypertenze (6,9 %), únava (4,1 %), hypofosfatemie (4,1 %), zvracení (2,6 %), dyspnoe (2,0 %), průjem (2,0 %) a zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (2,0 %). Závažnými nežádoucími účinky (≥ 1 %) pozorovanými u pacientů léčených přípravkem QINLOCK byly anémie (3,8 %), dyspnoe (2,3 %), zvracení (2,0 %), nauzea (1,8 %), únava (1,5 %), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (1,3 %), zácpa (1,0 %) a svalová slabost (1,0 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Celkový bezpečnostní profil přípravku QINLOCK je založen na údajích shromážděných od 392 pacientů (sloučené populace pro hodnocení bezpečnosti), kteří dostali alespoň jednu dávku přípravku QINLOCK. Byly provedeny dvě klinické studie s přípravkem QINLOCK u dospělých pacientů

s pokročilými malignitami. Tyto studie jsou primárním základem celkového hodnocení bezpečnosti. Jedná se o pivotní studii fáze 3 u dospělých pacientů s gastrointestinálním stromálním tumorem, studii DCC-2618-03-001 (studii INVICTUS) (viz bod 5.1), a otevřenou studii hodnotící přípravek poprvé

u lidí (first-in-human study) u dospělých pacientů s pokročilými malignitami (studii DCC-2618-01-001).

Základem pro stanovení nežádoucích účinků bylo dvojitě zaslepené období studie INVICTUS. Ve studii INVICTUS byly za nežádoucí účinky přípravku považovány nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a vykazovaly nejméně o 5 % vyšší výskyt v rameni léčeném přípravkem QINLOCK než v rameni užívajícím placebo, a nežádoucí účinky, které vykazovaly nejméně 1,5krát vyšší výskyt

v rameni léčeném přípravkem QINLOCK než v rameni užívajícím placebo. Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a které byly zjištěny ve studii INVICTUS, byly rovněž hodnoceny ve sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti (n = 392). Podle hodnocení zadavatele byly tyto účinky považovány za nežádoucí účinky léčivého přípravku. Jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a k popisu určitých reakcí a jejich synonym a souvisejících stavů se používají nejvhodnější termíny z databáze MedDRA.

Závažnost nežádoucích účinků byla hodnocena na základě CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky), které definují stupeň 1 = lehký, stupeň 2 = středně těžký, stupeň 3 = těžký, stupeň 4 = život ohrožující a stupeň 5 = úmrtí.

Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit) a jsou uvedeny v tabulce 2. V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené ve studii INVICTUS a studii DCC-2618-01-001

aSpinocelulární karcinom kůže (spinocelulární karcinom kůže, keratoakantom, skvamózní karcinom

hlavy a krku).

b Srdeční selhání (srdeční selhání, akutní selhání levé komory, akutní srdeční selhání, diastolická

dysfunkce).

c Hypertenze (hypertenze, zvýšený krevní tlak). Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie

Ve dvojitě zaslepeném období studie INVICTUS byl syndrom palmoplantární erytrodysestezie hlášen u 19 z 85 (22,4 %) pacientů v rameni léčeném přípravkem QINLOCK a u žádného z pacientů v rameni užívajícím placebo. Syndrom palmoplantární erytrodysestezie vedl k ukončení léčby u 1,2 % pacientů, přerušení léčby u 3,5 % pacientů a snížení dávky u 2,4 % pacientů. Všechny nežádoucí účinky byly lehké nebo středně těžké (58 % bylo stupně 1 a 42 % stupně 2).

Ve sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti se syndrom palmoplantární erytrodysestezie vyskytl

u 29,8 % z 392 pacientů, přičemž u 0,5 % pacientů se jednalo o stupeň 3. Medián doby do nástupu

a trvání první příhody byl po řadě 8,1 týdne (rozmezí: 0,3 týdne až 112,1 týdne) a 24,3 týdne (rozmezí: 0,9 týdne až 191,7 týdne). Další informace viz body 4.2 a 4.4.

Hypertenze

Ve dvojitě zaslepeném období studie INVICTUS byl u pacientů léčených přípravkem QINLOCK zaznamenán vyšší výskyt hypertenze (všechny příhody bez ohledu na příčinnou souvislost) (15,3 %) než u pacientů užívajících placebo (4,7 %).

Ve sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti se hypertenze vyskytla u 19,4 % z 392 pacientů, přičemž u 6,9 % pacientů se jednalo o stupeň 3. Další informace viz body 4.2 a 4.4.

Srdeční selhání

Ve dvojitě zaslepeném období studie INVICTUS se srdeční selhání (všechny příhody bez ohledu na příčinnou souvislost) vyskytlo u 1,2 % z 85 pacientů, kteří byli léčeni přípravkem QINLOCK. Srdeční selhání vedlo k ukončení léčby u 1,2 % z 85 pacientů léčených přípravkem QINLOCK.

Ve sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti se srdeční selhání vyskytlo u 1,5 % z 392 pacientů, přičemž u 1,0 % pacientů se jednalo o stupeň 3.

Ve sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti byl u 299 z 392 pacientů k dispozici echokardiogram při vstupu do studie a alespoň jeden echokardiogram po vstupu do studie. Snížení ejekční frakce levé komory stupně 3 se vyskytlo u 2,0 % z 299 pacientů.

Další informace viz bod 4.4.

Kožní malignity

Ve dvojitě zaslepeném období studie INVICTUS byl spinocelulární karcinom kůže (všechny příhody bez ohledu na příčinnou souvislost) hlášen u 5,9 % z 85 pacientů léčených přípravkem QINLOCK. U pacientů užívajících placebo nebyl spinocelulární karcinom kůže hlášen. Další informace viz body

4.2 a 4.4.

Ve sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti se spinocelulární karcinom kůže vyskytl u 8,7 %

z 392 pacientů, přičemž u 0,5 % pacientů se jednalo o stupeň 3. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Na předávkování přípravkem QINLOCK není známo žádné antidotum.

V případě podezření na předávkování musí být léčba přípravkem QINLOCK okamžitě ukončena, lékař má zahájit nejlepší podpůrnou léčbu a pacient má být sledován až do klinické stabilizace.