Přípravek Dagrafors Duo je indikován u dospělých ve věku 18 let a starších k léčbě diabetes mellitus 2. typu jako doplněk k dietě a cvičení jako substituční terapie u pacientů adekvátně kontrolovaných dapagliflozinem a sitagliptinem podávanými současně ve stejné dávce jako v kombinaci, ale jako samostatné tablety.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta obsahující 100 mg sitagliptinu/10 mg dapagliflozinu jednou denně (viz body 4.5 a 4.8).

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky a do další dávky zbývá ≥ 12 hodin, je třeba dávku užít. Pokud dojde k vynechání dávky a do další dávky zbývá < 12 hodin, zapomenutá dávka se má vynechat a další dávka se má užít v obvyklou dobu.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Léčba přípravkem Dagrafors Duo se nemá používat u pacientů s glomerulární filtrační rychlostí (GFR) < 60 ml/min a má být ukončena u GFR trvale < 45 ml/min. Přípravek nemá být používán u pacientů v konečném stadiu renální nemoci (ESRD) (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Tento přípravek lze podávat pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater mají být vyšetřeni před zahájením a v průběhu léčby. Nedoporučuje se

podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Dávku není nutno podle věku nijak upravovat. Je třeba vzít v úvahu renální funkce a riziko deplece objemu (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících ve věku 0 až <18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Dagrafors Duo se užívá perorálně jednou denně. Lze jej užívat v kteroukoli denní dobu spolu s jídlem nebo bez něj. Tableta má být spolknuta v celku.

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1 nebo anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí, včetně anafylaktické reakce, anafylaktického šoku a angioedému, na jakýkoli inhibitor dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4) (viz body 4.4 a 4.8).

Přípravek Dagrafors Duo se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu (viz „Diabetická ketoacidóza“ v bodě 4.4).

Porucha funkce ledvin

Účinnost dapagliflozinu na snižování hladiny glukózy závisí na funkci ledvin a je snížena u pacientů, kteří mají středně těžkou poruchu funkce ledvin a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin pravděpodobně zcela chybí (viz bod 4.2). U subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min) měl vyšší podíl subjektů léčených dapagliflozinem ve srovnání s placebem nežádoucí účinky - zvýšení kreatininu, fosforu, parathormonu (PTH) a hypotenzi. Tento léčivý přípravek nemá být nasazován u pacientů s GFR

< 60 ml/min a léčba má být přerušena při GFR trvale pod 45 ml/min.

Fixní kombinace dapagliflozin/sitagliptin nebyla studována u těžké poruchy funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) nebo konečného stadia renální nemoci (ESRD).

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

Zkušenosti z klinických studií u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené. Expozice dapagliflozinu je zvýšená u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Fixní kombinaci sitagliptin/dapagliflozin lze použít u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater mají být vyšetřeni před zahájením léčby a v jejím průběhu. Tento léčivý přípravek se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Akutní pankreatitida

Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy (viz bod 4.8). Pacienty je nutno poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha. Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Dagrafors Duo a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Dagrafors Duo nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Použití u pacientů s rizikem objemové deplece a/nebo hypotenze

Dapagliflozin zvyšuje diurézu, což může vést k lehkému poklesu krevního tlaku, které bylo pozorováno v klinických studiích (viz bod 5.1). Toto snížení může být výraznější u pacientů s velmi vysokými koncentracemi glukózy v krvi.

Opatrnosti je třeba u pacientů, u nichž by pokles krevního tlaku způsobený dapagliflozinem mohl představovat riziko, např. pacienti léčení přípravky ke snížení vysokého krevního tlaku a s hypotenzí v anamnéze nebo starší pacienti.

Doporučuje se pečlivé sledování stavu objemu (např. fyzické vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu a elektrolytů) v případě přidružených stavů, které by mohly vést k objemové depleci (např. gastrointestinální onemocnění). Dočasné přerušení léčby tímto přípravkem se doporučuje u pacientů s objemovou deplecí, až do doby úpravy stavu (viz bod 4.8).

Diabetická ketoacidóza

U pacientů léčených inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly vzácně hlášeny případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících a fatálních případů. V řadě případů byly klinické projevy atypické a doprovázené pouze lehce zvýšenými hodnotami glukózy v krvi nižšími než 14 mmol/l (250 mg/100 ml).

Riziko diabetické ketoacidózy je třeba zvážit v případě nespecifických symptomů jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají být bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřeni na přítomnost diabetické ketoacidózy. U pacientů s podezřením na DKA nebo s diagnostikovanou DKA má být léčba tímto léčivým přípravkem okamžitě ukončena.

Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony. Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu dapagliflozinem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.

Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory představující predispozici ke ketoacidóze.

Mezi pacienty s vyšším rizikem DKA patří pacienti s nízkou funkční rezervou beta-buněk (např. pacienti s diabetem 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu, latentním autoimunním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s anamnézou pankreatitidy), pacienti se zdravotním stavem, který vede k omezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci, pacienti, kterým byla snížena dávka inzulinu a pacienti se zvýšenou potřebou inzulinu v důsledku akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo nadměrné konzumace alkoholu. U těchto pacientů se mají inhibitory SGLT2 podávat s opatrností.

Opětovné nasazení inhibitorů SGLT2 u pacientů s anamnézou DKA při předchozí léčbě inhibitory SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny.

Bezpečnost a účinnost podávání fixní kombinace sitagliptinu/dapagliflozinu u pacientů s diabetem 1. typu nebyly stanoveny a tato léčba se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem 1. typu. Ve studiích s dapagliflozinem u pacientů s diabetem mellitem 1. typu byla DKA hlášena často.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)

U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna) (viz bod 4.8). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo

malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Dagrafors Duo vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).

Hypersenzitivní reakce

Tento léčivý přípravek nesmí být podáván pacientům, kteří měli závažnou hypersenzitivní reakci na jakýkoli inhibitor DPP-4 (viz bod 4.3).

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (viz bod 4.8). Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby, několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, užívání přípravku Dagrafors Duo je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a zahájit jinou léčbu diabetu.

Infekce močových cest

Vylučování glukózy močí může být spojeno se zvýšeným rizikem infekce močových cest (viz bod 4.8); při léčbě pyelonefritidy nebo urosepse je proto třeba zvážit dočasné přerušení léčby.

Starší pacienti (≥ 65 let)

U starších pacientů může být vyšší riziko objemové deplece a je pravděpodobnější, že mohou být léčeni diuretiky.

1. starších pacientů je pravděpodobnější porucha funkce ledvin a/nebo tito pacienti mohou být léčeni antihypertenzivy jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátory receptorů pro angiotenzin II typu 1 (ARB), která mohou vyvolat změny funkce ledvin. Pro starší pacienty platí pro sledování funkce ledvin stejná doporučení jako pro ostatní pacienty (viz body 4.2 a 5.2).

   Bulózní pemfigoid

   Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Dagrafors Duo se má vysadit.

   Srdeční selhání

   Zkušenosti s použitím dapagliflozinu u pacientů ve třídě New York Heart Association (NYHA) IV jsou omezené.

   Infiltrativní kardiomyopatie

   Pacienti s infiltrativní kardiomyopatií nebyli studováni.

   Zvýšené hodnoty hematokritu

2. průběhu léčby dapagliflozinem byly pozorovány zvýšené hodnoty hematokritu (viz bod 4.8). Pacienti s výrazným zvýšením hodnoty hematokritu mají být sledováni a vyšetřeni pro vyloučení hematologického onemocnění.

Amputace dolní končetiny

V probíhajících dlouhodobých klinických studiích s jiným inhibitorem SGLT2 byl pozorován zvýšený výskyt amputací na dolní končetině (především prstů na noze). Není známo, zda tato pozorování představují skupinový účinek. Podobně jako u všech pacientů s diabetem je důležité poučit pacienty o důležitosti pravidelné preventivní péče o nohy.

Použití s léčivými přípravky, které vyvolávají hypoglykemii

V klinických studiích sitagliptinu v monoterapii a jako součásti kombinované terapie s léčivými přípravky, o kterých není známo, že způsobují hypoglykémii (tj. metformin a/nebo agonista PPARγ), byl výskyt hypoglykemie hlášený u sitagliptinu podobný jako u pacientů užívajících placebo.

Sitagliptin i dapagliflozin mohou individuálně zvyšovat riziko hypoglykemie, pokud jsou kombinovány s inzulinem nebo se sekretagogy inzulinu (viz bod 4.8). Pokud se tento léčivý přípravek použije v kombinaci

s inzulinem nebo se sekretagogy inzulinu (deriváty sulfonylmočoviny), může být vhodné snížit dávku inzulinu nebo derivátu sulfonylmočoviny pro minimalizaci rizika hypoglykemie.

Laboratorní vyšetření moči

Pacienti léčení tímto léčivým přípravkem mají pozitivní výsledek testu na glukózu v moči, což je důsledkem mechanismu účinku dapagliflozinu.

Farmakodynamické interakce

Diuretika

Dapagliflozin může zvýšit diuretický účinek thiazidových a kličkových diuretik, a tak zvýšit riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).

Inzulin a sekretagoga inzulinu

Inzulin a sekretagoga inzulinu, jako jsou deriváty sulfonylmočoviny, způsobují hypoglykémii. Proto může být nutné snížení dávky inzulinu nebo sekretagoga inzulinu za účelem minimalizace rizika hypoglykemie, při použití v kombinaci s přípravkem Dagrafors Duo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (viz bod 4.4 a 4.8).

Farmakokinetické interakce

Dapagliflozin se primárně metabolizuje konjugací s glukuronidem zprostředkovanou UDP glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

Ve studiích in vitro dapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4.

Proto se neočekává, že by dapagliflozin měnil metabolickou clearance současně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy.

Účinek dalších léčivých přípravků na dapagliflozin nebo sitagliptin

Dapagliflozin

Interakční studie prováděné na zdravých subjektech po podání převážně jedné dávky naznačují, že farmakokinetika dapagliflozinu není změněna metforminem, pioglitazonem, sitagliptinem, glimepiridem, voglibosou, hydrochlorothiazidem, bumetanidem, valsartanem ani simvastatinem.

Při souběžném podávání dapagliflozinu s rifampicinem (induktor různých aktivních transportérů a enzymů metabolizujících léčivo) byl pozorován 22% pokles systémové expozice dapagliflozinu (AUC), nikoli však s klinicky významným účinkem na 24hodinové vylučování glukózy močí. Nedoporučuje se upravovat dávku. Neočekává se klinicky relevantní vliv jiných induktorů (např. karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu).

Při souběžném podávání dapagliflozinu a kyseliny mefenamové (inhibitor UGT1A9) byl pozorován 55% vzestup systémové expozice dapagliflozinu, nikoli však klinicky významný vliv na 24hodinovou exkreci glukózy močí. Nedoporučuje se upravovat dávku.

Sitagliptin

Níže popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při současném podávání léčivých přípravků je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin, hraje metabolismus včetně cesty CYP3A4 pouze malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto

důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky účinných inhibitorů CYP3A4 v souboru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér organických aniontů – 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Metformin: Současné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denně spolu se sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně farmakokinetiky sitagliptinu.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným inhibitorem p- glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně o 29 % a C^max sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p- glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Účinky dapagliflozinu nebo sitagliptinu na jiné léčivé přípravky

Dapagliflozin

Dapagliflozim může zvyšovat renální exkreci lithia a hladiny lithia v krvi mohou poklesnout. Po zahájení léčby dapagliflozinem a změnách dávky mají být častěji monitorovány koncentrace lithia v séru. Pro monitorování sérových koncentrací lithia odešlete pacienty k lékařům, kteří léčivé přípravky s obsahem lithia předepsali.

V interakčních studiích prováděných na zdravých subjektech po podání převážně jedné dávky, neovlivnil dapagliflozin farmakokinetiku metforminu, pioglitazonu, sitagliptinu, glimepiridu, hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxinu (substrát P-gp) nebo warfarinu (S-warfarin, substrát CYP2C9) ani antikoagulační účinky warfarinu měřené podle INR. Kombinace jedné dávky dapagliflozinu 20 mg a simvastatinu (substrát CYP3A4) vedla k 19% vzestupu AUC simvastatinu a 31% vzestupu AUC kyseliny simvastatinu. Vzestup expozice simvastatinu a kyseliny simvastatinu není považován za klinicky významný.

Interference se stanovením 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Nedoporučuje se monitorovat glykemii za použití metody stanovení 1,5-AG, neboť měření 1,5-AG k ověření kontroly glykemie není u pacientů, kteří užívají inhibitory SGLT2, spolehlivé. Doporučuje se používání alternativních metod ke sledování kontroly glykemie.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Sitagliptin

Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota C^max v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se žádná úprava dávky digoxinu. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu mají být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, simvastatinu,

rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

Těhotenství

Údaje o podávání dapagliflozinu a sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie s dapagliflozinem u laboratorních potkanů prokázaly toxicitu na vyvíjející se ledviny v době odpovídající druhému a třetímu trimestru těhotenství u lidí (viz bod 5.3) Studie se sitagliptinem u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Proto se přípravek Dagrafors Duo nesmí užívat v průběhu těhotenství. Pokud se zjistí těhotenství, léčba přípravkem Dagrafors Duo se má přerušit.

Kojení

Není známo, zda dapagliflozin a sitagliptin a/nebo jejich metabolity přecházejí do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování dapagliflozinu/metabolitů do mléka stejně jako farmakologické účinky u kojených mláďat (viz bod 5.3). Studie se sitagliptinem na zvířatech prokázaly přestup sitagliptinu do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Proto se přípravek Dagrafors Duo nesmí užívat v průběhu kojení.

Fertilita

Vliv dapagliflozinu a sitagliptinu na fertilitu u lidí nebyl studován. Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby dapagliflozinem nebo sitagliptinem na fertilitu samců ani samic.

Přípravek Dagrafors Duo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů však má být přihlédnuto k tomu, že ve studiích se sitagliptinem byla hlášena závrať. Pacienti mají být dále upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je přípravek Dagrafors Duo podáván v kombinaci s dalšími antidiabetiky známými tím, že vyvolávají hypoglykemii (např.deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulin).

Souhrn bezpečnostního profilu

Dapagliflozin

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly genitální infekce.

Sitagliptin

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7–13,8 % u derivátů sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle četnosti výskytu a třídy orgánových systémů. Četnosti výskytu jsou definovány podle následující konvence:

- velmi časté (≥ 1/10)

- časté (≥ 1/100 až < 1/10)

- méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

- vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

• velmi vzácné (< 1/10 000)

• není známo (z dostupných údajů nelze určit)

* Hlášeno u ≥ 2 % subjektů a ≥ 1 % subjektů více a nejméně u 3 dalších subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s placebem

**Zkoušejícím hlášeno jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a hlášeno u ≥ 0,2 % subjektů a ≥ 0,1 % subjektů více a nejméně u 3 dalších subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s placebem.

1 Další informace naleznete v příslušné podsekci níže.

2 Vulvovaginitida, balanitida a související genitální infekce zahrnují např. předem definované preferované termíny: vulvovaginální mykotická infekce, vaginální infekce, balanitida, mykotická genitální infekce, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza, genitální infekce, mužská genitální infekce, infekce penisu, vulvitida, bakteriální vaginitida, vulvální absces.

³ Infekce močových cest zahrnuje následující preferované termíny, uvedené v pořadí hlášené frekvence: infekce močových cest, cystitida, infekce močových cest způsobená Escherichia coli, infekce urogenitálního traktu, pyelonefritida, trigonitida, uretritida, infekce ledvin a prostatitida.

4 Viz bod 4.4.

5 Nežádoucí účinky byly identifikovány během sledování po uvedení na trh.

6 Objemová deplece zahrnuje např. předem definované preferované pojmy: dehydratace, hypovolémie, hypotenze.

7 Hlášeno ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ u pacientů s diabetem 2. typu (DECLARE). Frekvence je uvedena na základě ročního výskytu.

⁸ Viz Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS níže.

9 Nežádoucí reakce byla identifikována během sledování po uvedení na trh. Vyrážka zahrnuje následující preferované termíny, uvedené v pořadí frekvence v klinických studiích: vyrážka, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka, makulární vyrážka, makulopapulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka. V aktivních a placebem kontrolovaných klinických studiích (dapagliflozin, N=5 936, všechny kontroly, N=3 403) byla frekvence vyrážky podobná pro dapagliflozin (1,4 %) a všechny kontroly (1,4 %).

10 Polyurie zahrnuje preferované termíny: polakisurie, polyurie, zvýšený výdej moči.

11Průměrné změny hematokritu oproti výchozí hodnotě byly 2,30 % u dapagliflozinu 10 mg oproti –0,33 % u placeba. Hodnoty hematokritu >55 % byly hlášeny u 1,3 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg oproti 0,4 % subjektů s placebem.

12Průměrná procentní změna od výchozí hodnoty pro dapagliflozin 10 mg oproti placebu byla v uvedeném pořadí: celkový cholesterol 2,5 % oproti 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % versus 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % versus -1,0 %; triglyceridy -2,7 % oproti -0,7 %.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dapagliflozin

Vulvovaginitida, balanitida a související genitální infekce

V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a související infekční onemocnění pohlavních orgánů u 5,5 %, resp. 0,6 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Většina infekcí byla lehkých až středně závažných a odpovídala na úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častěji hlášeny u žen (8,4 %, resp. 1,2 % pro dapagliflozin, resp. placebo) a u subjektů s infekcí v anamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byl počet pacientů se závažnými nežádoucími příhodami genitálních infekcí malý a vyvážený: 2 pacienti v každé skupině s dapagliflozinem a placebem.

Souběžně s infekčními onemocněními pohlavních orgánů byly hlášeny případy fimózy/získané fimózy a v některých případech byla nutná obřízka.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)

U pacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy gangrény (viz bod 4.4).

Ve studii DECLARE u 17 160 pacientů s diabetem 2. typu a střední dobou expozice 48 měsíců bylo hlášeno celkem 6 případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5 ve skupině s placebem.

Hypoglykemie

Frekvence hypoglykemie závisí na typu základní léčby používané v klinických studiích s diabetem mellitem.

Ve studiích s dapagliflozinem v monoterapii, při přidání k metforminu nebo při přidání k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) byla frekvence menších hypoglykemických epizod v léčebných skupinách podobná (< 5 %), včetně placeba až do 102 týdnů léčby. Větší hypoglykemické příhody byly v rámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo placebem. Ve studiích se současným podáváním derivátu sulfonylmočoviny a/nebo inzulinu byla vyšší frekvence hypoglykemie (viz bod 4.5).

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody v týdnech 24 a 48 častěji hlášeny ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg plus glimepirid (6,0 %, resp. 7,9 %) než ve skupině placebo plus glimepirid (2,1 %, resp. 2,1 %).

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k inzulinu, byly závažné hypoglykemické epizody hlášeny u 0,5 %, resp. 1,0 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg plus inzulin v týdnu 24, resp. týdnu 104, a u 0,5

% subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin v týdnu 24, resp. 104. Menší hypoglykemické epizody v týdnu 24, resp. 104 byly hlášeny u 40,3 %, resp. 53,1 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg plus inzulin a u 34,0 %, resp. 41,6 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin.

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k metforminu a derivátu sulfonylmočoviny po dobu až 24 týdnů, nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly hlášeny u 12,8

% subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg plus metformin a derivát sulfonylmočoviny, a u 3,7 % subjektů, kterým byl podáváno placebo plus metformin a derivát sulfonylmočoviny.

Ve studii DECLARE nebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbě dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u 58 (0,7 %) pacientů léčených dapagliflozinem a u 83 (1,0 %) pacientů léčených placebem.

Objemová deplece

V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly nežádoucí účinky s podezřením na objemovou depleci (zahrnující hlášení dehydratace, hypovolémie nebo hypotenze) hlášeny u 1,1 %, resp. 0,7 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinky se objevily u < 0,2 % subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10 mg a placebo (viz bod 4.4).

Ve studii DECLARE byl počet příhod s podezřením na objemovou depleci mezi léčebnými skupinami vyvážený: 213 (2,5 %), resp. 207 (2,4 %) ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem. Závažné nežádoucí příhody byly hlášeny u 81 pacientů (0,9 %), resp. u 70 pacientů (0,8 %) ve skupině s dapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami a v rámci podskupin věk, užívání diuretik, krevní tlak a užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE- I)/blokátorů receptorů typu 1 pro angiotensin II (ARB). U pacientů s výchozí hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m² bylo 19 závažných příhod podezřelých z objemové deplece ve skupině s dapagliflozinem a 13 příhod ve skupině s placebem.

Diabetická ketoacidóza u pacientů diabetes mellitus 2. typu

Ve studii DECLARE se střední dobou expozice 48 měsíců, byly hlášeny příhody DKA u 27 pacientů ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg a u 12 pacientů ve skupině s placebem. Příhody se vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z 27 pacientů s příhodami DKA ve skupině s dapagliflozinem bylo v čase příhody 22 pacientů léčeno současně inzulinem. Spouštěcí faktory pro výskyt DKA byly očekávané pro populaci s diabetes mellitus 2. typu (viz bod 4.4).

Infekce močových cest

V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly infekce močových cest častěji hlášeny u dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem (4,7 %, resp. 3,5 %; viz bod 4.4). Většina infekcí byla lehká až středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častější u žen a u subjektů s předchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byly hlášeny závažné příhody infekcí močových cest méně často u dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem, 79 (0,9 %) příhod, resp. 109 (1,3 %) příhod

Zvýšený kreatinin

Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny (např. snížená renální clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin v krvi a snížená glomerulární filtrační rychlost). V souhrnné bezpečnostní analýze 13 studií byly takto seskupené nežádoucí účinky hlášeny u 3,2 %, resp. 1,8 % pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. U pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkým poškozením funkce ledvin (výchozí hodnota eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m²) bylo toto seskupení nežádoucích účinků hlášeno u 1,3 %, resp. 0,8 % pacientů, kteří užívali dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější u pacientů s výchozí hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m² (18,5

% u dapagliflozin 10 mg vs. 9,3 % u placeba).

Další vyšetření pacientů, u kterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že u většiny z nich došlo ke změně sérového kreatininu ≤ 44 mikromolů/l (≤ 0,5 mg/100 ml) proti výchozí hodnotě. Tento vzestup kreatininu byl obvykle přechodný v průběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po přerušení léčby.

Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty s poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m²), klesala hodnota eGFR v čase v obou léčebných skupinách. Po 1 roce byla průměrná hodnota eGFR mírně nižší a po 4 letech byla průměrná hodnota eGFR mírně vyšší ve skupině s dapagliflozinem ve srovnání se skupinou s placebem.

Sitagliptin

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených sitagliptinem nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o 0,5 % u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolest končetin.

Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj)), nauzea a zvracení (časté v kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA^1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatitidy, potvrzených posouzením, byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil dapagliflozinu pozorovaný v klinické studii u dětí ve věku 10 let a starších s diabetes mellitus 2. typu (viz bod 5.1) byl podobný profilu pozorovanému v klinických studiích u dospělých pacientů.

V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nejsou dostupné žádné informace týkající se předávkování fixní kombinací sitagliptinu/dapagliflozinu. Pokud dojde k předávkování, má se zahájit vhodná podpůrná léčba odpovídající klinickému stavu pacienta.

Dapagliflozin

Dapagliflozin nevykazuje žádnou toxicitu u zdravých subjektů po podání jednotlivých dávek až 500 mg (50násobek maximální doporučené dávky pro člověka). Subjekty hodnocení měly detekovatelnou glukózu v moči po dobu závislou na podané dávce (alespoň 5 dnů po podání dávky 500 mg), nebyla hlášena dehydratace, hypotenze nebo elektrolytová nerovnováha ani žádný klinicky významný vliv na interval QTc. Výskyt hypoglykemie byl podobný jako u placeba. V klinických studiích u zdravých dobrovolníků a subjektů s diabetem 2. typu, kterým byly podávány dávky až 100 mg (10násobek doporučené denní dávky pro člověka) jednou denně po dobu 2 týdnů byl výskyt hypoglykemie mírně vyšší než u placeba a bez závislosti na podávané dávce. Frekvence nežádoucích příhod včetně dehydratace nebo hypotenze byla podobná jako u placeba a nebyly zjištěny žádné na dávce závislé klinicky významné změny laboratorních hodnot včetně sérových elektrolytů a biologických ukazatelů funkce ledvin.

V případě předávkování je třeba zahájit vhodnou podpůrnou léčbu podle klinického stavu pacienta. Možnost odstranění dapagliflozinu hemodialýzou nebyla studována.

Sitagliptin

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až 800 mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno v jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.

Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3–4hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.