Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ONGLYZA 2,5MG
Přípravek Onglyza je indikován k léčbě dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu s dietními a pohybovými opatřeními ke zlepšení kontroly glykemie:
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Onglyza je 5 mg jednou denně. Pokud je přípravek Onglyza podáván v kombinaci s inzulinem nebo deriváty sulfonylmočoviny, může být potřebná dávka inzulinu nebo sulfonylmočoviny nižší, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).
Bezpečnost a účinnost saxagliptinu v trojkombinaci s metforminem a thiazolidindionem nebyla stanovena.
Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (≥ 65 let)
Nedoporučuje se upravovat dávku pouze v závislosti na věku (viz též body 5.1 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin nebo u pacintů se středně těžkou poruchou funkce ledvin s GFR ≥ 45 ml/min se nedoporučuje dávku upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, s GFR < 45 ml/min, a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba snížit dávku na 2,5 mg jednou denně.
Onglyza se nedoporučuje v terminálním stádiu poruchy funkce ledvin (ESRD) vyžadujícím hemodialýzu (viz bod 4.4).
Vzhledem k tomu, že je nutné na základě funkce ledvin snížit dávku na 2,5 mg, doporučuje se provést vyšetření ledvin před zahájením léčby a vyšetření ledvin pravidelně opakovat podle obvyklé klinické praxe i poté (viz body 4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Saxagliptin má být používán s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a jeho použití se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Účinnost přípravku Onglyza u dětí ve věku od 10 < 18 let nebyla dosud stanovena.Léčba dětí a dospívajících saxagliptinem se proto nedoporučuje. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5. 1 a 5. 2. Přípravek Onglyza nebyl studován u dětí mladších 10 let.
Způsob podání
Tablety lze užívat nalačno i v průběhu jídla v kteroukoliv denní dobu. Tablety se nesmí dělit nebo krájet.
Pokud si pacient zapomene vzít pravidelnou dávku, má tak učinit, jakmile si vzpomene. Tentýž den by se neměla užívat dávka dvojnásobná.
Všeobecná
Přípravek Onglyza není určen k léčbě pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.
Přípravek Onglyza není náhradou inzulinu u pacientů, u kterých je nutná léčba inzulinem. Akutní pankreatitida
Použití inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem vzniku akutní pankreatitidy. Pacienty je třeba
informovat o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy; vytrvalá silná bolest břicha. Je-li podezření na pankreatitidu, musí být přípravek Onglyza vysazen a pokud je pankreatitida potvrzena, nesmí být přípravek Onglyza znovu nasazen. Opatrnosti je třeba u pacientů s pankreatitidou
v anamnéze.
V poregistračním období byly u saxagliptinu spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s GFR < 45 ml/min je doporučená dávka přípravku 2,5 mg jednou denně. Nedoporučuje se podávat saxagliptin pacientům s terminální poruchou funkce ledvin (ESRD) vyžadujícím hemodialýzu. Před zahájením léčby přípravkem Onglyza se doporučuje provést vyšetření funkce ledvin a vyšetření ledvin pravidelně opakovat podle obvyklé klinické praxe i poté (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
Saxagliptin má být používán s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a jeho užití se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
Použití s léčivými přípravky, které jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii
Deriváty sulfonylmočoviny a inzulin jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Při použití
v kombinaci s přípravkem Onglyza může být žádoucí snížit dávku sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie.
Hypersenzitivní reakce
Onglyza se nesmí podávat pacientům, kteří měli jakoukoli hypersenzitivní reakci na podání inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) (viz bod 4.3).
Ze zkušeností po uvedení přípravku na trh, zahrnujících spontánních hlášení a klinická hodnocení, byly hlášeny následující nežádoucí účinky při použití saxagliptinu: závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktické reakce, anafylaktického šoku a angioedému. Pokud existuje podezření na závažnou hypersenzitivní reakci na saxagliptin, podávání přípravku Onglyza se musí přerušit, vyhodnotit jiné možné příčiny této příhody a nasadit alternativní léčbu diabetes mellitus (viz bod 4.8).
Kožní poruchy
Vředovitá a nekrotická kožní ložiska byla zaznamenána na končetinách opic v neklinických toxikologických studiích (viz bod 5.3). V klinických studiích nebyl pozorován zvýšený výskyt kožních lézí. V poregistračním období byla ve třídě inhibitorů DPP-4 hlášena vyrážka. Vyrážka je též uvedena jako nežádoucí účinek u přípravku Onglyza (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu se doporučuje, v souladu
s běžnou péčí o diabetické pacienty, sledovat kožní obtíže, jako jsou puchýře, vředy nebo vyrážka.
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byly po použití inhibitorů DPP 4, včetně saxagliptinu, hlášeny případy bulózního pemfigoidu, které vyžadovaly hospitalizaci. V hlášených případech pacienti obvykle reagovali na lokální nebo systémovou imunosupresivní léčbu a na vysazení inhibitoru DPP 4. Pokud se u pacienta během léčby saxagliptinem objeví puchýře nebo eroze a existuje podezření na bulózní pemfigoid, má být tento léčivý přípravek vysazen a je třeba zvážit odeslání k dermatologovi ke stanovení diagnózy a vhodné léčby (viz bod 4.8).
Srdeční selhání
Zkušenosti s pacienty třídy NYHA III-IV jsou omezené. Ve studii SAVOR bylo u pacientů léčených saxagliptinem ve srovnání s placebem pozorováno malé zvýšení frekvence hospitalací v důsledku srdečního selhání, ačkoliv kauzální vztah nebyl potvrzen (viz bod 5.1). Další analýza neprokázala odlišný vliv u jednotlivých tříd NYHA. Pokud je přípravek Onglyza podáván pacientům se známými rizikovými faktory pro hospitalizaci v důsledku srdečního selhání, jako je srdeční selhání v anamnéze nebo střední až závažnou poruchu funkce ledvin, je třeba opatrnosti. Pacienti mají být poučeni ohledně charakteristických symptomů srdečního selhání i o tom, že musí ihned hlásit tyto symptomy.
Artralgie
V poregistračním období byla u inhibitorů DPP-4 hlášena bolest kloubů, která může být silná (viz bod 4.8). Po vysazení léčby se u pacientů dostavil ústup symptomů a u některých došlo k opětovnému výskytu symptomů po nasazení stejného nebo jiného inhibitoru DPP-4. Nástup symptomů po zahájení farmakoterapie může být rychlý nebo se mohou objevit po delší době léčby. Pokud se u pacienta objeví silná bolest kloubů, pokračování léčby je třeba zhodnotit individuálně.
Imunokomprimovaní pacienti
Imunokomprimovaní pacienti, např. pacienti, kterým byl transplantován orgán nebo pacienti,
u kterých byl diagnostikován syndrom lidské imunodeficience, nebyli v průběhu klinického programu s přípravkem Onglyza studováni. Z tohoto důvodu nebyl stanoven profil účinnosti a bezpečnosti saxagliptinu u těchto pacientů.
Použití s účinnými induktory CYP3A4
U pacientů, kteří užívají induktory CYP3A4 jako je karbamazepin, dexamethason, fenobarbital, fenytoin a rifampicin, může dojít ke snížení hypoglykemického účinku přípravku Onglyza (viz bod 4.5).
Laktosa
Tablety obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostakem laktázy nebo malaabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. je v zásadě "bez sodíku"
Klinická data uvedená níže ukazují, že riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými léčivy je nízké.
Metabolizmus saxaglitptinu je primárně zprostředkován cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Souběžné podávání saxagliptinu a induktorů CYP3A4/5, jako je karbamazepin, dexamethason, fenobarbital a fenytoin, kromě rifampicinu, nebylo studováno a může vést ke snížení plazmatické koncentrace saxagliptinu a zvýšení koncentrace jeho hlavního metabolitu. Kontrola glykemie by měla být pečlivě hodnocena při souběžném užití saxagliptinu a účinného induktoru CYP3A4/5.
Souběžné podávání saxagliptinu a středně účinného inhibitoru CYP3A4/5 diltiazemu zvýšilo hodnoty Cmax a AUC saxagliptinu o 63 %, resp. 2,1násobně, a odpovídající hodnoty pro aktivní metabolit byly sníženy o 44 %, resp. o 34 %.
Souběžné podávání saxagliptinu a účinného inhibitoru CYP3A4/5 ketokonazolu zvýšilo hodnoty Cmax a AUC saxagliptinu o 62 %, resp. 2,5násobně, a odpovídající hodnoty pro aktivní metabolit byly sníženy o 95 %, resp. 88 %.
Souběžné podávání saxagliptinu a účinného induktoru CYP3A4/5 rifampicinu snížilo hodnoty Cmax a AUC saxagliptinu o 53 %, resp. o 76 %. Expozice aktivnímu metabolitu a plazmatická inhibiční aktivita na DPP4 nebyly rifampicinem v rámci dávkového intervalu ovlivněny (viz bod 4.4).
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že saxagliptin a jeho hlavní metabolit neinhibují CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4, ani neindukují CYP1A2, 2B6, 2C9 nebo 3A4. Ve studiích na zdravých dobrovolnících nebyla farmakokinetika saxagliptinu, ani jeho hlavního metabolitu významně ovlivněna metforminem, glibenklamidem, pioglitazonem, digoxinem, simvastatinem, omeprazolem, antacidy nebo famotidinem. Kromě toho saxagliptin významně neovlivňoval farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, pioglitazonu, digoxinu, simvastatinu, léčivých látek obsažených v kombinovaných perorálních kontraceptivech (ethinylestradiol a norgestimát), diltiazemu nebo ketokonazolu.
Vliv kouření, diety, rostlinných přípravků a alkoholu na farmakokinetiku saxagliptinu nebyl specificky studován.
Těhotenství
Použití saxagliptinu v průběhu těhotenství nebylo studováno. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při použití vysokých dávek (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Onglyza by neměl být v průběhu těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
Není známo, zda saxagliptin přechází do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly, že saxagliptin a/nebo metabolit přechází do mléka. Riziko pro kojence nelze vyloučit. Na základě úvahy o prospěchu kojení pro kojence a prospěchu léčby pro ženu musí být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu.
Fertilita
Vliv saxagliptinu na fertilitu u lidí nebyl studován. Ovlivnění fertility bylo pozorováno u samic i samců laboratorních potkanů po podání vysokých dávek doprovázených příznaky toxicity (viz bod 5.3).
Onglyza může mít zanedbatelný vliv na schopnost řídit a ovládat stroje.
Při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že při použití saxagliptinu v klinických studiích byly hlášeny případy závratí. Pacienti by měli být dále upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je přípravek Onglyza podáván v kombinaci s jinými antidiabetiky známými tím, že vyvolávají hypoglykémii (např. inzulin, deriváty sulfonylmočoviny).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v placebem kontrolovaných klinických studiích hlášených u ≥ 5 % pacientů léčených přípravkem Onglyza 5 mg a častěji než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, byly infekce horních cest dýchacích (7,7 %), infekce močových cest (6,8 %) a bolest hlavy (6,5 %).
V šesti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích zaměřených na bezpečnost a účinnost bylo celkem 4148 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně 3021 pacientů léčených přípravkem Onglyza, s cílem zhodnotit vliv saxagliptinu na kontrolu glykemie. V randomizovaných kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích (včetně zkušeností z vývoje a poregistračního období) bylo přípravkem Onglyza léčeno více než 17000 pacientů s diabetem 2. typu.
V souhrnné analýze 1681 pacienta s diabetem 2. typu včetně 882 pacientů léčených přípravkem Onglyza 5 mg randomizováných v pěti dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích bezpečnosti a účinnosti za účelem zhodnocení účinků saxagliptinu na kontrolu glykemie, byl celkový výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených saxagliptinem 5 mg podobný jako u placeba. Přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků bylo vyšší u pacientů léčených saxagliptinem 5 mg ve srovnání s placebem (3,3 % ve srovnání s 1,8 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u ≥ 5% pacientů léčených saxagliptinem 5 mg a častěji než
u pacientů léčených placebem, nebo nežádoucí účinky, které byly hlášeny u ≥ 2 % pacientů léčených saxagliptinem 5 mg a které byly hlášeny ≥ 1 % častěji ve srovnání s placebem ze souhrnné analýzy
pěti studií na kontrolu glykemie a další studie s aktivní kontrolou zahajovací kombinace s metforminem, jsou uvedeny v Tabulce 1.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle orgánových tříd a absolutní frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), nebo velmi vzácné (< 1/10000), nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 1 Frekvence nežádoucích účinků podle tříd orgánových systémů z klinických studií a poregistračních zkušeností
| Třída | Frekvence nežádoucích účinků podle léčebného režimu | |
| orgánových | ||
| systémů | ||
| Nežádoucí | ||
| účinek | ||
| Monoterapie Saxagliptin a Saxagliptin a Saxagliptin asaxagliptinem metformin1 sulfonylmočovi thiazolidindion | Saxagliptinpřidaný | |
| na | k metforminu a | |
| (glibenklamid) | sulfonylmočovin | |
| ě | ||
| Infekce a | ||
| infestace | ||
| Infekce horních | Časté Časté Časté Časté | |
| cest dýchacích | ||
| Infekce | Časté Časté Časté Časté | |
| močových cest | ||
| Gastroenteritida | Časté Časté Časté Časté | |
| Sinusitida Nazofaryngitida | Časté Časté Časté Časté Časté 2 | |
| Poruchy | ||
| imunitního | ||
| systému | ||
| Hypersenzitivní reakce†‡ | Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté | |
| Anafylaktická | Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné | |
| reakce včetně | ||
| anafylaktického šoku†‡ | ||
| Poruchy | ||
| metabolismu a | ||
| výživy | ||
| Hypoglykemie | Velmi časté3 | |
| Dyslipidémie | Méně časté | |
| Hypertriglyceridé | Méně časté | |
| mie | ||
| Poruchy | ||
| nervového | ||
| systému | ||
| Závratě | Časté | Časté |
| Bolest hlavy | Časté Časté Časté Časté | |
| Gastrointestinál | ||
| ní poruchy | ||
| Bolest břicha† | Časté Časté Časté Časté | |
| Průjem4 | Časté Časté Časté Časté | |
| Dyspepsie | Časté | |
| Flatulence | Časté |
| Gastritida | Časté | ||||
| Nauzea | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Zvracení | Časté | Časté | Časté | Časté | |
| Pankreatitida† | Méně časté | Méně časté | Méně časté | Méně časté | |
| Zácpa† | Není známo | Není známo | Není známo | Není známo | Není známo |
| Poruchy kůže a | |||||
| podkožní tkáně | |||||
| Rash | Časté | Časté | Časté | ||
| Dermatitida† | Méně časté | Méně časté | Méně časté | Méně časté | |
| Pruritus† | Méně časté | Méně časté | Méně časté | Méně časté | |
| Urtikárie† | Méně časté | Méně časté | Méně časté | Méně časté | |
| Angioedém†‡ | Vzácné | Vzácné | Vzácné | Vzácné | |
| Bulózní pemfigoid† | Není známo | Není známo | Není známo | Není známo | Není známo |
| Poruchy svalové | |||||
| a kosterní | |||||
| soustavy a | |||||
| pojivové tkáně | |||||
| Artralgie* | Méně časté | ||||
| Myalgie5 | Časté | ||||
| Poruchy | |||||
| reprodukčního | |||||
| systému a prsu | |||||
| Erektilní | Méně časté | ||||
| dysfunkce | |||||
| Celkové | |||||
| poruchy a | |||||
| reakce v místě | |||||
| aplikace | |||||
| Únava | Časté | Méně časté | Časté | ||
| Periferní edém | Časté | ||||
1 Zahrnuje přidání saxagliptinu k metforminu a zahajovací kombinační léčbu s metforminem
2 Pouze v zahajovací kombinační léčbě.
3 Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve srovnání s placebem. Výskyt potvrzené hypoglykemie byl méně častý u Onglyza 5 mg (0,8 %) a placeba (0,7 %).
4 Ve skupině se saxagliptinem 5 mg byl výskyt průjmu 4,1 % (36/882) a ve skupině s placebem 6,1 % (49/799).
5 U zahajovací kombinační léčby s metforminem je myalgie hlášena méně často.
† Nežádoucí účinky byly identifikovány v průběhu poregistračního sledování.
* Též hlášeno v průběhu poregistračního sledování (viz bod 4.4) Výsledky studie SAVOR
Studie SAVOR zahrnula 8240 pacientů léčených přípravkem Onglyza 5 mg nebo 2,5 mg jednou denně a 8173 pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem Onglyza v této studii byl podobný jako u placeba (72,5 %, resp. 72,2 %).
Výskyt potvrzených případů pankreatitidy v populaci ITT byl 0,3 % u pacientů léčených přípravkem Onglyza i u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Výskyt hypersenzitivní reakce byl 1,1 % u pacientů léčených přípravkem Onglyza i u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Celkový výskyt hlášené hypoglykemie (zaznamenávané v pacientských denících) byl 17,1 %
u subjektů léčených přípravkem Onglyza a 14,8 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl
subjektů s hlášenými příhodami větší hypoglykemie v průběhu léčby (definované jako příhoda, která vyžadovala pomoc jiné osoby) byl vyšší ve skupině se saxagliptinem než v placebové skupině (2,1 %, resp. 1,6 %). Celkově zvýšené riziko hypoglykemie a větší hypoglykemie pozorované ve skupině se saxagliptinem bylo hlavně u subjektů léčených na počátku sledování sulfonylmočovinou a nikoliv
u subjektů na inzulinu nebo metforminu v monoterapii na počátku sledování. Celkově zvýšené riziko hypoglykemie a větší hypoglykemie bylo pozorováno především u subjektů s výchozí hodnotou A1C < 7 %.
Snížený počet lymfocytů byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených přípravkem Onglyza a u 0,4 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Hospitalizace v důsledku srdečního selhání se vyskytovala ve vyšší míře ve skupině se saxagliptinem (3,5 %) ve srovnání s placebovou skupinou (2,8 %) s nominální statistickou významností ve prospěch placeba [HR = 1,27; 95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Viz též bod 5.1.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypoglykemie
Nežádoucí účinek hypoglykemie je založen na všech hlášeních hypoglykemie, současné měření glukosy nebylo požadováno.
Pokud byl přípravek používán jako přídavná léčba k metforminu plus sulfonylmočovina, byl celkový hlášený výskyt hypoglykemie 10,1 % pro Onglyza 5 mg a 6,3 % pro placebo.
Pokud byl přípravek používán jako přídavná léčba k inzulinu (s metforminem nebo bez metforminu) byl celkový výskyt hlášené hypoglykemie 18,4 % pro přípravek Onglyza 5 mg a 19,9 % pro placebo.
Vyšetření
Ve všech klinických studiích byl výskyt nežádoucích účinků potvrzených laboratorním vyšetřením podobný u pacientů léčených saxagliptinem 5 mg a placebem. Byl pozorován malý pokles absolutního počtu lymfocytů. V souhrnné analýze placebem kontrolovaných klinických studií byl zaznamenán průměrný pokles asi o 100 buněk/μl z výchozí průměrné absolutní hodnoty počtu lymfocytů asi
2200 buněk/μl v porovnání s placebem. Průměrný absolutní počet lymfocytů byl stabilní při podávání každý den po dobu 102 týdnů. Snížení počtu lymfocytů nebylo spojeno s klinicky relevantními nežádoucími účinky. Klinický význam snížení počtu lymfocytů ve srovnání s placebem není znám.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Podávání přípravku Onglyza v perorálních dávkách až 400 mg za den po dobu 2 týdnů (80x vyšší než je doporučená dávka) nemělo klinicky významný vliv na interval QTc nebo srdeční akci. V případě předávkování je třeba zahájit podpůrnou léčbu v závislosti na klinickém stavu pacienta. Saxagliptin a jeho hlavní metabolit je možné odstranit hemodialýzou (23 % dávky v průběhu 4 hodin).
Farmakologické vlastnosti - ONGLYZA 2,5MG
Farmakoterapeutická skupina: léčiva k léčbě diabetes mellitus, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH03
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Saxagliptin je vysoce účinný (Ki: 1,3 nM) selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor DPP-4.
U pacientů s diabetes mellitus 2. typu vedlo podávání saxagliptinu k inhibici enzymové aktivity DPP-4 po dobu 24 hodin. Po perorálním podání glukosy vedla inhibice DPP-4 k 2-3násobnému zvýšení koncentrace inkretinových hormonů v oběhu, včetně peptidu podobného glukagonu (GLP-1) a na glukose závislém inzulinotropním polypeptidu (GIP), snížení koncentrace glukagonu a zvýšení odpovědi na glukose závislých beta buněk, což mělo za následek zvýšení koncentrace inzulinu a
C-peptidu. Zvýšení sekrece inzulinu z beta-buněk pankreatu a snížení sekrece glukagonu z alfa-buněk pankreatu bylo spojeno se snížením koncentrace glukosy nalačno a snížením výkyvů koncentrací glukosy po perorálním podání glukosy nebo jídla. Saxagliptin zlepšuje glykemickou kontrolu snížením koncentrace glukosy nalačno i po jídle u pacientů s diabetem 2. typu.
Klinická účinnost a bezpečnost
V randomizovaných kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích (zahrnujících vývojové a poregistrační zkušenosti) bylo léčeno saxagliptinem více než 17000 pacientů s diabetem 2. typu.
Kontrola glykemie
V šesti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích zaměřených na hodnocení účinnosti a bezpečnosti s cílem zhodnotit účinek saxagliptinu na kontrolu glykemie, bylo celkem randomizováno 4148 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně 3021 pacientů léčených saxagliptinem. Léčba saxagliptinem 5 mg jednou denně měla za následek klinicky odpovídající a statisticky významné zlepšení hodnot hemoglobinu A1c (HbA1c), plazmatické glukosy nalačno (FPG) a postprandiální hladiny glukosy (PPG) ve srovnání s placebem v monoterapii, v kombinaci s metforminem (zahajovací kombinační léčba nebo přidání k metforminu), v kombinaci se sulfonylmočovinou a
v kombinaci s thiazolidindionem (viz Tabulka 2). Nedošlo ke zjevné změně tělesné hmotnosti ve spojitosti se saxagliptinem. Snížení koncentrace HbA1c bylo pozorováno napříč podskupinami podle pohlaví, věku, rasy, bazálního indexu tělesné hmotnosti (BMI) a vyšší výchozí hodnoty HbA1c byly spojeny s vyšší průměrnou upravenou změnou od výchozí hodnoty při léčbě saxagliptinem.
Saxagliptin v monoterapii
Dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie v trvání 24 týdnů hodnotily účinnost a bezpečnost saxagliptinu v monoterapii u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Podávání saxagliptinu jednou denně vedlo k významnému zlepšení HbA1c v obou studiích (viz Tabulka 2). Výsledky těchto studií byly potvrzeny ve dvou následujících 24týdenních regionálních (asijských) studiích srovnávajících monoterapii saxagliptinem 5 mg s placebem.
Přidání saxagliptinu k metforminu
V placebem kontrolované studii, přidání saxagliptinu k metforminu, v trvání 24 týdnů byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s metforminem u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c 7-10 %) na samotném metforminu. Podávání saxagliptinu (n = 186) vedlo
k významnému zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání s placebem (n = 175). Zlepšení hodnot HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5 mg a metforminem bylo trvalé po dobu až 102 týdnů. Změna HbA1c pro kombinaci saxagliptin 5 mg plus metformin (n = 31) ve srovnání s placebem plus metformin (n = 15) v týdnu 102 byla – 0,8 %.
Přidání saxagliptinu k metforminu ve srovnání s přidáním sulfonylmočoviny k metforminu Byla provedena 52týdenní klinická studie hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminen (428 pacientů) ve srovnání se sulfonylmočovinou (glipizid, 5 mg, titrovaný podle potřeby až na 20 mg, průměrná dávka 15 mg) v kombinaci s metforminem
(430 pacientů) u 858 pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c 6,5 -10 %) na samotném metforminu. Průměrná dávka metforminu byla v každé léčebné skupině přibližně 1900 mg. Po
52 týdnech bylo ve skupině se saxagliptinem i glipizidem dosaženo podobného snížení HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou v analýze podle protokolu (-0,7 % vs. -0,8 %, průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 7,5 % v obou skupinách). Analýza podle původního záměru (ITT) ukázala konzistentní výsledky. Snížení plazmatické hladiny glukosy bylo mírně nižší ve skupině se saxagliptinem a
v průběhu počátečních 24 týdnů léčby byla léčba častěji přerušována (3,5 % vs. 1,2 %) v důsledku
neúčinnosti na podkladě kritéria plazmatická hladina glukosy nalačno. Významně nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem měl hypoglykémii, 3 % (19 případů u 13 jedinců) vs. 36,3 % (750 případů u 156 pacientů) u glipizidu. Pacienti léčení saxagliptinem zaznamenali významné snížení tělesné hmotnosti vzhledem k výchozí tělesné hmotnosti ve srovnání s nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glipizidem (-1,1 vs. +1,1 kg).
Přidání saxagliptinu k metforminu ve srovnání s přidáním sitagliptinu k metforminu
Byla provedena 18týdenní studie hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminem (403 pacientů) ve srovnání se sitagliptinem 100 mg v kombinaci s metforminem (398 pacientů) u 801 pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie na samotném metforminu. Po 18 týdnech nebyl saxagliptin méně účinný než sitagliptin v průměrném snížení hodnot HbA1c ve
srovnání s výchozími hodnotami jak v analýze podle protokolu, tak v celkové analýze. Snížení hodnot HbA1c oproti výchozím hodnotám pro saxagliptin, resp. sitagliptin v primární analýze podle protokolu bylo –0,5 % (průměr a medián), resp. –0,6 % (průměr a medián). V konfirmační celkové analýze bylo průměrné snížení pro saxagliptin, resp. sitagliptin –0,4 %, resp. –0,6 %, s mediánem –0,5 % v obou skupinách.
Saxagliptin v kombinaci s metforminem jako zahajovací léčba
Ve 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci
s metforminen jako zahajovací kombinační léčba u dosud neléčených pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c 8-12 %). Zahajovací kombinační léčba saxagliptinem 5 mg plus metformin (n = 306) vedla k významnému zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání se zahajovací léčbou saxagliptinem (n = 317) nebo metforminem v monoterapii (n = 313). Ve všech hodnocených podskupinách bylo 24. týden pozorováno snížení HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou HbA1C,
s tím, že větší pokles byl pozorován u pacientů s výchozí HbA1c ≥ 10 % (viz Tabulka 2). Zlepšení hodnot HbA1c, PPG a FPG po zahajovací léčbě saxagliptin 5 mg plus metformin bylo trvalé až do 76. týdne. Změna HbA1c 76. týden pro saxagliptin 5 mg plus metformin (n = 177) ve srovnání
s metformin plus placebo (n = 147) byla – 0,5 %.
Přídavná léčba saxagliptinem k léčbě glibenklamidem
V placebem kontrolované 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu
v kombinaci s glibenklamidem u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie na submaximální dávce samotného glibenklamidu v době zařazování do studie (HbA1c 7,5-10 %). Saxagliptin v kombinaci s fixní, středně vysokou dávkou glibenklamidu (glibenklamid 7,5 mg) byl srovnáván s titrací
glibenklamidu na vyšší dávku až do celkové denní dávky 15 mg (asi 92 % pacientů ve skupině léčené placebem plus glibenklamid bylo titrováno na konečnou dávku 15 mg denně). Podávání saxagliptinu (n = 250) vedlo k významnému zlepšení hodnot HbA1c, FPG a PPG ve srovnání s titrací glibenklamidu na vyšší dávky (n = 264). Zlepšení hodnot HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5 mg bylo trvalé až do 76. týdne. Změna HbA1c 76. týden pro saxagliptin 5 mg (n = 56) ve srovnání s titrovaným glibenklamidem (n = 27) byla – 0,7 %.
Přídavná léčba saxagliptinem v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez metforminu) Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci se stabilní dávkou inzulinu (výchozí průměr:
54,2 jednotek) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤11 %) na samotném inzulinu (n = 141) nebo na inzulinu v kombinaci se stabilní dávkou metforminu (n = 314) bylo celkem randomizováno 455 pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Podávání saxagliptinu 5 mg jako přídavné léčby k inzulinu s metforminem nebo bez metforminmu vedlo po 24 týdnech k významnému zlepšení HbA1c a PPG ve srovnání s placebem a inzulinem s metforminem nebo bez metforminu. Ve srovnání s placebem došlo u pacientů užívajících saxagliptin 5 mg přidaný k inzulinu bez ohledu na to, zda pacient užíval metformin, k podobnému snížení HbA1c (-0,4 % pro obě podskupiny). Zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou bylo ve skupině se saxagliptinem přidaným
k inzulinu trvalé po dobu 52 týdnů ve srovnání s placebem přidaným k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu. V 52. týdnu byla změna HbA1c ve skupině léčené saxagliptinem (n = 244) ve srovnání s placebem (n = 124) –0,4 %.
Přídavná léčba saxagliptinem k léčbě thiazolidindionem
V placebem kontrolované 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s thiazolididionem (TZD) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c
7-10,5 %) na samotném TZD. Podávání saxagliptinu (n = 183) vedlo k významnému zlepšení hodnot HbA1c, FPG a PPG ve srovnání s placebem (n = 180). Zlepšení hodnot HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5 mg bylo trvalé až do 76. týdne. Změna HbA1c 76. týden pro saxagliptin 5 mg (n = 82) ve srovnání s TZD plus placebo (n = 53) byla – 0,9 %.
Přídavná léčba saxagliptinem ke kombinační léčbě metformin a sulfonylmočovina
Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu (5 mg jednou denně) v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou (SU) bylo sledováno celkem 257 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c ≥ 7 % a ≤ 10 %). Podávání saxagliptinu (n = 127) vedlo k významnému zlepšení HbA1c a PPG ve srovnání s placebem (n = 128). V týdnu 24 byla změna HbA1c pro saxagliptin ve srovnání s placebem –0,7 %.
Přídavná léčba saxagliptinem k léčbě dapagliflozinem a metforminem
24týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie provedená u pacientů
s diabetes mellitus 2. typu porovnávala saxagliptin 5 mg s placebem jako přídavnou léčbu u jedinců s HbA1c 7-10,5 % léčených dapagliflozinem (inhibitorem SGLT2) a metforminem. Pacienti, kteří ukončili počáteční 24týdenní studijní období, byli vhodní ke vstupu do kontrolované 28týdenní prodloužené fáze studie (52 týdnů).
Jedinci léčeni saxagliptinem přidaným k dapagliflozinu a metforminu (n = 153) dosáhli statisticky významně (hodnota p < 0,0001) většího snížení HbA1c oproti skupině léčené placebem přidaným k dapagliflozinu a metforminu (n = 162) po 24 týdnech (viz tabulka 2). Vliv na hodnotu HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu léčby přetrvával i v 52. týdnu léčby. Bezpečnostní profil saxagliptinu přidaného k dapagliflozinu a metforminu v dlouhodobém léčebném období byl konzistentní
s bezpečnostním profilem pozorovaným ve 24. týdnu léčby této studie a ve studii, ve které byl saxagliptin a dapagliflozin podáván souběžně jako přídavná léčba pacientům léčených metforminem (viz níže).
Podíl pacientů dosahujících hodnoty HbA1c < 7 %
Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % ve 24. týdnu léčby, byl vyšší ve skupině se saxagliptinem 5 mg a dapagliflozinem a metforminem 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,4]) ve srovnání se skupinou placebo, dapagliflozin a metformin 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Vliv na hodnotu HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu přetrvával i v 52. týdnu léčby.
Tabulka 2 Nejdůležitejší výsledky účinnosti přípravku Onglyza 5 mg denně v placebem kontrolovaných studiích v monoterapii a jako přídavná léčba
Studie v monoterapii
Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) Průměrná změna2 ve srovnání s výchozí hodnotou HbA1c (%) 24. týden Průměrná změna po korekci na placebo HbA1c (%) 24. týden (95% CI)-
Studie CV181011 (n=103) 8,0 -0,5-0,6 (-0,9; -0,4)3
-
Studie CV181038 (n=69) 7,9 -0,7 (ráno)-0,4 (-0,7; -0,1)4
(n=70) 7,9 -0,6 (večer) -0,4 (-0,6; -0,1)5
Studie přídavná léčba/zahajovací kombinační léčba
-
Studie CV181014: přidání k metforminu (n=186)
-
Studie CV181040: přidání k sulfonylmočovině1 (n=250)
8,1 -0,7 -0,8 (-1,0; -0,6)3
8,5 -0,6 -0,7 (-0,9; -0,6)3
-
Studie D1680L00006: přidání
k metforminu plus sulfonylmočovina (n=257)
-
Studie CV181013: přidání k TZD (n=183)
8,4 -0,7 -0,7 (-0,9; -0,5)3
8,4 -0,9 -0,6 (-0,8; -0,4)3
| Celková populace (n=306) | 9,4 | -2,5 | -0,5 (-0,7; -0,4)7 |
| Výchozí HbA1c ≥10% | 10,8 | -3,3 | -0,6 (-0,9; -0,3)8 |
| (n=107) | |||
| 7,9 | -0,5 | -0,4 (-0,5; -0,2)9 | |
| k dapagliflozinu + metforminu | |||
| (n = 315) | 8,7 | -0,7 | -0,4 (-0,6; -0,2)3 |
| k inzulinu (+/- metformin) | |||
| Celková populace (n=300) | |||
-
Studie CV181039: zahajovací kombinační léčba s metforminem6
-
Studie CV181168: přidání
-
Studie CV181057: přídavná léčba
n = Randomizovaní pacienti s dostupnými údaji (primární účinnost – analýza „intention to treat“).
1 Glibenklamid byl v placebové skupině titrován směrem nahoru z 7,5 na 15 mg celkové denní dávky.
2 Upravená průměrná změna ve srovnání s výchozí hodnotou upravená na výchozí hodnotu (ANCOVA).
3 p<0,0001 ve srovnání s placebem.
4 p=0,0059 ve srovnání s placebem.
5 p=0,0157 ve srovnání s placebem.
6 Metformin byl titrován směrem nahoru z 500 na 2000 mg denně podle tolerance.
7 Průměrná změna HbA1c je rozdílem mezi skupinami saxagliptin + metformin a samotný metformin (p<0,0001)
8 Průměrná změna HbA1c je rozdílem mezi skupinami saxagliptin + metformin a samotný metformin 9Průměrná změna HbA1c je rozdílem mezi skupinami saxagliptin+dapagliflozin+metformin a dapagliflozin+metformin (p < 0,0001)
Přídavná léčba saxagliptinem a dapagliflozinem k léčbě metforminem
Celkem 534 dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykemie na samotném metforminu (HbA1c 8 % - 12 %) se účastnilo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené studie s aktivní kontrolou s cílem porovnat kombinaci saxagliptinu a dapagliflozinu současně přidaných k metforminuve srovnání se saxagliptinem nebo dapagliflozinem přidaných k metforminu. Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří dvojitě zaslepených léčebných skupin, které dostávaly saxagliptin 5 mg a dapagliflozin 10 mg přidané k metforminu, saxagliptin 5 mg a placebo přidané
k metforminu nebo dapagliflozin 10 mg a placebo přidané k metforminu.
Skupina se saxagliptinem a dapagliflozinem dosáhla významně většího snížení hodnoty HbA1c ve srovnání se skupinou se saxagliptinem nebo dapagliflozinem po 24 týdnech léčby (viz tabulka 3).
Tabulka 3 Hodnota HbA1c v týdnu 24 ve studii s aktivní kontrolou srovnávající kombinaci saxagliptinu a dapagliflozinu souběžně přidaných k metforminu se saxagliptinem nebo dapagliflozinem přidaným k metforminu
| Parametr účinnosti | Saxagliptin 5 mg+ dapagliflozin 10 mg + metforminN = 1792 | Saxagliptin 5 mg + metforminN = 1762 | Dapagliflozin 10 mg + metforminN = 1792 |
| HbA1c (%) v týdnu 241 | |||
| Výchozí hodnota (průměr) | 8,93 | 9,03 | 8,87 |
| Změna ve srovnání s výchozí hodnotou (upravený průměr3) (95 % interval spolehlivosti [CI]) | −1,47(−1,62; −1,31) | −0,88(−1,03; −0,72) | −1,20(−1,35; −1,04) |
| Rozdíl ve srovnání se saxagliptin + metformin (upravený průměr3)(95 % CI) | −0,594(−0,81; −0,37) | - | - |
| Rozdíl ve srovnánís dapagliflozin + metformin (upravený průměr3)(95 % CI) | −0,275(−0,48; −0,05) | - | - |
1 LRM = Opakované longitudinální měření (s použitím hodnot před „rescue“).
2 Randomizovaní a léčení pacienti s výchozí hodnotu a nejméně 1 měřením účinnosti po výchozí hodnotě.
3 Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
4 Hodnota p < 0,0001.
5 Hodnota p = 0,0166.
Podíl pacientů dosahujících hodnoty HbA1c < 7%
Ve skupině s kombinací saxagliptin a dapagliflozin dosáhlo 41,4 % (95 % CI [34,5; 48,2]) pacientů hladiny HbA1c méně než 7 % ve srovnání s 18,3 % (95 % CI [13,0; 23,5] ve skupině se saxagliptinem, resp. 22,2 % (95 % CI [16,1; 28,3]) pacientů ve skupině s dapagliflozinem.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ve 12týdenní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii byl hodnocen léčebný účinek saxagliptinu 2,5 mg jednou denně ve srovnání s placebem u 170 pacientů (85 pacientů užívalo saxagliptin a 85 placebo) s diabetes mellitus 2. typu (HbA1c 7,0-11 %) a poruchou funkce ledvin (středně těžká [n=90]; těžká [n=41]; nebo ESRD [n=39]). V této studii bylo 98,2 % pacientů léčeno jinými antidiabetiky (75,3 % inzulinem a 31,2 % perorálními antidiabetiky; někteří užívali obě skupiny léčiv). Saxagliptin snižoval významně HbA1c ve srovnání s placebem; změna HbA1c u saxagliptinu byla –0,9 % týden 12 (změna HbA1c u placeba byla –0,4 %). Zlepšení hodnoty HbA1c při léčbě saxagliptinem 2,5 mg bylo trvalé po dobu až 52 týdnů, ovšem počet pacientů, kteří ukončili 52 týdnů léčby beze změny dalších antidiabetik byl nízký (26 pacientů ve skupině se saxagliptinem vs. 34 pacentů ve skupině s placebem). Výskyt potvrzených hypoglykemických příhod byl poněkud vyšší ve skupině se saxagliptinem (9,4 %) ve srovnání
s placebem (4,7 %), ovšem počet jedinců s jakoukoliv hypoglykemickou příhodou se mezi skupinami nelišil. Nebyl zjištěn nežádoucí vliv na funkci ledvin podle odhadované glomerulární filtrační rychlosti nebo clearance kreatininu v týdnu 12 a 52.
Vliv saxagliptinu na cévní výsledky sledované ve studii u pacientů s diabetes mellitus-trombolýzou po infarktu myokardu (SAVOR)
Studie SAVOR je kardiovaskulární studie výsledků/dopadů provedená u 16492 pacientů
s HbA1c > 6,5 % a < 12 % (12959 s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním; 3533 pouze
s mnohočetnými rizikovými faktory), kteří byli randomizováni do větve se saxagliptinem (n = 8280) nebo větve s placebem (n = 8212) přidanými k regionálním standardům péče týkající se HbA1c a kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty ≥ 65 let (n = 8561) a
≥ 75 let (n = 2330) s normální nebo lehce sníženou funkcí ledvin (n = 13916), středně sníženou funkcí ledvin (n = 2240) nebo závažnou poruchou funkce ledvin (n = 336).
Primárním cílovým parametrem bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) byl složený cílový parametr sestávající z doby do prvního výskytu kterékoli z následujících závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (MACE): kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda.
Studie splnila primární cílový parametr bezpečnosti při střední době sledování až 2 roky a tím prokázala, že saxagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu ve srovnání s placebem, pokud je podáván souběžně se základní léčbou.
Nebyl pozorován prospěch pro MACE nebo pro snížení úmrtí ze všech příčin.
Tabulka 4: Primární a sekundární klinické cílové parametry podle léčebných skupin ve studii SAVOR *
| Cílový parametr | Saxagliptin (N = 8280) | Placebo (N = 8212) | Poměr rizik (95% CI)† | ||
| Subjektys příhodami n (%) | Míra příhod na 100 pacientoroků | Subjektys příhodami n (%) | Míra příhod na 100 pacientoroků | ||
| Primární složený | 613 | 3,76 | 609 | 3,77 | 1,00 |
| cílový parametr: | (7,4) | (7,4) | (0,89; 1,12)‡,§,# | ||
| MACE | |||||
| Sekundární složený | 1059 | 6,72 | 1034 | 6,60 | 1,02 |
| cílový parametr: | (12,8) | (12,6) | (0,94; 1,11)¶ | ||
| MACE plus | |||||
| Úmrtí ze všech příčin | 420 | 2,50 | 378 | 2,26 | 1,11 |
| (5,1) | (4,6) | (0,96; 1,27)¶ | |||
* Populace “Intent-to-treat”.
† Poměr rizik upravený na kategorii výchozí funkce ledvin a výchozí kategorii kardiovaskulárního rizika.
‡ Hodnota p < 0,001 pro noninferioritu (na podkladě HR < 1,3) ve srovnání s placebem.
§ Hodnota p = 0,99 pro superioritu (na podkladě HR < 1,0) ve srovnání s placebem.
# Příhody se vyskytovaly rovnoměrně v průběhu času a míra výskytu příhod pro přípravek Onglyza a placebo se v průběhu času zásadně nelišila.
¶ Významnost nebyla testována.
Jedna komponenta sekundárního složeného cílového parametru, hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytovala ve vyšší míře ve větvi se saxagliptinem (3,5 %) ve srovnání s větví s placebem (2,8 %) s nominální statistickou významností ve prospěch placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51);
p = 0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené s léčbou saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty s vyšším rizikem pro hospitalizaci
v důsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých rizikových faktorů pro srdeční selhání, jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem s anamnézou srdečního selhání nebo poruchou funkce ledvin na počátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání s placebem s ohledem na primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin.
Další komponenta složeného sekundárního cílového parametru, úmrtí ze všech příčin, se vyskytovala s frekvencí 5,1 % ve skupině se saxagliptinem, resp. 4,6 % ve skupině s placebem (viz Tabulka 4).
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin byla rozložena rovnoměrně ve všech léčebných skupinách. Úmrtí z jiných než kardiovaskulárních příčin byla numericky nerovnoměrně rozložená, více příhod se vyskytovalo ve skupině se saxagliptinem (1,8 %) než s placebem (1,4 %) [HR = 1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); p = 0,051].
A1C byl v explorativní analýze nižší pro saxagliptin ve srovnání s placebem. Pediatrická populace
V pediatrické studii byli pacienti ve věku 10 až < 18 let s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem typu 2 randomizováni k podávání saxagliptinu (88 pacientů) nebo placeba (76 pacientů) jako přídatné léčby k metforminu, inzulinu nebo kombinaci metforminu a inzulinu. V této 26týdenní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené randomizované klinické studii s 26týdenní bezpečnostní extenzí pacienti užívali 2, 5 mg saxagliptinu (s potenciálním zvýšením dávky na 5 mg) nebo placebo jednou denně po úvodním období. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna HbA1c z výchozího stavu do 26 týdnů léčby. Rozdíl v léčbě oproti placebu nebyl statisticky významný [ 0,44% (95% CI: 0,93, 0,05)]. Bezpečnostní profil byl podobný jako u dospělé populace léčené saxagliptinem. Starší populace
Bezpečnost a účinnost v subpopulacích nad 65 let a nad 75 let studie SAVOR byla konzistentní s celkovou studijní populací.
GENERATION byla 52týdenní studie na kontrolu glykemie u 720 starších pacientů, průměrný věk byl 72,6 let; 433 subjektů (60,1 %) bylo < 75 let a 287 subjektů (39,9 %) bylo ≥ 75 let. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA1c < 7 % bez potvrzené nebo závažné hypoglykemie. Zdá se, že podíl subjektů odpovídajících na léčbu se nelišil: primárního cílového parametru bylo dosaženo u saxagliptinu v 37,9 % a v 38,2 % u glimepiridu dosáhl primárního cílového parametru. Nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem (44,7 %) ve srovnání se skupinou
s glimepiridem (54,7 %) dosáhl cílovou hodnotu pro HbA1c < 7 %. Nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem (1,1 %) ve srovnání s glimepiridem (15,3 %) zaznamenal potvrzenou nebo závažnou hypoglykemickou příhodu.
Farmakokinetika saxagliptinu a hlavního metabolitu saxagliptinu je podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetes mellitus 2. typu.
Absorpce
Saxagliptin je po perorálním podání na lačno rychle absorbován. Maximální sérové koncentrace (Cmax) saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu jsou dosaženy za 2 resp. 4 hodiny (Tmax) po podání. Hodnoty Cmax a AUC pro saxagliptin a hlavní metabolit se proporcionálně zvyšují s dávkou saxagliptinu a tato závislost byla pozorována v dávkách až 400 mg. Po podání jednotlivé perorální dávky saxagliptinu
5 mg zdravým dobrovolníkům byla průměrná hodnota AUC v plazmě 78 ng.h/ml, resp. 214 ng.h/ml pro saxagliptin, resp. hlavní metabolit. Odpovídající sérové koncentrace pro cmax byly 24 ng/ml, resp. 47 ng/ml. Intraindividuální koeficienty variability pro Cmax a AUC saxagliptinu byly menší než 12 %.
Inhibice aktivity DPP-4 v plazmě po dobu nejméně 24 hodin po perorálním podání saxagliptinu je dána vysokou účinností, vysokou afinitou a prodlouženou vazbou na aktivní místo.
Interakce spotravou
U zdravých dobrovolníků má potrava relativně malý vliv na farmakokinetiku saxagliptinu. Podání spolu s jídlem (jídlo s vysokým obsahem tuků) nemělo vliv na Cmax saxagliptinu a hodnota AUC se zvýšila o 27 % ve srovnání s podáním na lačno. Doba k dosažení maximální koncentrace cmax(Tmax) se prodloužila o asi 0,5 hodiny při podání s jídlem ve srovnání s podáním na lačno. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.
Distribuce
Vazba saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu v lidském séru na proteiny v podmínkách in vitro je zanedbatelná. Nepředpokládá se, že změny koncentrací proteinů krve při různých onemocněních, např. porucha funkce ledvin nebo jater, ovlivňují chování saxagliptinu v organizmu.
Biotransformace
Biotransformace saxagliptinu je primárně zprostředkována cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavní metabolit saxagliptinu je též selektivní, reverzibilní, kompetitivní inhibitor DPP-4, s poloviční účinností ve srovnání se saxagliptinem.
Eliminace
Průměrný plazmatický terminální poločas (t1/2) pro saxagliptin a hlavní metabolit saxagliptinu je 2,5, resp. 3,1 hodiny a průměrná t1/2 hodnota inhibice plazmatické DPP-4 je 26,9 hodiny. Saxagliptin je vylučován ledvinami a játry. Po podání jednotlivé dávky 50 mg 14C-saxagliptinu bylo v moči
detekováno 24 %, resp. 36 %, resp. 75 % dávky jako saxagliptin, hlavní metabolit a celková radioaktivita. Průměrná renální clearance saxagliptinu (asi 230 ml/min) byla vyšší než průměrná odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (asi 120 ml/min), což předpokládá částečnou aktivní renální sekreci. Hodnoty renální clearance pro hlavní metabolit byly srovnatelné s hodnotou glomerulární filtrační rychlosti. Celkem 22 % radioaktivity bylo nalezeno ve stolici, což reprezentuje podíl saxagliptinu, který se vylučuje do žluči a/nebo nevstřebané léčivo z gastrointestinálního traktu.
Linearita
Hodnoty Cmax a AUC saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu se proporcionálně zvyšují s dávkou saxagliptinu. Po opakovaném podání jednou denně v jakékoliv dávce nebyla pozorována kumulace saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu. Nebyla pozorována závislost clearance saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu na dávce a na čase po 14denním podávání saxagliptinu jednou denně v dávkovém rozmezí 2,5 až 400 mg.
Zvláštní populace pacientů
Porucha funkce ledvin
Byla provedena jednodávková otevřená studie hodnotící farmakokinetiku saxagliptinu v dávce 10 mg u jedinců s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin. Studie zahrnovala pacienty s poruchou funkce ledvin klasifikovanou na základě clearance kreatininu jako lehkou ( GFR přibližně ≥ 45 až < 90 ml/min), středně těžkou (GFR přibližně ≥ 30
až < 45 ml/min),.) nebo těžkou (GFR přibližně < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na hemodialýze.
Stupeň poruchy funkce ledvin nemá vliv na Cmax saxagliptinu nebo jeho hlavního metabolitu.
U jedinců s lehkou poruchou funkce ledvin byla průměrná hodnota AUC saxagliptinu, resp. jeho hlavního metabolitu 1,2krát, resp. 1,7krát vyšší než průměrná hodnota AUC u jedinců s normální funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že zvýšení v tomto intervalu není klinicky významné, nedoporučuje se úprava dávkování u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně těžkou, resp. těžkou poruchou funkce ledvin, resp. u pacientů s ESRD na hemodialýze byly hodnoty AUC pro saxagliptin, resp. jeho hlavní metabolit až 2,1krát, resp. 4,5krát vyšší než hodnoty AUC u jedinců
s normální funkcí ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (Child-Pugh Class A), středně těžkou (Child-Pugh Class B) nebo těžkou (Child-Pugh Class C) poruchou funkce jater došlo ke 1,1; 1,4 a 1,8násobnému zvýšení expozice
saxagliptinu resp. k 22%, 7% a 33% zvýšení expozice BMS–510849 než u pacientů s normální funkcí jater.
Starší pacienti (≥ 65 let)
Starší pacienti (65 až 80 let) měli asi o 60 % vyšší hodnotu AUC pro saxagliptin než mladší pacienti (18 až 40 let). Tento rozdíl se nepovažuje za klinicky relevantní, a proto se nedoporučuje upravovat dávku přípravku Onglyza pouze na základě věku.
Pediatrická populace
Farmakokinetika saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu u pediatrických pacientů ve věku 10 až < 18 let s diabetem mellitem typu 2 byla podobná farmakokinetice pozorované u dospělých s diabetem mellitem typu 2.
Farmaceutické údaje - ONGLYZA 2,5MG
Jádro tablety: monohydrát laktosy
mikrokrystalická celulosa (E460i) sodná sůl kroskarmelosy (E468) magnesium-stearát
Potahová vrstva:
Onglyza 2,5 mg potahované tablety
polyvinylalkohol makrogol 3350
oxid titaničitý (E171) mastek (E553b)
žlutý oxid železitý (E172)
Onglyza 5 mg potahované tablety Potahová vrstva: polyvinylalkohol
makrogol 3350
oxid titaničitý (E171) mastek (E553b)
červený oxid železitý (E172)
Inkoust použitý k potisku: šelak
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Al/Al blistr.
Onglyza 2,5 mg potahované tablety
Velikost balení: 14, 28 nebo 98 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech kalendářního balení. Velikost balení: 30x1 nebo 90x1 potahovaná tableta v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Onglyza 5 mg potahované tablety
Velikost balení: 14, 28, 56 nebo 98 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech.
Velikost balení: 14, 28, 56 nebo 98 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech kalendářního balení.
Velikost balení: 30x1 nebo 90x1 potahovaná tableta v perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.