ZTALMY 50MG/ML Perorální suspenze
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ZTALMY 50MG/ML
Přípravek ZTALMY je indikován k přídavné léčbě epileptických záchvatů spojených s poruchou způsobenou deficitem cyklin-dependentní kinázy 5 (CDKL5) (CDKL5 deficiency disorder, CDD) u pacientů ve věku od 2 do 17 let. U pacientů ve věku od 18 let je možné v léčbě přípravkem ZTALMY pokračovat.
Léčbu má zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s léčbou epilepsie. Dávkování
Děti a dospívající
Přípravek ZTALMY je nutné postupně titrovat do dosažení individuální klinické odpovědi
a snášenlivosti. Pacient, který jednotlivé kroky dávkování v níže uvedených tabulkách netoleruje, může být před přejitím na další dávku udržován na nižší dávce po více dnů. Pokud následující dávka není i přesto snášena, pacienti se mohou vrátit zpět k předchozí nižší dávce.
ZTALMY je nutno podávat třikrát denně.Celkovou denní dávku se doporučuje podávat během dne ve třech stejných dávkách. Pokud pacient tento způsob netoleruje, dávkování (v jakémkoli intervalu
dávek) lze kvůli zvládání příznaků (např. somnolence) upravit, a to za předpokladu, že bude podána celková denní dávka.
Pacienti s tělesnou hmotností ≤ 28 kg
Doporučená maximální denní dávka je 63 mg/kg/den podávaných ve třech samostatných dávkách (každých 8 hodin). Obecně se požaduje minimální dávka 33 mg/kg/den.
Doporučené titrační schéma pro pacienty s tělesnou hmotností 28 kg a nižší je uvedeno níže:
| Týden | Dávka (podávaná 3krát denně) | ml/kg na jednu dávku | Celková denní dávka |
| 1. týden | 6 mg/kg | 0,12 | 18 mg/kg |
| 2. týden | 11 mg/kg | 0,22 | 33 mg/kg |
| 3. týden | 16 mg/kg | 0,32 | 48 mg/kg |
| 4. týden a dále | 21 mg/kg | 0,42 | 63 mg/kg |
Pacienti s tělesnou hmotností > 28 kg
Doporučená maximální denní dávka je 1 800 mg denně podávaných ve třech samostatných dávkách (každých 8 hodin). Obecně se vyžaduje minimální dávka 900 mg/den.
Doporučené titrační schéma pro pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 28 kg je uvedeno níže:
| Týden | Dávka (podávaná 3krát denně) | ml na jednu dávku | Celková denní dávka |
| 1. týden | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 2. týden | 300 mg | 6 | 900 mg |
| 3. týden | 450 mg | 9 | 1 350 mg |
| 4. týden a dále | 600 mg | 12 | 1 800 mg |
Dospělí
U pacientů starších 17 let nebyla účinnost a bezpečnost zahájení léčby přípravkem ZTALMY dosud stanovena. U dospívajících, u nichž byl prokázán jasný přínos léčby, lze po dosažení dospělosti
v léčbě pokračovat. Zahájení léčby u dospělých se však nedoporučuje, protože u této populace nebyla dosud stanovena účinnost a bezpečnost (viz body 5.1 a 5.2).
Ukončení léčby
Pokud je léčbu přípravkem ZTALMY nutné ukončit, dávka má být snižována postupně. U pacientů s tělesnou hmotností 28 kg a nižší má snížení celkové denní dávky činit 15 mg/kg každé čtyři dny. U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 28 kg má snížení celkové denní dávky činit 450 mg každé čtyři dny. V naléhavých případech může být léčba přípravkem ZTALMY ukončena okamžitě a bez postupného snižování, kvůli minimalizaci rizika zvýšené frekvence záchvatů a výskytu status epilepticus se však doporučuje titrace směrem dolů.
Vynechané dávky
Vynechanou dávku lze užít až do doby 4 hodiny před další plánovanou dávkou. Pokud má být další dávka podána za méně než 4 hodiny, doporučuje se dávku přeskočit a pokračovat další plánovanou dávkou.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
O použití přípravku ZTALMY u pacientů s CDD ve věku 65 let a starších nejsou k dispozici žádné informace.
Porucha funkce ledvin
Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin lze přípravek ZTALMY podávat bez úpravy dávky. U pacientů s konečným stadiem onemocnění ledvin nejsou žádné zkušenosti. Není známo, zda lze přípravek ZTALMY odstranit dialýzou (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (Child-Pugh A) nebo středně těžkou (Child-Pugh B) poruchou funkce jater není úprava dávky nutná (viz bod 4.4).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) má být počáteční cílová dávka třetinová než doporučená cílová dávka. Titrace dávky má být provedena tak, jak je podrobně uvedeno v tabulce (tabulkách) níže.
Dávka u pacientů s tělesnou hmotností 28 kg nebo nižší s těžkou poruchou funkce jater je uvedena níže:
| Týden | Dávka (podávaná 3krát denně) | ml/kg na jednu dávku | Celková denní dávka |
| 1. týden | 2 mg/kg | 0,04 | 6 mg/kg |
| 2. týden | 3,7 mg/kg | 0,07 | 11 mg/kg |
| 3. týden | 5,3 mg/kg | 0,11 | 16 mg/kg |
| 4. týden a dále | 7 mg/kg | 0,14 | 21 mg/kg |
Dávka u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 28 kg s těžkou poruchou funkce jater je uvedena níže:
| Týden | Dávka (podávaná 3krát denně) | ml na jednu dávku | Celková denní dávka |
| 1. týden | 50 mg | 1 | 150 mg |
| 2. týden | 100 mg | 2 | 300 mg |
| 3. týden | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 4. týden a dále | 200 mg | 4 | 600 mg |
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater lze na základě individuální klinické odpovědi a snášenlivosti zvážit vyšší nebo nižší dávky.
Pediatrická populace
U kojenců ve věku do 6 měsíců neexistuje žádné relevantní použití přípravku ZTALMY. U dětí mladších 2 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku ZTALMY dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Pouze k perorálnímu použití. Nejsou k dispozici žádné údaje o proveditelnosti podání prostřednictvím enterální sondy.
Přípravek ZTALMY se musí užívat s jídlem nebo krátce po něm a každá dávka se má podávat pokud možno s potravou podobného typu (viz bod 5.2). Před podáním nemíchejte s jídlem či nápoji.
Kvůli přesnějšímu podání dávky má být přípravek ZTALMY podáván pouze pomocí opakovaně použitelných dávkovacích stříkaček pro perorální podání, které jsou dodávány v každém balení.
Každá 12ml opakovaně použitelná stříkačka pro perorální podání má stupnici po 0,25ml dílcích (každý 0,25ml dílek odpovídá 12,5 mg ganaxolonu) a každá 3ml opakovaně použitelná dávkovací stříkačka pro perorální podání má stupnici po 0,1ml dílcích (každý 0,1ml dílek odpovídá 5 mg ganaxolonu). Vypočítaná dávka se má zaokrouhlit na nejbližší dílek na stupnici. Pokud je vypočítaná dávka 3 ml (150 mg) nebo nižší, je třeba použít menší 3ml stříkačku pro perorální podání. Pokud je vypočítaná dávka vyšší než 3 ml (150 mg), je třeba použít větší 12ml stříkačku pro perorální podání.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Somnolence a sedace
Přípravek ZTALMY způsobuje somnolenci a sedaci (viz body 4.5 a 4.8).
Možnou somnolenci a sedativní účinek mohou umocnit další látky tlumící centrální nervový systém včetně souběžně používaných antiepileptik, opioidů, antidepresiv a alkoholu.
Sebevražedné chování a myšlenky
U pacientů léčených antiepileptiky (AED) byly v několika indikacích hlášeny případy sebevražedného chování a myšlenek. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky ukázala mírně zvýšené riziko sebevražedného chování a myšlenek. Mechanismus tohoto rizika není znám. Dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u ganaxolonu.
Osobám pečujícím o pacienta je třeba doporučit, aby během léčby a v případě, že je nutné provést změny v režimu léčby, sledovaly známky sebevražedného chování a myšlenek nebo sebepoškozujícího chování. Pečujícím osobám je třeba doporučit, aby v případě, že se objeví jakékoli známky sebevražedného chování či myšlenek nebo sebepoškozování, vyhledaly lékařskou pomoc.
Konzumace alkoholu
Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že ganaxolon zesiluje účinky alkoholu. Pacienti v průběhu léčby nemají konzumovat alkohol (viz bod 4.5).
Induktory CYP3A4
Je třeba se vyvarovat souběžného podávání se silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, jako je karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifampicin a třezalka tečkovaná, neboť mohou snížit expozici ganaxolonu (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) bylo pozorováno zvýšení expozice ganaxolonu (viz bod 5.2). U těchto pacientů se doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).
Zneužívání
U přípravku ZTALMY může dojít ke zneužívání (viz bod 5.3).
Závislost
Fyzickou závislost nebylo během klinických studií s ganaxolonem možné posoudit; studie na zvířatech naznačují, že náhlé přerušení užívání ganaxolonu může vyvolat příznaky z vysazení (viz body 5.1
a 5.3). Proto se doporučuje, aby se ganaxolon vysazoval postupně v souladu s doporučeními týkajícími se dávkování, pokud příznaky nevyžadují okamžité ukončení léčby (viz bod 4.2).
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné denní dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,00068 mg kyseliny benzoové v jednom ml. Kyselina benzoová může u novorozenců (do 4 týdnů věku) zesilovat žloutenku (zežloutnutí kůže a očí).
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,00023 mg benzylalkoholu v jednom ml. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Sledujte pacienty mladší 3 let pro případ, že se objeví respirační příznaky. Informujte těhotné a kojící pacientky o možném riziku pomocné látky benzylalkoholu, který se může hromadit a způsobit metabolickou acidózu. Používejte s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, kvůli možnému riziku způsobenému pomocnou látkou benzylalkoholem, který se může hromadit a způsobit metabolickou acidózu.
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,02 mg methylparabenu a 0,2 mg propylparabenu v jednom ml. Methylparaben a propylparaben mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání se silným induktorem CYP3A4 sníží expozici ganaxolonu.
Souběžné užívání rifampicinu snížilo AUC0-inf ganaxolonu přibližně o 57–68 %. K podobně nižší plazmatické expozici ganaxolonu mohou vést antiepileptika indukující enzymy (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a primidon) a třezalka tečkovaná. U pacientů na stabilní dávce ganaxolonu nebo u pacientů, kteří zahajují nebo zvyšují dávku souběžně podávaných antiepileptik indukujících enzymy nebo třezalky tečkované, může být zapotřebí dávku zvýšit, nepřekročit však maximální denní dávku (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP3A4
Souběžné podávání ganaxolonu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, zvýšilo u zdravých subjektů AUC ganaxolonu o 17 % (hodnota Cmax zůstala nezměněna). Neočekává se, že by změny expozice ganaxolonu při souběžném podávání se silnými, středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A4 byly klinicky významné.
Inhibitory UGT
Ganaxolon je substrátem UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B15. S ganaxolonem v kombinaci s inhibitory UGT, jako je valproát, nebyly provedeny žádné formální studie vzájemných lékových
interakcí. Při podávání v kombinaci může být nutné snížení dávky ganaxolonu a/nebo inhibitoru UGT. Perorální antikoncepce
Potenciální interakce ganaxolonu s perorální antikoncepcí nebyla zkoumána.
Interakce s ethanolem
Souběžné užívání s látkami tlumícími CNS (včetně alkoholu) může zvýšit riziko sedace a somnolence (viz bod 4.4). Pacientům má být v průběhu léčby zakázáno konzumovat alkohol.
Těhotenství
Údaje o používání ganaxolonu u těhotných žen jsou omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).
V těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, se užívání přípravku ZTALMY nedoporučuje.
Kojení
Ganaxolon a jeho metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka. Na základě průměrného příjmu mléka činí vypočtená maximální relativní dávka ganaxolonu pro kojence přibližně 1 % dávky pro matku. Účinek ganaxolonu na kojené novorozence/kojence není znám. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit užívání přípravku ZTALMY.
Fertilita
O účinku ganaxolonu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech jsou z hlediska fertility nedostatečné (viz bod 5.3).
Přípravek ZTALMY má mírný až výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může způsobit somnolenci, sedaci a nežádoucí účinky související se sedací, jako je únava a ataxie,
a jiné příhody související s CNS, jako jsou závratě (viz bod 4.4). Pacienty je třeba upozornit, že nemají řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s CDD patří somnolence (29,4 %) a pyrexie (23,5 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s ganaxolonem v klinických studiích u pacientů s CDD s průměrnou dobou trvání expozice 411,5 dne (n = 102) jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů a frekvence.
Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Somnolence | Sedace Hypersomnie Letargie Slinění |
| Gastrointestinální poruchy | Hypersekrece slin | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Somnolence a sedace
Přípravek ZTALMY může způsobit somnolenci a sedaci. V placebem kontrolované studii CDD činila incidence somnolence 31,4 % a incidence sedace 3,9 % u pacientů léčených přípravkem ZTALMY oproti 15,7 %, respektive 3,9 % u pacientů léčených placebem. Tyto nežádoucí účinky se objevují
v rané fázi léčby a souvisejí s dávkou; při pokračující léčbě se mohou příznaky zmírňovat. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti z klinických studií ohledně předávkování jsou omezené. Byly hlášeny nežádoucí účinky na centrální nervový systém (např. somnolence, sedace) závislé na dávce.
V případě předávkování je třeba pacienta pozorovat a podat vhodnou symptomatickou léčbu, zahrnující monitorování vitálních funkcí.
Farmakologické vlastnosti - ZTALMY 50MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX27. Mechanismus účinku
Ganaxolon je methylový analog endogenního neurosteroidu alopregnanolonu. Ganaxolon je neuroaktivní steroid, který pozitivně a alostericky moduluje receptory kyseliny gama-aminomáselné typu A (GABAA) v CNS prostřednictvím interakce s rozpoznávacím místem, které se liší od jiných alosterických modulátorů receptorů GABAA.
Přesný mechanismus, jakým ganaxolon uplatňuje své terapeutické účinky při léčbě záchvatů spojených s CDD, není znám, ale má se za to, že jeho antikonvulzivní účinky jsou výsledkem této modulace funkce receptoru GABAA poskytující konstantní nebo tonickou modulaci inhibiční neurotransmise zprostředkované GABA.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost při léčbě záchvatů spojených s CDD u pacientů ve věku od 2 let byla stanovena v jedné dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u pacientů ve věku od 2 do 19 let (studie 1042-CDD-3001).
Pacienti zařazení do studie 1042-CDD-3001 měli molekulárně potvrzenou patogenní nebo pravděpodobně patogenní variantu CDKL5, jejich záchvaty byly nedostatečně kontrolovány nejméně 2 předchozími souběžně podávanými antiepileptiky a během 2měsíčního období před screeningem měli v každém 1měsíčním období minimálně 16 záchvatů primárního typu za 28 dnů.
Do studie bylo zařazeno celkem 101 pacientů (51 pacientů s placebem a 50 pacientů se zkoušeným léčivým přípravkem). Pacienti byli většinou ženského pohlaví (79,2 %; v souladu s demografií CDD) ve věku od 2 do 19 let (průměr [směrodatná odchylka (SD)]: 7,26 [4,55]), přičemž většina z nich byla pediatrických (děti ve věku od 2 do 11 let [82,2 %], dospívající [16,8 %]); u 96 % pacientů byla souběžně podávána antiepileptika. Průměrný počet (SD) souběžně podávaných antiepileptik, které pacienti užívali, byl 2,2 (1,14) ve skupině s placebem a 2,6 (1,40) ve skupině s ganaxolonem.
Nejčastějšími (≥ 10 pacientů) antiepileptiky byly valproát, levetiracetam, klobazam a vigabatrin.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla procentuální změna četnosti závažných motorických záchvatů oproti výchozí hodnotě za 28 dnů během 17týdenní dvojitě zaslepené léčebné fáze. Mezi závažné motorické záchvaty patří bilaterální tonické, bilaterální klonické, atonické, generalizované tonicko-klonické a fokální až bilaterální tonicko-klonické záchvaty. Na začátku studie byl průměrný počet (SD) závažných motorických záchvatů za 28 dnů 104,8 (173,53) u placeba a 117,2 (138,62)
u ganaxolonu.
Na konci 13týdenní udržovací fáze byl u pacientů léčených ganaxolonem zjištěn statisticky významný rozdíl ve střední procentuální změně četnosti závažných motorických záchvatů oproti výchozímu stavu ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (viz tabulka 1).
Tabulka 1 Studie 1042-CDD-3001 Změna v četnosti výskytu závažných motorických záchvatů za 28 dní ve 13týdenní udržovací fázi
| Placebo | Ganaxolon | |
| Četnost záchvatů u primárních typů záchvatů za 28 dní,n | 51 | 49 |
| 13týdenní udržovací léčba, střední procentuální změna (95% CI) | –6,49(–26,77, 38,46) | –29,39(–65,78, 1,30) |
| Hodnota p Wilcoxonova testu | 0,0097 | |
| Výskyt odpovědi, n | 50 | 49 |
| n (%) | 6 (12,0) | 15 (30,6) |
| Rozdíl (95% CI) | 18,6 (2,0, 34,9) | |
| Hodnota pa | 0,0283 |
CI = 95% interval spolehlivosti.
a Odpověď je definována jako nejméně 50% snížení četnosti primárních záchvatů za 28 dnů oproti výchozí hodnotě. Hodnota p vychází z Fisherova exaktního testu.
Z křivky kumulativní odpovědi na léčbu vyplývá, že u ganaxolonu došlo k většímu snížení četnosti záchvatů než u placeba, a to při všech výskytech odpovědi (viz obrázek 1).
Ganaxolon (N = 49) Placebo (N = 49)
% pacientů
Obrázek 1 Křivky kumulativní odpovědi na léčbu ve studii 1042-CDD-3001 s 28denní četností záchvatů pro primární typy záchvatů – 13týdenní udržovací fáze, populace se záměrem léčit
Ganaxolon (n = 49)
Placebo (n = 49)
% snížení četnosti primárních záchvatů
Údaje z otevřeného prodloužení
Pacienti s CDD, kteří se účastnili dvojitě zaslepené fáze studie 1042-CDD-3001, mohli ve studii pokračovat a zúčastnit se otevřené prodloužené fáze. Primárním cílem otevřené prodloužené fáze byla dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost ganaxolonu. Aby pacienti mohli do otevřené prodloužené fáze vstoupit, podstoupili zaslepenou zkříženou titraci do maximální denní dávky 63 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností < 28 kg nebo 1 800 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 28 kg. Údaje jsou hlášeny u 88 pacientů, kteří se účastnili otevřené prodloužené fáze a dostávali ganaxolon po dobu až 4,25 roku. Během otevřené prodloužené fáze ukončilo účast ve studii celkem 63,6 % pacientů, a to převážně z důvodu odstoupení pacienta/rodiče (17,0 %), nedostatečné účinnosti (18,2 %)
a nežádoucích účinků (11,4 %). Dospělá populace
Populace s CDD ve studii 1042-CDD-3001 sestávala převážně z pediatrických pacientů. V době zařazení do studie byli dva pacienti ve věku 19 let (jeden randomizovaný k placebu, jeden
ke ganaxolonu). Sedm pacientů dosáhlo během otevřené prodloužené fáze studie 18 let. U těchto pacientů (n = 9) činil medián procentuální změny četnosti závažných motorických záchvatů od výchozího stavu do posledních 3 měsíců v otevřené fázi studie –32,1 % (rozmezí –86,2 % až 72,7 %).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ZTALMY u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s poruchou deficitu CDKL5 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Ganaxolon se rychle vstřebává, přičemž doba do dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) je v ustáleném stavu (Css) 2,0 až 3,0 hodiny. Stavu Css je dosaženo během 2 až
3 dnů. Ganaxolon podléhá metabolismu prvního průchodu, absolutní biologická dostupnost suspenze ganaxolonu je přibližně 13 %.
Pediatričtí pacienti ve věku 2 až < 6 let (medián tělesné hmotnosti 14,8 kg), ve věku 6 až < 12 let (medián tělesné hmotnosti 22,6 kg) a ve věku 12 až < 18 let (medián tělesné hmotnosti 36,1 kg) měli při podání dávky 21 mg/kg, maximálně 600 mg/kg, hodnotu Cmax 247, 269, respektive 293 ng/ml
a hodnotu AUC0-24 3 903, 3 998, respektive 4 106 ng × h/ml. U dospělých pacientů činily hodnoty Cmax a AUC0–24 292 ng/ml, respektive 4 100 ng × h/ml.
Souběžné podávání ganaxolonu s jídlem s vysokým obsahem tuků zvýšilo hodnotu Cmax 2násobně
a hodnotu AUC 3násobně v porovnání s hladinami nalačno. Účinek různých typů potravy není znám. Distribuce
Ganaxolon je v těle široce distribuován a jeho distribuční objem je přibližně 580 l. Ganaxolon je v séru přibližně z 99 % vázán na bílkoviny.
Biotransformace
Ganaxolon je u člověka ve velké míře metabolizován a bylo zjištěno více než 50 metabolitů fáze 1
a fáze 2. Schéma metabolitů ganaxolonu v ustáleném stavu bylo charakterizováno a je kvalitativně podobné situaci po podání jedné dávky, ale s vyšším podílem sulfátovaných metabolitů. Sulfátované metabolity mají dlouhý eliminační poločas. Ganaxolon je metabolizován enzymy CYP3A4
a CYP3A5; CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 a UGTB15.
Eliminace
Poločas (t½) pro ganaxolon v ustáleném stavu byl 7,8 až 10,1 hodiny. Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg [14C]-ganaxolonu zdravým subjektům mužského pohlaví bylo 55 % celkové radioaktivity nalezeno ve stolici (2 % jako nezměněný ganaxolon) a 18 % celkové dávky radioaktivity nalezeno v moči. Metabolity ganaxolonu mohou mít delší poločas t½ než ganaxolon, až 230 hodin.
Ganaxolon se vylučuje do mateřského mléka, koncentrace byly přibližně 4krát vyšší než v plazmě (viz bod 4.6).
Proporcionalita dávky a akumulace
Farmakokinetika ganaxolonu je v rozmezí 200 mg až 600 mg (nebo jeho pediatrickém ekvivalentu) obecně lineární. Při dávkování třikrát denně je akumulační poměr v případě Cmax 1,5násobný a v případě AUCtau 1,7násobný.
Zvláštní skupiny pacientů
Vliv věku, pohlaví, rasy
Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že věk, pohlaví nebo rasa nemají na expozici ganaxolonu žádné klinicky významné účinky. Hodnoty CL a V i maximální absorbovaná dávka se řídí alometrickým vztahem k tělesné hmotnosti. U dětí s tělesnou hmotností do 28 kg nebyly vzhledem
k dávkování na základě tělesné hmotnosti pozorovány žádné klinicky významné účinky. Populační farmakokinetické simulace ukazují, že expozice ganaxolonu u dospělých nepřímo korelovala
s tělesnou hmotností. Klinický význam v současné době není znám, protože účinnost a bezpečnost byla prokázána pouze u pediatrických pacientů s CDD s nízkou tělesnou hmotností.
Pediatrická populace
Pozorované farmakokinetické expozice u pacientů ve studii 1042-CDD-3001 byly srovnatelné ve všech věkových skupinách od 2 do méně než 6 let (průměrná tělesná hmotnost 14,8 kg, n = 45), od 6 do méně než 12 let (průměrná tělesná hmotnost 22,6 kg, n = 28) a od 12 do méně než 18 let
(průměrná tělesná hmotnost 36,1 kg, n = 16) a nad 18 let (průměrná tělesná hmotnost 35,1 kg, n = 2). Pro děti mladší 2 let nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika ganaxolonu se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin významně nezměnila. Po perorálním podání jednorázové dávky 300 mg u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu v rozmezí 15 až 30 ml/min) se hodnota AUC0-inf ganaxolonu snížila o 8 % a hodnota Cmax se snížila o 11 % v porovnání s hodnotami u subjektů s normální funkcí ledvin (odhadovaná clearance kreatininu podle Cockcrofta a Gaulta ≥ 90 ml/min). Pacienti s konečným stadiem onemocněním ledvin nebyli hodnoceni.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku ganaxolonu byl hodnocen po jednorázové perorální dávce 300 mg. U pacientů s lehkou (Child-Pugh A) a středně těžkou (Child-Pugh B) poruchou funkce jater nebyly po podání pozorovány žádné klinicky významné účinky na expozici ganaxolonu. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vykazovali přibližně 5,8násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf v porovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz bod 4.2).
Studie lékových interakcí
Hodnocení lékových interakcí in vitro
Studie s ganaxolonem in vitro prokázaly, že se neočekávají žádné další farmakokinetické interakce. Ganaxolon není inhibitorem ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Ganaxolon in vitro neinhiboval UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7. Ganaxolon neinhibuje BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP. Ganaxolon není substrátem BCRP, P-gp, OCT1, OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3.
Farmaceutické údaje - ZTALMY 50MG/ML
Hypromelóza (E 464)
Polyvinylalkohol (E 1203)
Natrium-lauryl-sulfát (E 487)
Methylparaben (E 218)
Propylparaben (E 216)
Kyselina citronová (E 330)
Dihydrát natrium-citrátu (E 331)
Umělé třešňové aroma (obsahující propylenglykol [E 1520] a benzylalkohol [E 1519]) Sukralóza (E 955)
Simetikonová emulze (simetikon, polysorbát 65, methylcelulóza, makrogol-400-stearát, glycerol-monostearát, xanthanová klovatina, kyselina benzoová [E 210], kyselina sorbová a čištěná voda) Čištěná voda
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem s vložkou z indukčně zatavené fólie zabalená v krabičce spolu s kalibrovanými opakovaně použitelnými dávkovacími stříkačkami pro perorální podání (píst z HDPE a válec z polypropylenu)
a adaptérem (adaptéry) na lahvičku (z nízkohustotního polyethylenu).
Krabička obsahuje jednu z těchto možností:
-
jednu lahvičku o objemu 110 ml se dvěma 3ml dávkovacími stříkačkami pro perorální podání, dvěma 12ml dávkovacími stříkačkami pro perorální podání a jedním adaptérem na lahvičku, nebo
-
pět lahviček o objemu 110 ml s pěti 12ml dávkovacími stříkačkami pro perorální podání a pěti adaptéry na lahvičku.
12ml stříkačka má stupnici po 0,25ml dílcích a 3ml stříkačka má stupnici po 0,1ml dílcích.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.