COLUMVI 10MG Koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Columvi je v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou indikován k léčbě dospělých pacientů s blíže neurčeným relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL NOS), kteří nejsou vhodní k autologní transplantaci krvetvorných buněk (ASCT).

Přípravek Columvi je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) po nejméně dvou liniích systémové léčby.

Přípravek Columvi má být podáván pod dohledem zdravotnického pracovníka s praxí v diagnostice a léčbě onkologických pacientů a s přístupem k odpovídajícímu lékařskému zázemí k léčbě závažných reakcí spojených se syndromem z uvolnění cytokinů (CRS) a se syndromem neurotoxicity souvisejícím s imunitními efektorovými buňkami (ICANS).

Před infuzí přípravku Columvi v cyklu 1 a 2 musí být k dispozici nejméně 1 dávka tocilizumabu pro případ CRS. Během 8 hodin od podání předchozí dávky tocilizumabu musí být zajištěn přístup k dodatečné dávce tocilizumabu (viz bod 4.4).

Předléčba obinutuzumabem

Ve studii NP30179 a ve studii GO41944 (STARGLO) byla všem pacientům podána jako předléčba jednorázová dávka obinutuzumabu 1 000 mg v cyklu 1 den 1 (7 dnů před zahájením léčby přípravkem Columvi), aby se snížilo množství cirkulujících a lymfoidních B lymfocytů (viz tabulka 2 Opoždění nebo vynechání dávek a bod 5.1).

Obinutuzumab byl podán intravenózní infuzí rychlostí 50 mg/h. Rychlost infuze byla postupně každých

30 minut navýšena o 50 mg/h na maximální rychlost 400 mg/h.

Úplné informace o premedikaci, přípravě, podání a řešení nežádoucích účinků obinutuzumabu viz

SmPC obinutuzumabu.

Premedikace a profylaxe

Profylaxe syndromu z uvolnění cytokinů

Pacienti mají být před podáním přípravku Columvi dostatečně hydratovaní. Tabulka 1 uvádí přehled doporučené premedikace pro CRS (viz bod 4.4).

Tabulka 1. Premedikace před infuzí přípravku Columvi

1 Pokud pacient trpí intolerancí dexamethasonu nebo dexamethason není k dispozici, podejte 100 mg prednisonu/prednisolonu nebo 80 mg methylprednisolonu

2 např. 1 000 mg paracetamolu

3 např. 50 mg difenhydraminu

4 Podává se spolu s premedikací požadovanou u všech pacientů.

Profylaxe infekcí

Ke snížení rizika infekce se doporučuje profylaxe (viz bod 4.4).

U pacientů se zvýšeným rizikem zvažte profylaxi cytomegalovirové (CMV) infekce, herpesviru,

pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii a dalších oportunních infekcí (viz bod 4.8). Dávkování

Podávání přípravku Columvi začíná postupným navyšováním dávky (ke snížení rizika CRS) až na doporučenou dávku 30 mg.

Postupné navyšování dávky přípravku Columvi v monoterapii

Přípravek Columvi má být podáván intravenózní infuzí s postupným navyšováním dávky až na doporučenou dávku 30 mg (viz tabulka 2) po dokončení předléčby obinutuzumabem v cyklu 1 den 1. Každý cyklus trvá 21 dnů.

Tabulka 2. Postupné navyšování dávky přípravku Columvi v monoterapii u pacientů

s relabujícím nebo refrakterním DLBCL

¹ Viz výše uvedená „Předléčba obinutuzumabem“.

2 U pacientů s výskytem CRS při předchozí dávce přípravku Columvi lze délku infuze prodloužit až na 8 hodin (viz bod 4.4).

3 Podle úsudku ošetřujícího lékaře, pokud byla předchozí infuze dobře snášena. U pacienta s výskytem CRS při předchozí dávce je třeba zachovat délku infuze 4 hodiny.

Postupné navyšování dávky přípravku Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou Přípravek Columvi musí být podáván intravenózní infuzí s postupným navyšováním dávky až na doporučenou dávku 30 mg (viz tabulka 3) po dokončení předléčby obinutuzumabem v cyklu 1 den 1.

Přípravek Columvi se podává v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou v cyklech 1–8 a jako monoterapie v cyklech 9–12. Každý cyklus trvá 21 dnů.

Tabulka 3. Postupné navyšování dávky přípravku Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou u pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL

^a Viz výše uvedená „Předléčba obinutuzumabem“.

b Cykly 1 - 8: Podejte gemcitabin před oxaliplatinou.

c U pacientů s výskytem CRS při předchozí dávce přípravku Columvi lze délku infuze prodloužit až na 8 hodin (viz bod 4.4).

d Cykly 2–8: přípravek Columvi podejte před gemcitabinem a oxaliplatinou. Gemcitabin a oxaliplatina mohou být podávány v den 1 nebo 2.

e Pokud byla předchozí infuze dobře snášena, podle úsudku ošetřujícího lékaře může být délka infuze zkrácena

na 2 hodiny. U pacienta s výskytem CRS při předchozí dávce je třeba zachovat délku infuze 4 hodiny.

Sledování pacientů

• Pokud je přípravek Columvi podáván jako monoterapie, musí být během všech infuzí a nejméně 10 hodin po skončení infuze první dávky přípravku Columvi (2,5 mg v cyklu 1 den 8) u všech pacientů sledovány možné známky a příznaky CRS (viz bod 4.8).

• Pokud je přípravek Columvi podáván v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou, během

  všech infuzí a po dobu 4 hodin po skončení infuze první dávky přípravku Columvi (2,5 mg

  v cyklu 1 den 8) musí být u pacientů sledovány možné známky a příznaky CRS (viz bod 4.8).

  Pacienty s výskytem CRS stupně ≥ 2 při předchozí infuzi je třeba po skončení infuze sledovat (viz tabulka 4 v bodu 4.2).

  Po podání přípravku Columvi musí být u všech pacientů sledovány možné známky a příznaky CRS a syndromu neurotoxicity souvisejícího s imunitními efektorovými buňkami (ICANS).

  Všichni pacienti mají být poučeni o riziku, známkách a příznacích CRS a ICANS a o nutnosti okamžitě se obrátit na poskytovatele zdravotní péče v případě, že se u nich vyskytnou známky a příznaky CRS a/nebo ICANS (viz bod 4.4).

  Délka léčby

  Maximální doporučená délka léčby přípravkem Columvi v monoterapii je 12 cyklů nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve. Každý cyklus trvá 21 dnů.

  Doporučená délka léčby přípravkem Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou je 8 cyklů, po nichž následují 4 cykly přípravkem Columvi v monoterapii, celkem maximálně 12 cyklů léčby přípravkem Columvi nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve. Každý cyklus trvá 21 dní.

  Opoždění nebo vynechání dávek

  Během navyšování dávky (týdenní podání):

• Po předléčbě obinutuzumabem: při opoždění dávky přípravku Columvi 2,5 mg více než o 1 týden

  opakujte předléčbu obinutuzumabem.

• Po dávce přípravku Columvi 2,5 mg nebo 10 mg: při intervalu mezi podáním přípravku Columvi od 2 do 6 týdnů podejte znovu poslední tolerovanou dávku přípravku Columvi, a pak pokračujte v plánovaném navyšování dávky.

• Po dávce přípravku Columvi 2,5 mg nebo 10 mg: při intervalu mezi podáním přípravku Columvi delším než 6 týdnů opakujte předléčbu obinutuzumabem a navyšování dávky přípravku Columvi (viz cyklus 1 v tabulce 2 a tabulce 3).

  Po cyklu 2 (dávka 30 mg):

• Při intervalu mezi podáním přípravku Columvi delším než 6 týdnů opakujte předléčbu obinutuzumabem a navyšování dávky přípravku Columvi (viz cyklus 1 v tabulce 2 a tabulce 3), a pak pokračujte v plánovaném navyšování dávky (dávka 30 mg).

Úprava dávkování

Snížení dávky přípravku Columvi se nedoporučuje.

Léčba syndromu z uvolnění cytokinů

Syndrom z uvolnění cytokinů je třeba určit na základě klinického obrazu (viz body 4.4 a 4.8). U pacientů je třeba zhodnotit jiné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze, např. infekce nebo sepse. Při podezření na CRS je třeba zahájit doporučenou léčbu CRS podle konsenzu American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT), viz klasifikace v tabulce 4.

Tabulka 4. Klasifikace a doporučená léčba CRS podle ASTCT

• přerušte infuzi a zahajte léčbu příznaků

• po odeznění příznaků znovu zahajte infuzi

• při opakovaném výskytu příznaků podávanou infuzi ukončete

• zahajte léčbu příznaků

• zvažte podání kortikosteroidů³

• zvažte podání tocilizumabu⁴

• příznaky musí ustoupit nejméně 72 hodin před další infuzí

• zvažte zpomalení infuze²

• ukončete infuzi a zahajte léčbu příznaků

• podejte kortikosteroidy³

• zvažte podání tocilizumabu⁴

• zahajte léčbu příznaků

• podejte kortikosteroidy³

• zvažte podání tocilizumabu⁴

• příznaky musí ustoupit nejméně 72 hodin před další infuzí

• zvažte zpomalení infuze²

• po infuzi pacienty sledujte⁵

• podejte první dávku tocilizumabu⁴

• nedošlo-li do 8 hodin ke zlepšení: podejte druhou dávku tocilizumabu⁴

• po 2 dávkách tocilizumabu: zvažte jinou anticytokinovou a/nebo jinou imunosupresivní terapii

• podejte pouze jednu dávku tocilizumabu⁴

• nedošlo-li do 8 hodin ke zlepšení: zvažte jinou anticytokinovou a/nebo jinou imunosupresivní terapii

• ukončete infuzi a zahajte léčbu příznaků

• podejte kortikosteroidy³

• podejte tocilizumab⁴

• zahajte léčbu příznaků

• podejte kortikosteroidy³

• podejte tocilizumab⁴

• příznaky musí ustoupit nejméně 72 hodin před další infuzí

• zvažte zpomalení infuze²

• po infuzi pacienty sledujte⁵

• při opakovaném výskytu CRS stupně ≥ 3 při následné infuzi infuzi okamžitě ukončete a natrvalo

• přípravek Columvi trvale vysaďte a zahajte léčbu příznaků

• podejte kortikosteroidy³

• podejte tocilizumab⁴

• podejte první dávku tocilizumabu⁴

• nedošlo-li do 8 hodin ke zlepšení nebo při rychlé progresi CRS: podejte druhou dávku

• po 2 dávkách tocilizumabu: zvažte jiný přípravek proti cytokinům a/nebo jiné imunosupresivum

• podejte pouze jednu dávku tocilizumabu⁴

• nedošlo-li do 8 hodin ke zlepšení nebo při rychlé progresi CRS: zvažte jinou anticytokinovou a/nebo jinou imunosupresivní terapii

1 Klasifikační kritéria podle koncenzu American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)

(Lee 2019).

2 Délku infuze lze prodloužit až na 8 hodin, je-li to pro daný cyklus vhodné (viz tabulka 2).

3 Kortikosteroidy (např. 10 mg intravenózního dexamethasonu, 100 mg intravenózního prednisolonu, 1 – 2 mg/kg intravenózního methylprednisolonu denně nebo ekvivalentně).

4 Tocilizumab 8 mg/kg intravenózně (nejvýše 800 mg) stejně jako ve studii NP30179.

5 Frekvence a doba do nástupu CRS stupně ≥ 2 po podání přípravku Columvi v dávkách 10 mg a 30 mg viz bod 4.8.

Léčba syndromu neurotoxicity souvisejícího s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

Při první známce ICANS zvažte na základě jeho typu a závažnosti podpůrnou léčbu, neurologické vyšetření a vysazení přípravku Columvi (viz tabulka 5). Je nutné vyloučit další příčiny neurologických příznaků. V případě podezření na ICANS je třeba postupovat podle doporučení uvedených v tabulce 5.

Tabulka 5. Klasifikace a doporučená léčba ICANS

• Léčba CRS dle

• Sledujte neurologické příznaky a zvažte dle uvážení lékaře neurologickou konzultaci a vyšetření.

• Sledujte neurologické příznaky a zvažte dle uvážení lékaře neurologickou konzultaci a vyšetření.

• K léčbě CRS podávejte tocilizumab podle tabulky 4.

• Pokud po zahájení podávání tocilizumabu nedojde ke zlepšení, podávejte intravenózně

• Každých 6 hodin podávejte intravenózně dexamethason⁵ v dávce 10 mg.

• Pokračujte v podávání dexamethasonu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 1 nebo k úplnému zotavení, poté dávku postupně vysazujte.

• jakýkoli klinický

• K léčbě CRS podávejte tocilizumab podle tabulky 4.

• Kromě toho spolu s první dávkou tocilizumabu podejte intravenózně dexamethason⁵ v dávce

• Každých 6 hodin podávejte intravenózně dexamethason⁵ v dávce 10 mg.

• Pokračujte v podávání dexamethasonu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 1 nebo k úplnému zotavení, poté dávku postupně vysazujte.

• nekonvulzivní záchvaty na EEG, které ustoupí po intervenci;

• pacienta buď nelze probudit nebo k probuzení vyžaduje silné nebo opakované taktilní stimuly, nebo

• je přítomen stupor

• K léčbě CRS podávejte tocilizumab podle tabulky 4.

• Postupujte, jak je uvedeno výše, nebo zvažte intravenózní podání methylprednisolonu v dávce 1 000 mg denně spolu s první dávkou tocilizumabu a pokračujte

• Každých 6 hodin podávejte intravenózně dexamethason⁵ v dávce 10 mg^.

• Pokračujte v podávání dexamethasonu, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 1 nebo k úplnému zotavení, poté dávku postupně vysazujte.

• Případně zvažte intravenózní podávání methylprednisolonu v dávce 1 000 mg denně po dobu 3 dnů. Pokud se příznaky zlepší, postupujte v léčbě tak, jak je uvedeno výše.

• život ohrožující dlouhotrvající záchvat (> 5 minut), nebo

• opakující se klinické nebo elektrické záchvaty bez návratu k normálu mezi nimi;

• hluboká fokální motorická slabost, jako je hemiparéza nebo paraparéza;

• difuzní otok mozku při neurozobrazovacích metodách vyšetření, nebo

• decerebrační nebo dekortikační poloha nebo

• obrna VI. hlavového nervu, nebo

• otok papily zrakového nervu, nebo

• Cushingova triáda

1 Klasifikační kritéria podle konsenzu American Society for Transplantation and Cellular Therapy

(ASTCT) pro ICANS (Lee 2019).

2 Léčba je určena podle nejzávažnější příhody, kterou nelze přičíst žádné jiné příčině.

³ Pokud je možné pacienta probudit a provést u něj vyšetření na encefalopatii související s efektorovými buňkami imunitního systému (ICE), vyšetřete:

Orientovanost (orientovanost ohledně roku, měsíce, města, nemocnice = 4 body), Pojmenovávání (pojmenujte tři předměty (např. „Ukažte hodiny, pero, knoflík“) = 3 body), Sledování pokynů (např. „Ukažte mi 2 prsty“ nebo „Zavřete oči a vyplázněte jazyk“ = 1 bod), Psaní (schopnost napsat standardní větu = 1 bod),

Pozornost (odečítejte pozpátku po desíti ze 100 = 1 bod).

Pokud pacienta nelze probudit a není schopen podstoupit vyšetření ICE (ICANS stupně 4) = 0 bodů.

4 Nelze přičíst žádné jiné příčině.

5 Všechny odkazy na podání dexamethasonu znamenají dexamethason nebo jeho ekvivalent.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a starších se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > horní hranice normálních hodnot [ULN] až ≤ 1,5 x ULN nebo aspartátaminotransferáza [AST] > ULN) se nevyžaduje žádná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebylo podávání přípravku Columvi hodnoceno (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 30 až < 90 ml/min) se nevyžaduje žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo podávání přípravku Columvi hodnoceno (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Columvi u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Columvi je určen pouze k intravenóznímu podání.

Naředění přípravku Columvi musí být provedeno aseptickou technikou pod dohledem zdravotnického pracovníka před intravenózním podáním. Přípravek Columvi má být podán intravenózní infuzí samostatnou infuzní linkou.

Přípravek Columvi nelze podávat intravenózní rychlou (push) ani bolusovou injekcí. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku, obinutuzumab nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

v bodě 6.1.

Konkrétní kontraindikace obinutuzumabu viz SmPC obinutuzumabu.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název

podaného přípravku a číslo šarže.

CD20-negativní onemocnění

Údaje o pacientech s CD20-negativním DLBCL léčených přípravkem Columvi jsou omezené a je možné, že pro pacienty s CD20-negativním DLBCL může mít léčba přípravkem Columvi menší přínos ve srovnání s pacienty s CD20-pozitivním DLBCL. Je třeba zvážit potenciální rizika a přínosy spojené s léčbou pacientů s CD20-negativním DLBCL přípravkem Columvi.

Syndrom z uvolnění cytokinů

U pacientů léčených přípravkem Columvi byl hlášen výskyt CRS včetně život ohrožujících reakcí (viz bod 4.8).

Nejčastějšími projevy CRS byly horečka, tachykardie, hypotenze, zimnice a hypoxie. Reakce související s podáním infuze mohou mít klinicky stejné projevy jako CRS.

CRS se ve většině případů vyskytl po první dávce přípravku Columvi. Po použití přípravku Columvi byly souběžně s výskytem CRS hlášeny zvýšené hodnoty jaterních testů (AST a alaninaminotransferáza [ALT] > 3 x ULN a/nebo celkový bilirubin > 2 x ULN) (viz bod 4.8).

Pacienti ve studiích NP30179 a GO41944 (STARGLO) byli předléčeni obinutuzumabem ke snížení cirkulujících a lymfoidních B lymfocytů 7 dnů před zahájením léčby přípravkem Columvi. Všichni pacienti mají být premedikováni antipyretikem, antihistaminikem a glukokortikoidem (viz tabulka 1).

Před infuzí přípravku Columvi v cyklu 1 a 2 musí být k dispozici nejméně 1 dávka tocilizumabu pro případ výskytu CRS. Během 8 hodin od podání předchozí dávky tocilizumabu musí být zajištěn přístup k dodatečné dávce tocilizumabu.

Pokud se přípravek Columvi podává jako monoterapie, musí být během všech infuzí přípravku

Columvi a nejméně 10 hodin po skončení první infuze pacienti sledováni.

Pokud je přípravek Columvi podáván v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou, musí být pacienti

sledováni během všech infuzí přípravku Columvi a po dobu 4 hodin po skončení první infuze.

Úplné informace o sledování viz bod 4.2. Pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékaře,

pokud se u nich kdykoliv vyskytnou známky nebo příznaky CRS (viz níže Karta pacienta).

U pacientů je třeba vyšetřit jiné možné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze, např. infekce nebo sepsi. CRS je třeba léčit na základě pacientova klinického obrazu a podle doporučení k léčbě CRS uvedených v tabulce 4 (bod 4.2).

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami

Po léčbě přípravkem Columvi se vyskytly závažné případy syndromu neurotoxicity souvisejícího

s imunitními efektorovými buňkami (ICANS), který může být život ohrožující nebo fatální (viz

bod 4.8).

K nástupu ICANS může dojít souběžně s CRS, po ustoupení CRS nebo bez přítomnosti CRS. Mezi klinické známky a příznaky ICANS mohou mimo jiné patřit zmatenost, snížená úroveň vědomí, dezorientace, epileptické záchvaty, afázie a dysgrafie.

Po podání přípravku Columvi je třeba pacienty sledovat z hlediska známek a příznaků ICANS

a případně je okamžitě léčit. Pacienti musí být poučeni, že mají vyhledat okamžitou lékařskou pomoc,

pokud se u nich objeví známky nebo příznaky ICANS (viz Karta pacienta níže).

Při prvních známkách nebo příznacích ICANS postupujte podle pokynů k léčbě ICANS uvedených

v tabulce 5. Léčbu přípravkem Columvi je třeba dle příslušných doporučení vysadit nebo trvale ukončit.

Karta pacienta

Předepisující lékař musí pacienta poučit o riziku výskytu CRS a ICANS a známkách a příznacích CRS a ICANS. Pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékaře, pokud se u nich vyskytnou známky nebo příznaky CRS a ICANS. Pacientům je třeba vydat kartu pacienta a poučit je, aby měli kartu neustále při sobě. Karta pacienta popisuje příznaky CRS a ICANS, při jejichž výskytu má pacient okamžitě vyhledat lékaře.

Interakce se substráty CYP450

Počáteční uvolnění cytokinů spojené se zahájením léčby přípravkem Columvi může potlačit enzymy CYP450 a vést ke kolísání koncentrací současně podávaných léků. Při zahájení léčby přípravkem Columvi mají být pacienti léčení substráty CYP450 s úzkým terapeutickým rozmezím sledováni, protože kolísání koncentrace současně podávaných léků může vést k toxicitě, ztrátě účinku nebo nežádoucím příhodám (viz bod 4.5).

Závažné infekce

U pacientů léčených přípravkem Columvi se vyskytly závažné infekce, včetně oportunních infekcí

(viz bod 4.8).

Přípravek Columvi nesmí být podáván pacientům s aktivní infekcí. Podání přípravku Columvi pacientům s anamnézou chronických nebo opakujících se infekcí, se základními onemocněními, které je mohou predisponovat k infekcím, nebo po předchozí významné léčbě imunosupresivy je třeba opatrně zvažovat. Podávejte antimikrobiální profylaxi dle potřeby. Před zahájením a během léčby přípravkem Columvi je třeba u pacientů sledovat možný výskyt bakteriálních, mykotických a nových či reaktivovaných virových infekcí a vhodně je léčit.

V případě aktivní infekce je třeba léčbu přípravkem Columvi přerušit, dokud nebude infekce vyléčena. Pacienty je třeba poučit, že se mají při výskytu známek či příznaků možné infekce poradit s lékařem.

Během léčby přípravkem Columvi byla hlášena febrilní neutropenie. U pacientů s febrilní neutropenií

je třeba okamžitě zhodnotit přítomnost infekce a zahájit léčbu. Znovuvzplanutí nádorového onemocnění

U pacientů léčených přípravkem Columvi bylo hlášeno znovuvzplanutí nádorového onemocnění

(viz bod 4.8). Projevy zahrnovaly lokální bolest a otok.

Na základě mechanismu účinku přípravku Columvi je pravděpodobnou příčinou znovuvzplanutí nádorového onemocnění příliv T lymfocytů do nádorových lézí po podání přípravku Columvi; znovuvzplanutí nádorového onemocnění se může podobat progresi onemocnění. Znovuvzplanutí nádorového onemocnění neznamená selhání léčby ani progresi nádoru.

Nebyly sice zjištěny žádné konkrétní rizikové faktory znovuvzplanutí nádorového onemocnění, ale pacienti s objemnými nádory v těsné blízkosti dýchacích cest a/nebo životně důležitého orgánu mají zvýšené riziko ohrožení a morbidity způsobené sekundárním účinkem objemu při znovuvzplanutí nádorového onemocnění. U pacientů léčených přípravkem Columvi se doporučuje sledovat a hodnotit výskyt znovuvzplanutí nádorového onemocnění v zásadních anatomických oblastech a případně zahájit léčbu podle klinické indikace. K léčbě znovuvzplanutí nádorového onemocnění je třeba zvážit kortikosteroidy a analgetika.

Syndrom nádorového rozpadu

U pacientů léčených přípravkem Columvi byl hlášen syndrom nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8). Riziko syndromu nádorového rozpadu je vyšší u pacientů s vysokou nádorovou zátěží, rychle proliferujícími nádory, poruchou funkce ledvin nebo dehydratací.

U rizikových pacientů je třeba pomocí vhodných laboratorních a klinických vyšetření sledovat stav elektrolytů, hydrataci a funkci ledvin. Před předléčbou obinutuzumabemem a podáním infuze přípravku Columvi je třeba zvážit podání vhodných přípravků k profylaxi hyperurikemie (např. alopurinol nebo rasburikasa).

TLS lze léčit agresivní hydratací, korekcí abnormálních hladin elektrolytů, přípravky k léčbě

hyperurikemie a podpůrnou péčí.

Imunizace

Bezpečnost imunizace živými vakcínami během léčby nebo po léčbě přípravkem Columvi nebyla hodnocena. Imunizace živými vakcínami během léčby přípravkem Columvi se nedoporučuje.

Polysorbáty

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,25 mg polysorbátu 20 v jedné 2,5ml injekční lahvičce a 5 mg polysorbátu 20 v jedné 10ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 mg/ml.

Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Neočekávají se žádné interakce přípravku Columvi

prostřednictvím enzymů ze skupiny cytochromů P450, jiných metabolických enzymů či transportérů.

Počáteční uvolňování cytokinů v souvislosti se zahájením léčby přípravkem Columvi může vést k inhibici enzymů CYP450. Riziko lékových interakcí je nejvyšší v době jednoho týdne po každé z prvních 2 dávek přípravku Columvi (tj. cyklus 1 den 8 a 15) u pacientů souběžně užívajících substráty CYP450 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. warfarin, cyklosporin). Při zahájení léčby přípravkem Columvi u pacientů léčených substráty CYP450 s úzkým terapeutickým rozmezím je třeba pacienty sledovat.

Farmakokinetika (FK) glofitamabu není současným podáváním gemcitabinu nebo oxaliplatiny ovlivněna.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Columvi a nejméně 2 měsíce po poslední dávce

přípravku Columvi používat vysoce účinné metody antikoncepce. Těhotenství

Údaje o používání přípravku Columvi u těhotných žen nejsou k dispozici. Nebyly provedeny žádné

studie reprodukční toxicity na zvířatech (viz bod 5.3).

Glofitamab je imunoglobulin G (IgG). Je známo, že IgG prochází placentou. Na základě mechanismu účinku je pravděpodobné, že podávání glofitamabu během těhotenství povede k depleci B lymfocytů u plodu.

Používání přípravku Columvi těhotnými ženami a ženami ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, se nedoporučuje. Pacientky používající přípravek Columvi je třeba poučit o možném riziku pro plod. Pacientky je třeba poučit, že se mají v případě otěhotnění obrátit na ošetřujícího lékaře.

Kojení

Není známo, zda se glofitamab vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv glofitamabu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku. Je známo, že humánní IgG je přítomen v lidském mateřském mléku. Možnost absorpce glofitamabu a možnost nežádoucích účinků u kojeného dítěte nejsou známy. Pacientky je třeba poučit, že mají během léčby přípravkem Columvi a 2 měsíce po poslední dávce přípravku Columvi přerušit kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o lidské fertilitě. Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící účinek glofitamabu na fertilitu (viz bod 5.3).

Přípravek Columvi má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Vzhledem k možnému výskytu ICANS jsou pacienti, kterým je podáván přípravek Columvi, vystaveni riziku snížené úrovně vědomí (viz bod 4.4). Pacienty je třeba poučit, že po dobu 48 hodin po každé z dávek v rámci step-up dávkovacího schématu a v případě nového nástupu jakýchkoli příznaků ICANS (zmatenost, dezorientace, snížená úroveň vědomí) a/nebo CRS (horečka, tachykardie, hypotenze, zimnice, hypoxie) nesmí řídit ani obsluhovat stroje (viz body 4.4 a 4.8).

Shrnutí bezpečnostního profilu

Přípravek Columvi v monoterapii

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byl syndrom z uvolnění cytokinů, neutropenie, anemie, trombocytopenie a vyrážka.

K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům hlášeným u ≥ 2 % pacientů patřil syndrom z uvolnění cytokinů (22,1 %), sepse (4,1 %), covid-19 (3,4 %), znovuvzplanutí nádorového onemocnění (3,4 %), pneumonie spojená s covidem-19 (2,8 %), febrilní neutropenie (2,1 %), neutropenie (2,1 %) a pleurální výpotek (2,1 %).

Podávání přípravku Columvi bylo trvale ukončeno kvůli nežádoucímu účinku u 5,5 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému ukončení podávání přípravku Columvi byl covid-19 (1,4 %) a neutropenie (1,4 %).

Přípravek Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly trombocytopenie, syndrom z uvolnění cytokinů, neutropenie, anemie, nauzea, periferní neuropatie, průjem, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alaninaminotransferáza, vyrážka, lymfopenie, horečka a zvracení.

K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům hlášeným u ≥ 2 % pacientů patřil syndrom z uvolnění cytokinů (20,3 %), horečka (6,4 %), pneumonie (5,8 %), covid-19 (5,8 %), trombocytopenie (4,7 %), infekce dýchacích cest (3,5 %), sepse (2,3 %), febrilní neutropenie (2,3 %) a průjem (2,3 %).

Podávání přípravku Columvi bylo trvale ukončeno kvůli nežádoucímu účinku u 20,9 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému ukončení podávání přípravku Columvi byl covid-19 (11,6 %), sepse (1,2 %) a pneumonitida (1,2 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 6 uvádí přehled nežádoucích účinků, které se vyskytly u pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL léčených přípravkem Columvi v monoterapii v doporučené dávce (n = 145) ve studii NP30179. Pacienti absolvovali medián 5 cyklů (rozmezí: 1 až 13 cyklů) léčby přípravkem Columvi.

Tabulka 7 uvádí přehled nežádoucích účinků, které se vyskytly u pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL léčených přípravkem Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou (n = 172) ve studii GO41944 (STARGLO). Pacienti absolvovali medián 11 cyklů (rozmezí: 1 až 13 cyklů) léčby přípravkem Columvi.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií frekvencí. Jsou použity následující kategorie frekvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé kategorii frekvencí výskytu jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6. Nežádoucí účinky u pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL léčených přípravkem Columvi v monoterapii

* Byly hlášeny reakce stupně 5. Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.

** Nebyly hlášené žádné příhody stupně 3-4.

1 Zahrnuje covid-19, pneumonii spojenou s covidem-19, herpes zoster, chřipku a herpes zoster ophthalmicus.

² Zahrnuje infekci cévního zdravotnického prostředku, bakteriální infekci, kampylobakterovou infekci, bakteriální infekci žlučníku a žlučových cest, bakteriální infekci močových cest, klostridiovou infekci, infekci vyvolanou bakterií Escherichia coli a peritonitidu.

3 Zahrnuje infekci horních cest dýchacích, zánět vedlejších nosních dutin, zánět nosohltanu, chronický zánět

vedlejších nosních dutin a rýmu.

4 Zahrnuje sepsi a septický šok.

5 Zahrnuje infekci dolních cest dýchacích a zánět průdušek.

⁶ Zahrnuje infekci močových cest a infekci močových cest vyvolanou bakterií Escherichia coli.

7 Zahrnuje kandidózu jícnu a kandidózu ústní dutiny.

8 Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenickou infekci.

9 Na základě klasifikace podle konsenzu ASTCT (Lee 2019).

10 ICANS podle kritérií Leea z roku 2019. Zahrnuje somnolenci, kognitivní poruchu, stav zmatenosti, delirium a dezorientaci.

11 Myelitida se vyskytla souběžně s CRS.

12 Zahrnuje gastrointestinální krvácení, krvácení do tlustého střeva a krvácení do žaludku.

13 Zahrnuje vyrážku, svědící vyrážku, makulopapulózní vyrážku, dermatitidu, akneiformní dermatitidu, exfoliativní dermatitidu, erytém, palmární erytém, pruritus a erytematózní vyrážku.

Tabulka 7. Nežádoucí účinky u pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL léčených přípravkem Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou

* Byly hlášeny reakce stupně 5. Viz část Popis vybraných nežádoucích účinků.

** Nebyly hlášeny žádné příhody stupně 3–4.

1 Zahrnuje covid-19, pneumonii způsobenou covidem-19 a pozitivní test na SARS-CoV-2.

2 Zahrnuje infekci horních cest dýchacích, infekci dolních cest dýchacích, infekci dýchacích cest a bakteriální infekci dýchacích cest.

3 Zahrnuje pneumonii, bakteriální pneumonii a pneumokokovou pneumonii.

4 Nový nástup nebo reaktivace. Zahrnuje infekci způsobenou cytomegaloviry, pozitivní test na cytomegalovirus, reaktivaci infekce způsobené cytomegaloviry a viremii způsobenou cytomegaloviry.

5 Nový nástup nebo reaktivace. Zahrnuje infekci způsobenou herpes zoster a herpetickým viry.

6 Zahrnuje infekci močových cest a urosepsi.

7 Zahrnuje sepsi, streptokokovou sepsi, septický šok a enterokokovou sepsi.

8 Zahrnuje orální kandidózu a kandidovou infekci.

9 Zahrnuje znovuvzplanutí nádorového onemocnění a bolest vyvolanou nádorem.

10 Na základě klasifikace podle konsenzu ASTCT (Lee 2019).

11 Zahrnuje periferní neuropatii, periferní senzorickou neuropatii, dysestezii, parestezii, hypestezii, periferní motorickou neuropatii a polyneuropatii.

12 Zahrnuje stav zmatenosti, deliria a ICANS.

13 Zahrnuje bolest břicha, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, bolest dolní poloviny břicha

a gastrointestinální bolest.

14 Zahrnuje kolitidu, ischemickou kolitidu a enterokolitidu.

15 Zahrnuje pankreatitidu a akutní pankreatitidu.

16 Zahrnuje vyrážku, svědící vyrážku, makulopapulózní vyrážku, erytém, pruritus, erytematózní vyrážku,

kopřivku a erythema multiforme.

17 Zahrnuje artralgii, muskuloskeletální bolest, bolest zad, bolest kostí, myalgii, bolest krku, bolest končetin,

muskuloskeletální bolest hrudníku a nekardiální bolest na hrudi.

18 Zahrnuje zvýšený bilirubin v krvi a hyperbilirubinemii.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Níže uvedené popisy obsahují informace o významných nežádoucích účincích při monoterapii a/nebo kombinované terapii přípravkem Columvi. Podrobné údaje o významných nežádoucích účincích přípravku Columvi při jeho podávání v kombinaci jsou uvedeny samostatně, pokud byly zaznamenány klinicky významné rozdíly ve srovnání s přípravkem Columvi v monoterapii.

Syndrom z uvolnění cytokinů Přípravek Columvi v monoterapii

CRS jakéhokoliv stupně (podle kritérií ASTCT) se vyskytl u 67,6 %, kteří dostávali přípravek Columvi v monoterapii, CRS stupně 1 byl hlášen u 50,3 % pacientů, CRS stupně 2 u 13,1 % pacientů, CRS stupně 3 u 2,8 % pacientů a CRS stupně 4 u 1,4 % pacientů. CRS se vyskytl opakovaně u 32,4 %

(47/145) pacientů; u 36/47 pacientů se vyskytl opakovaně pouze CRS stupně 1. Fatální CRS se

nevyskytl. CRS se vyřešil u všech pacientů kromě jednoho. Jeden pacient kvůli CRS ukončil léčbu.

K nejčastějším projevům CRS patřila horečka (99,0 %), tachykardie (25,5 %), hypotenze (23,5 %), zimnice (14,3 %) a hypoxie (12,2 %). K příhodám stupně 3 a vyššího stupně spojeným s CRS patřila hypotenze (3,1 %), hypoxie (3,1 %), horečka (2,0 %) a tachykardie (2,0 %).

CRS jakéhokoliv stupně se vyskytl u 54,5 % pacientů po první dávce 2,5 mg přípravku Columvi v cyklu 1 den 8 s mediánem doby do nástupu (od zahájení infuze) 12,6 hodiny (rozmezí: 5,2 až 50,8 hodiny) a mediánem délky trvání 31,8 hodiny (rozmezí: 0,5 až 316,7 hodiny); u 33,3 % pacientů po dávce 10 mg v cyklu 1 den 15 s mediánem doby do nástupu 26,8 hodiny (rozmezí: 6,7 až 125,0 hodin) a mediánem délky trvání 16,5 hodiny (rozmezí: 0,3 až 109,2 hodiny); a u 26,8 % pacientů po dávce 30 mg v cyklu 2 s mediánem doby do nástupu 28,2 hodiny (rozmezí: 15,0 až 44,2 hodiny) a mediánem délky trvání 18,9 hodiny (rozmezí: 1,0 až 180,5 hodiny). CRS byl hlášen u 0,9 % pacientů v cyklu 3 a u 2 % pacientů po cyklu 3.

CRS stupně ≥ 2 se vyskytl u 12,4 % po podání první dávky přípravku Columvi (2,5 mg) s mediánem doby do nástupu 9,7 hodiny (rozmezí: 5,2 až 19,1 hodiny) a mediánem délky trvání 50,4 hodiny (rozmezí: 6,5 až 316,7 hodiny). Po dávce 10 mg přípravku Columvi v cyklu 1 den 15 klesla míra výskytu CRS stupně ≥ 2 na 5,2 % pacientů s mediánem doby do nástupu 26,2 hodiny (rozmezí: 6,7 až 144,2 hodiny) a mediánem délky trvání 30,9 hodiny (rozmezí: 3,7 až 227,2 hodiny). CRS stupně ≥ 2 po podání dávky 30 mg přípravku Columvi v cyklu 2 den 1 se vyskytl u jednoho pacienta (0,8 %) s dobou nástupu 15,0 hodin a délkou trvání 44,8 hodiny. Po cyklu 2 nebyl hlášen žádný výskyt CRS stupně ≥ 2.

U 7 ze 145 pacientů (4,8 %) došlo ke zvýšení hodnot jaterních testů (AST a ALT > 3 x ULN a/nebo celkový bilirubin > 2 x ULN) souběžně s CRS (n = 6) nebo souběžně s progresí onemocnění (n = 1).

Z 25 pacientů s CRS stupně ≥ 2 po podání přípravku Columvi dostalo 22 (88,0 %) tocilizumab, 15 (60,0 %) kortikosteroidy a 14 (56,0 %) tocilizumab i kortikosteroidy. Deset pacientů (40,0 %) dostalo kyslík. Všech 6 pacientů (24,0 %) s CRS stupně 3 nebo 4 dostalo jediný vazopresor.

Kvůli výskytu CRS po podání přípravku Columvi bylo hospitalizováno 22,1 % pacientů s hlášeným mediánem doby hospitalizace 4 dny (rozmezí: 2 až 15 dnů).

Přípravek Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou

CRS jakéhokoliv stupně (podle kritérií ASTCT) se vyskytl u 44,2 % pacientů, kteří dostávali přípravek Columvi spolu s gemcitabinem a oxaliplatinou. CRS stupně 1 byl hlášen u 31,4 % pacientů,

CRS stupně 2 u 10,5 % pacientů a CRS stupně 3 u 2,3 % pacientů. CRS se vyskytl opakovaně

u 21,5 % (37/172) pacientů; u 30/37 pacientů se vyskytly opakovaně pouze příhody CRS stupně 1. Případy stupně 4 ani fatální případy CRS se nevyskytly. CRS se vyřešil u všech pacientů kromě jednoho. Jeden pacient kvůli CRS ukončil léčbu.

K nejčastějším projevům CRS u pacientů patřila horečka (98,7 %), hypotenze (22,4 %), zimnice (17,1 %) a hypoxie (14,5 %). K příhodám stupně 3 a vyššího stupně spojeným s CRS patřila hypotenze (6,6 %), hypoxie (5,3 %), horečka (3,9 %), zimnice (1,3 %) a průjem (1,3%).

CRS jakéhokoliv stupně se vyskytl u 34,9 % pacientů po první dávce 2,5 mg přípravku Columvi

v cyklu 1 den 8 s mediánem doby do nástupu (od zahájení infuze) 12,6 hodiny (rozmezí: 4,4 až

54,7 hodiny) a mediánem délky trvání 19,8 hodiny (rozmezí: 2,0 až 168,0 hodiny); u 14,4 % pacientů

po dávce 10 mg v cyklu 1 den 15 s mediánem doby do nástupu 22,8 hodiny (rozmezí: 7,4 až

81,2 hodiny) a mediánem délky trvání 10,6 hodiny (rozmezí: 1,0 až 248,5 hodiny); a u 9,3 % pacientů

po dávce 30 mg v cyklu 2 s mediánem doby do nástupu 23,5 hodiny (rozmezí: 14,7 až 33,4 hodiny)

a mediánem délky trvání 18,4 hodiny (rozmezí: 8,3 až 137,0 hodiny). CRS byl hlášen u 6,7 % pacientů

v cyklu 3 a u 11,0 % pacientů po cyklu 3.

CRS stupně ≥ 2 se vyskytl u 10,5 % pacientů po podání první dávky přípravku Columvi (2,5 mg) s mediánem doby do nástupu 12,0 hodiny (rozmezí: 4,4 až 30,5 hodiny) a mediánem délky trvání 42,3 hodiny (rozmezí: 3,5 až 143,7 hodiny). Většina (14/18) pacientů, u kterých se vyskytl CRS stupně ≥ 2, měla nástup CRS do 8 hodin od začátku podávání první dávky přípravku Columvi

(2,5 mg) nebo se u nich objevila horečka ≥ 1,5 hodiny před nástupem dalších příznaků CRS stupně

≥ 2. Po dávce 10 mg přípravku Columvi v cyklu 1 den 15 klesla míra výskytu CRS stupně ≥ 2 na 1,8 % pacientů s mediánem doby do nástupu 22,3 hodiny (rozmezí: 7,4 až 22,8 hodiny) a mediánem

délky trvání 37,0 hodiny (rozmezí: 34,8 až 248,5 hodiny). Po podání dávky 30 mg přípravku Columvi v cyklu 2 den 1 se nevyskytla žádná příhoda CRS stupně ≥ 2. Po cyklu 2 měli tři pacienti (2,0 %) CRS stupně ≥ 2 (všechny příhody stupně 2).

U 2 ze 172 pacientů (1,2 %) došlo ke zvýšení hodnot jaterních testů (AST a ALT > 3 × ULN)

souběžně s CRS.

Ze 76 pacientů s jakýmkoliv stupněm CRS bylo 28 pacientů (36,8 %) léčeno tocilizumabem, 39 pacientů (51,3 %) bylo léčeno kortikosteroidy a 18 pacientů (23,7 %) dostalo tocilizumab i kortikosteroidy.

Z 22 pacientů s CRS stupně ≥ 2 po podání přípravku Columvi dostalo 16 (72,7 %) tocilizumab,

15 (68,2 %) kortikosteroidy a 12 (54,5 %) tocilizumab i kortikosteroidy. Jedenáct pacientů (50,0 %) dostalo kyslík. Všichni 4 pacienti (18,2 %) s CRS stupně 3 dostali jeden vazopresor.

Kvůli výskytu CRS po podání přípravku Columvi bylo hospitalizováno 19,8 % pacientů s hlášeným mediánem doby hospitalizace 5 dnů (rozmezí: 2 až 85 dnů).

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami

ICANS, včetně stupně 3 a vyššího stupně, byl hlášen v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Nejčastějšími klinickými projevy ICANS byly zmatenost, snížená úroveň vědomí, dezorientace, epileptický záchvat, afázie a dysgrafie. Na základě dostupných údajů došlo ve většině případů

k nástupu neurologické toxicity souběžně s CRS.

Pozorovaná doba do nástupu většiny příhod ICANS byla 1-7 dnů, s mediánem 2 dnů po poslední dávce.

Pouze několik příhod ICANS bylo hlášeno po více než jednom měsíci od zahájení léčby přípravkem Columvi.

Závažné infekce

Závažné infekce byly hlášeny u 15,9 % pacientů, kteří dostávali přípravek Columvi v monoterapii.

K nejčastějším závažným infekcím hlášeným u ≥ 2 % pacientů patřila sepse (4,1 %), covid-19 (3,4 %) a pneumonie spojená s covidem-19 (2,8 %). Úmrtí spojené s infekcí (sepse, pneumonie spojená

s covidem-19 a covid-19) bylo hlášeno u 4,8 % pacientů. U 4 pacientů (2,8 %) se závažné infekce

vyskytly souběžně s neutropenií stupně 3 nebo 4.

Závažné infekce byly hlášeny u 22,7 % pacientů, kteří dostávali přípravek Columvi spolu

s gemcitabinem a oxaliplatinou. K nejčastějším závažným infekcím hlášeným u ≥ 2 % pacientů patřila

pneumonie (5,8 %), covid-19 (4,7 %) a infekce dolních cest dýchacích (2,9 %). Úmrtí spojené

s infekcí bylo hlášeno u 3,5 % pacientů (v důsledku covidu-19, pneumonie, infekce dýchacích cest a septického šoku). U jednoho pacienta (0,6 %) se vyskytla závažná infekce (pneumonie) souběžně s neutropenií stupně 3.

Pneumonitida

Příhody týkající se pneumonitidy (kromě pneumonie infekční etiologie) byly hlášeny u 2 pacientů (1,2 %), kteří dostávali přípravek Columvi spolu s gemcitabinem a oxaliplatinou, přičemž obě příhody byly fatální. Medián doby do nástupu pneumonitidy od první dávky přípravku Columvi byl 168 dnů (rozmezí: 102 až 255 dnů).

Kolitida

Kolitida (stupně 4) byla hlášena u 1 pacienta (0,7 %), který dostával přípravek Columvi v monoterapii,

přičemž doba do nástupu příznaků od první dávky přípravku Columvi byla 104 dnů.

Příhody týkající se kolitidy (kromě infekční etiologie) byly hlášeny u 4/172 pacientů (2,3 %), kteří dostávali přípravek Columvi spolu s gemcitabinem a oxaliplatinou. Dva pacienti (1,2 %) měli příhody stupně 3. Medián doby do nástupu kolitidy od první dávky přípravku Columvi byl 154 dnů (rozmezí: 115 až 187 dnů).

Oportunní infekce

Příhody týkající se CMV byly hlášeny u 6/467 pacientů (1,3 %), kteří dostávali přípravek Columvi v monoterapii, přičemž u 1 pacienta (0,2 %) se vyskytla CMV chorioretinitida stupně 3. Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii byla hlášena u 4/467 pacientů (0,9 %), z nichž 3 (0,6 %) měli příhody stupně 3.

Příhody týkající se CMV byly hlášeny u 11 pacientů (6,4 %), kteří dostávali přípravek Columvi spolu

s gemcitabinem a oxaliplatinou, přičemž u 1 pacienta (0,6 %) se vyskytla CMV viremie stupně 3. Orální kandidóza byla hlášena u 3 pacientů (1,7 %), z nichž všechny byly příhody stupně 1–2.

Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii (stupeň 3) byla hlášena u 1 pacienta (0,6 %), a to

u pacienta s CMV viremií stupně 3. Meningitida vyvolaná bakterií Borellia meningitidis (stupeň 2) byla hlášena u 1 pacienta (0,6 %).

Neutropenie

Neutropenie (včetně poklesu počtu neutrofilů) byla hlášena u 40,0 % pacientů a těžká neutropenie (stupně 3 nebo 4) byla hlášena u 29,0 % pacientů, kteří dostávali přípravek Columvi v monoterapii. Medián doby do nástupu první příhody neutropenie byl 29 dnů (rozmezí: 1 až 203 dny). Přetrvávající neutropenie (trvající déle než 30 dnů) se vyskytla u 11,7 % pacientů. Většina pacientů s neutropenií (79,3 %) byla léčena pomocí G-CSF. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3,4 % pacientů.

Znovuvzplanutí nádorového onemocnění

U 11,7 % pacientů, kteří dostávali přípravek Columvi v monoterapii, bylo hlášeno znovuvzplanutí nádorového onemocnění včetně znovuvzplanutí nádorového onemocnění stupně 2 u 4,8 % pacientů a znovuvzplanutí nádorového onemocnění stupně 3 u 2,8 % pacientů. Hlášené znovuvzplanutí nádorového onemocnění zahrnovalo postižení mízních uzlin hlavy a krku projevující se bolestí

a postižení mízních uzlin v hrudníku projevující se dušností způsobenou pleurálním výpotkem. Většina (16/17) příhod znovuvzplanutí nádorového onemocnění se vyskytla v cyklu 1 a po cyklu 2 nebyly hlášeny žádné příhody znovuvzplanutí nádorového onemocnění. Medián doby do nástupu znovuvzplanutí nádorového onemocnění jakéhokoliv stupně byl 2 dny (rozmezí: 1 až 16 dnů)

a medián délky trvání byl 3,5 dne (rozmezí: 1 až 35 dnů).

Z 11 pacientů se znovuvzplanutím nádorového onemocnění stupně ≥ 2 dostali 2 pacienti (18,2 %) analgetika; 6 pacientů (54,5 %) dostalo kortikosteroidy a analgetika včetně derivátů morfinu; 1 pacient (9,1 %) dostal kortikosteroidy a antiemetika; a 2 pacienti (18,2 %) nevyžadovali léčbu.

Znovuvzplanutí nádorového onemocnění se vyřešilo u všech pacientů kromě jednoho pacienta

s příhodou stupně ≥ 2. Žádný pacient neukončil léčbu kvůli znovuvzplanutí nádorového onemocnění.

Syndrom nádorového rozpadu

Syndrom nádorového rozpadu byl hlášen u 2 (1,4 %) pacientů, kteří dostávali přípravek Columvi v monoterapii, v obou případech s tíží stupně 3. Medián doby do nástupu syndromu nádorového rozpadu byl 2 dny a medián délky trvání byl 4 dny (rozmezí: 3 až 5 dnů).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V rámci klinických studií nejsou s předávkováním žádné zkušenosti. Při předávkování je třeba u pacientů pečlivě sledovat výskyt známek nebo příznaků nežádoucích účinků, a případně zahájit vhodnou symptomatickou léčbu.