DARUNAVIR VIATRIS 600MG Potahovaná tableta

darunavir (darunavirum)

Preskripční informace

Vykazovací limit

Lék není v seznamu.

Režim výdeje

R - na lékařský předpis

Podmínky omezení

Bez omezení

Specializace předepisujícího lékaře

Žádna data

Indikační omezení úhrady

Žádna data

Seznam interakcí

127

162

Přidat k interakcím

Interakce s

Potraviny

Byliny

Doplňky

Návyky

Omezení užívání

Renální poruchy

Hepatické poruchy

Těhotenství

Kojení

Další informace

Název LP

DARUNAVIR VIATRIS 600MG Potahovaná tableta

Složení

Žádna data

Léková forma

Potahovaná tableta

Držitel registrace

VIATRIS LIMITED, Dublin

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

Naskenujte kód pomocí fotoaparátu v mobilu.

4.9

Více než 36k hodnocení

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

4,9 hvězdičky, více než 20 tisíc hodnocení

SPC - DARUNAVIR VIATRIS 600MG

Terapeutické indikace

Darunavir podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1) (viz bod 4.2).

Tablety přípravku Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg lze užít k zajištění vhodného dávkování (viz bod 4.2):

K léčbě infekce HIV-1 dospělých pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (antiretroviral treatment – ART), včetně intenzivně předléčených.
K léčbě infekce HIV-1 pediatrických pacientů od 3 let a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg.

Při rozhodování o zahájení léčby darunavirem současně s nízkou dávkou ritonaviru má být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících s různými látkami. K nasazení darunaviru mají vést genotypové a fenotypové testy (jsou-li k dostupné) a anamnéza (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Po zahájení léčby darunavirem je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.

Dávkování

Přípravek Darunavir Viatris musí být vždy podáván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby darunavirem přihlédnuto k údajům uvedeným v souhrnu údajů o přípravku ritonaviru.

Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem. Tablety přípravku Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg lze využít pro sestavení 600mg dávky dvakrát denně.

Použití 75mg a 150mg tablet k dosažení doporučené dávky je vhodné, pokud jsou potíže s polykáním 300mg nebo 600mg tablet. Dříve, než tablety darunaviru předepíšete, je třeba u malých dětí posoudit, zda jsou schopny polykat neporušené tablety. U malých dětí, které nejsou schopny tabletu spolknout, ověřte, zda nejsou k dispozici vhodnější přípravky obsahující darunavir.

Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování pro dosud antiretrovirotiky neléčené pacienty viz souhrn údajů o přípravku pro Darunavir Viatris 400 mg a 800 mg ve formě tablet.

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (3 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg) Tabulka níže uvádí dávku darunaviru a ritonaviru v závislosti na tělesné hmotnosti pediatrických pacientů

Doporučená dávka pro tablety darunaviru a ritonaviru^a u dosud neléčených pediatrických pacientů(3 až 17 let)
Tělesná hmotnost (kg)	Dávka (jednou denně s jídlem)
≥ 15 kg až < 30 kg	600 mg darunaviru/100 mg ritonaviru jednou denně
≥ 30 kg až < 40 kg	675 mg darunaviru/100 mg ritonaviru jednou denně
≥ 40 kg	800 mg darunaviru/100 mg ritonaviru jednou denně

a perorální roztok ritonaviru: 80 mg/ml

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg)

Doporučuje se užívat darunavir dvakrát denně s ritonavirem podávaný spolu s jídlem.

Doporučuje se užívat darunavir jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu s jídlem u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bezmutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk

≥ 100 buněk x 10⁶/L.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dávkování darunaviru a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů je uvedeno v tabulce níže. Doporučená dávka darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru nesmí přesáhnout doporučenou dávku pro dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně).

Doporučená dávka tablet darunaviru a ritonaviru^a pro již dříve léčené pediatrické pacienty (3 až 17 let)
Tělesná hmotnost (kg)	Dávka (jednou denně s jídlem)	Dávka (dvakrát denně s jídlem)
≥ 15 kg až < 30 kg	600 mg darunaviru/100 mg ritonaviru jednou denně	375 mg darunaviru/50 mg ritonaviru dvakrát denně
≥ 30 kg až < 40 kg	675 mg darunaviru/100 mg ritonaviru jednou denně	450 mg darunaviru/60 mg ritonaviru dvakrát denně
≥ 40 kg	800 mg darunaviru/100 mgritonaviru jednou denně	600 mg darunaviru/100 mg ritonavirudvakrát denně

a s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml

U pediatrických pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud není možné testování genotypu HIV, je u dosud neléčených pediatrických pacientů s HIV doporučen dávkovací režim darunavir/ritonavir jednou denně a u pacientů s HIV již dříve léčených inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně.

Doporučení při vynechání dávky

V případě vynechání dávky darunaviru a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil dávku darunaviru a ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Toto doporučení je založeno na 15hodinovém poločasu darunaviru v přítomnosti ritonaviru a na doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování.

Pokud bude pacient během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku přípravku Darunavir Viatris s ritonavirem spolu s jídlem. Pokud bude pacient zvracet po více než 4 hodinách po užití přípravku, nebude do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku přípravku Darunavir Viatris s ritonavirem potřebovat.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být darunavir v této věkové skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkou (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkou (Child-Pugh třída B) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, darunavir je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou

k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžká porucha funkce jater může vést ke zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Darunavir se proto nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Kombinace darunavir/ritonavir se nemá užívat u dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg, protože u této populace nebyla dávka stanovena na základě dostatečného počtu pacientů (viz bod 5.1).

Kombinace darunavir/ritonavir se nemá z bezpečnostních důvodů užívat u dětí do 3 let (viz body 4.4 a 5.3).

Dávkování darunaviru a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti je uvedeno v tabulkách výše..

Těhotenství a období po porodu

V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Darunavir/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4, 4.6 a 5.2).

Způsob podání

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek Darunavir Viatris užívat s nízkou dávkou ritonaviru během 30 minut po jídle. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C).

Současné podávání rifampicinu s darunavirem a s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.5). Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.5).

Současné užívání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru s léčivými látkami, jejichž metabolismus je vysoce závislý na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích účinků a/nebo život ohrožujících příhod. K těmto léčivým látkám patří např.:

alfuzosin
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin
astemizol, terfenadin
kolchicin, pokud je užíván u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5)
námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)
elbasvir/grazoprevir
cisaprid
dapoxetin
domperidon
naloxegol
lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (viz bod 4.5)
triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění na midazolam podávaný parenterálně viz bod 4.5)
sildenafil - je-li užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil
simvastatin, lovastatin, lomitapid (viz bod 4.5)
tikagrelor (viz bod 4.5)

Zvláštní upozornění

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Darunavir se vždy musí podávat perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem farmakokinetického zvýšení účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 5.2). Proto se musí před zahájením léčby darunavirem podle potřeby pročíst souhrn údajů o přípravku ritonaviru.

Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace darunaviru. Změna dávky ritonaviru se nedoporučuje.

Darunavir se váže především na α1-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na α1-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Již dříve léčení pacienti – dávkování jednou denně

U již dříve léčených pacientů se kombinace darunaviru s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru jednou denně nemá podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/L (viz bod 4.2). Kombinace s jiným optimalizovaným základním režimem jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Užívání darunaviru se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3).

Těhotenství

Darunavir/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod 4.5 a 5.2).

Starší populace

O užívání darunaviru pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace. Starším pacientům, kteří užívají darunavir, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a souběžně probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením hladiny aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms =, léková vyrážka s eosinofilií a celkovými příznaky) a Stevensův-Johnsonův syndrom a během postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu darunavirem okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat závažnou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, myalgie a artralgie, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze darunavirem/ritonavirem (bez raltegraviru) nebo pouze raltegravirem (bez darunaviru) (viz bod 4.8).

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek Darunavir Viatris má být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita

U darunaviru byla hlášena léčivou látkou vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu

s darunavirem/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játra. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte

v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby kombinací darunavir/ritonavir je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo

u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby kombinací darunavir/ritonavir.

Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci darunavir/ritonavir porucha funkce jater nebo dojde k zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo symptomy, jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegálie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost darunaviru nebyly stanoveny u pacientů se závažnými souběžně probíhajícími jaterními onemocněními, a darunavir je proto kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být darunavir používán

s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky darunaviru/ritonaviru. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s hemofilií

Byly hlášeny případy zvýšené krvácivosti, včetně spontánně vzniklých kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií typu A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu přerušení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunorestituční zánětlivý syndrom

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce na dosud asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy mají být vyšetřeny a v případě nutnosti má být zahájena léčba. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace virů herpes simplex a herpes zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

Některé ze studií interakcí byly provedeny s darunavirem v nižších než doporučených dávkách. Účinky současně podávaných léčivých přípravků mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Úplné údaje o interakcích s jinými léčivými přípravky viz bod 4.5.

Podání efavirenzu v kombinaci s potencovaným darunavirem jednou denně může vést k nižším než optimálním Cmin. Je-li nutno podat efavirenz společně s darunavirem, má se použít dávkovací schéma darunavir/ritonavir 600 mg /100 mg dvakrát denně (bod 4.5).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (P-gp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

Darunavir Viatris obsahuje sodík

Přípravek Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg potahované tablety obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce

Seznam interakcí

127

162

Přidat k interakcím

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným ritonavirem

Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání darunaviru/ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-gp může mít za následek zvýšení systémové expozice těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

Současné podávání darunaviru/ritonaviru s přípravky, jejichž aktivní metabolity se vytvářejí prostřednictvím CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím těchto aktivních metabolitů, což může potenciálně vést ke ztrátě jejich terapeutického účinku (viz tabulka interakcí uvedená níže).

Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) (viz bod 4.3).

Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému zvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600 mg darunaviru

v kombinaci s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván pouze v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru jako farmakokinetickým zesilovačem (viz body 4.4

a 5.2).

Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity CYP2D6 v přítomnosti darunaviru/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky primárně metabolizovanými CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ritonavir inhibuje transportéry p-glykoproteinu OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek (např. dabigatran-etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcí).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/ritonaviru

Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, by bylo možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, lopinavir). Současné užívání darunaviru a ritonaviru a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a ritonaviru a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. indinavir, azolová antimykotika jako klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány níže v tabulkách interakcí.

Tabulka interakcí

Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže. Směr šipky u každého z farmakokinetických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů v rozmezí (↔) 80 – 125 %, pod ním (↓) nebo nad ním (↑) (nebylo stanoveno „ND“).

Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené ^#) byly provedeny s nižšími než doporučenými dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti.

Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny, a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a spefických působení u každého z přípravků, které mají být podávány současně s darunavirem.

INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY
Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti	InterakceZměna geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podávání
HIV ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory přenosu řetězce integrázou
Dolutegravir	AUC dolutegraviru ↓ 22 % C24h dolutegraviru ↓ 38% Cmax dolutegraviru ↓ 11 % dolutegravir ↔** použití zkřížené studie srovnávající spředešlými farmakokinetickými údaji	Darunavir podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru adolutegravirem může být užíván bez úpravy dávkování.
Raltegravir	Některá klinická hodnocení naznačují, že by raltegravir mohl způsobovat mírný pokles plazmatických koncentrací darunaviru.	V současnosti se zdá, že účinek raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru není klinicky relevantní. Kombinaci darunaviru podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru araltegravirem lze použít bez úpravy dávkování.
Nukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
Didanosin400 mg jednou denně	AUC didanosinu ↓ 9 % Cmin didanosinu ND Cmax didanosinu ↓ 16 % AUC darunaviru ↔ Cmin darunaviru ↔ Cmax darunaviru ↔	Kombinaci darunaviru podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a didanosinem lze použít bez úpravy dávkování. Didanosin je nutno podávat na lačno, tedy1 hodinu před nebo 2 hodiny po podání kombinacedarunavir/ritonavir s jídlem.
Tenofovir-disoproxil 245 mg jednou denně^‡	AUC tenofoviru ↑ 22 % Cmin tenofoviru ↑ 37 % Cmax tenofoviru ↑ 24 % ^#AUC darunaviru ↑ 21 % ^# Cmin darunaviru ↑ 24 % ^# Cmax darunaviru ↑ 16 %(↑ tenofovir vzhledem k účinku na MDR-1transport v tubulech ledvin)	Pokud je užíván darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru v kombinaci s tenofovir-disoproxilem, může být zapotřebí sledování ledvinových funkcí, především u pacientů se základním systémovým onemocněním, onemocněním ledvin nebou pacientů, kteří užívají nefrotoxické látky.
Emtricitabin/tenofovir-alafenamid	Tenofovir-alafenamid ↔ Tenofovir ↑	Pokud se používají s darunavirem s nízkou dávkou ritonaviru, je doporučená dávkaemtricitabinu/tenofovir-alafenamidu 200/10 mg jednou denně.
Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin	Nebylo studováno. Na základě různých cest vylučování ostatních NRTI zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu, lamivudinu, které jsou primárně vylučovány ledvinami, a abakaviru, který není metabolizován CYP450, se nepředpokládají interakce těchto léčiv adarunaviru podávaného současně s nízkou dávkou ritonaviru.	Kombinace darunaviru podávaná společně s nízkou dávkou ritonaviru může být užívána s těmito NRTI bez úpravy dávkování.

Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz600 mg jednou denně	AUC efavirenzu ↑ 21 % Cmin efavirenzu ↑ 17 % Cmax efavirenzu ↑ 15 %^# AUC darunaviru ↓ 13 % ^# Cmin darunaviru ↓ 31 % ^# Cmax darunaviru ↓ 15 %(↑ efavirenzu na základě inhibice CYP3A)(↓ darunaviru na základě indukce CYP3A)	Při současném užívání darunaviru podávaného současně s nízkou dávkou ritonaviru, může býtv kombinaci s efavirenzem zapotřebí klinické sledování centrálního nervového systému z důvodu toxicity způsobené zvýšenou expozicí efavirenzu.Efavirenz v kombinacis darunavirem/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k nižším než optimálním Cmin.Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací darunavir/ritonavir, má se použít režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod4.4).
Etravirin100 mg dvakrát denně	AUC etravirinu ↓ 37 % Cmin etravirinu ↓ 49 % Cmax etravirinu ↓ 32 % AUC darunaviru ↑ 15 % Cmin darunaviru ↔Cmax darunaviru ↔	Kombinaci darunaviru podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a etravirinem 200 mg dvakrát denně lze použít bez úpravy dávkování.
Nevirapin200 mg dvakrát denně	AUC nevirapinu ↑ 27 % Cmin nevirapinu ↑ 47 % Cmax nevirapinu ↑ 18 % ^# darunavir: koncentracebyly konzistentní s historickými údaji(↑ nevirapinu na základě inhibice CYP3A)	Kombinaci darunaviru podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a nevirapinem lze použít bez úpravy dávkování.
Rilpivirin150 mg jednou denně	AUC rilpivirinu ↑ 130 % Cmin rilpivirinu ↑ 178 % Cmax rilpivirinu ↑ 79 % AUC darunaviru ↔Cmin darunaviru ↓ 11 % Cmax darunaviru ↔	Kombinaci darunaviru podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a rilpivirinu lze použít bez úpravy dávkování.
HIV inhibitory proteázy (PI) – bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru^†
Atazanavir300 mg jednou denně	AUC atazanaviru ↔ Cmin atazanaviru ↑ 52 % Cmax atazanaviru ↓ 11 % ^# AUC darunaviru ↔^# Cmin darunaviru ↔^# Cmax darunaviru ↔Atazanavir: srovnání atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jednou denně proti atazanaviru 300 mg jednou denně v kombinacis darunavirem/ritonavirem 400/100 mg dvakrát denněDarunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně v kombinaci s atazanavirem 300 mgjednou denně	Kombinaci darunaviru podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a atazanaviremlze použít bez úpravy dávkování.

Indinavir800 mg dvakrát denně	AUC indinaviru ↑ 23 % Cmin indinaviru ↑ 125 %Cmax indinaviru ↔^# AUC darunaviru ↑ 24 % ^# Cmin darunaviru ↑ 44 % ^# Cmax darunaviru ↑ 11 %Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denně proti indinaviru/darunaviru/ritonaviru 800/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mgv kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát denně	Pokud je indinavir užíván v kombinaci s darunavirempodávaným s nízkou dávkou ritonaviru, může být v případě intolerance přípustná úprava dávky indinaviru z 800 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně.
Sachinavir1 000 mg dvakrát denně	^# AUC darunaviru ↓ 26 % ^# Cmin darunaviru ↓ 42 % ^# Cmax darunaviru ↓ 17 % AUC sachinaviru ↓ 6 % Cmin sachinaviru ↓ 18 % Cmax sachinaviru ↓ 6 %Sachinavir: srovnání sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denně proti sachinaviru/darunaviru/ritonaviru1 000/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mgv kombinaci se sachinavirem 1 000 mg dvakrát denně	Kombinace darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviruse sachinavirem se nedoporučuje.
HIV inhibitory proteázy (PI) – se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru^†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denněLopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denně	AUC lopinaviru ↑ 9 % Cmin lopinaviru ↑ 23 % Cmax lopinaviru ↓ 2 % AUC darunaviru ↓ 38%^‡ Cmin darunaviru ↓ 51 %^‡ Cmax darunaviru ↓ 21 %^‡ AUC lopinaviru ↔Cmin lopinaviru ↑ 13 % Cmax lopinaviru ↑ 11 % AUC darunaviru ↓ 41 % Cmin darunaviru ↓ 55 % Cmax darunaviru ↓ 21 %‡ založeno na nenormalizovaných hodnotách dávek	Vzhledem ke snížení expozice (AUC) darunaviru o 40 % nebyly odpovídající dávky pro kombinaci stanoveny. Proto je současné podávání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru as kombinovaným přípravkem obsahujícím lopinavir/ritonavir kontraindikováno (viz bod 4.3).
ANTAGONISTÉ CCR5
Maravirok150 mg dvakrát denně	AUC maraviroku ↑ 305 % Cmin maraviroku NDCmax maraviroku ↑ 129 %Koncentrace darunaviru/ritonaviru bylykonzistentní s historickými údaji.	Dávka maraviroku při současném podávání s darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru má být 150 mg dvakrát denně.
ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU
Alfuzosin	Na základě teoretických úvah se očekává, že darunavir zvýší plazmatické koncentrace afluzosinu.(inhibice CYP3A)	Současné podávání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru safluzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANESTETIKA
Alfentanil	Nebylo studováno. Metabolismus alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak může být inhibován darunavirem podávaným současně s nízkou dávkouritonaviru.	Současné užívání darunaviru spolu s nízkou dávkou ritonaviru může vyžadovat snížení dávky alfentanilu a sledování rizika prodloužené azpožděné respirační deprese.
ANTIANGINÓZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA
Disopyramid FlekainidLidokain (systémový) MexiletinPropafenonAmiodaron Bepridil Dronedaron IvabradinChinidin Ranolazin	Nebylo studováno. Očekává se, že darunavir zvýší plazmatickou koncentraci těchto antiarytmik.(inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)	Je třeba opatrnosti a je doporučeno monitorování terapeutických koncentrací, jsou-li k dispozici, u těchto antiarytmik, pokud jsou současně podávána s darunavirem spolu s nízkou dávkou ritonaviru.Darunavir spolu s nízkou dávkou ritonaviru podávaný s amiodaronem, bepridilem, dronedaronem, ivabradinem,chinidinem, nebo ranolazinem je kontraindikován (viz bod 4.3).
Digoxin0,4 mg jednorázová dávka	AUC digoxinu ↑ 61 % Cmin digoxinu ND Cmax digoxinu ↑ 29 %(↑ digoxinu pravděpodobně na základě inhibice Pgp)	U pacientů, kteří jsou léčeni darunavirem/ritonavirem, se doporučuje, aby v případě užívání digoxinu byly na začátku předepisovány co nejnižší možné dávky digoxinu vzhledem k úzkému terapeutickému indexu digoxinu.Dávka digoxinu má být opatrně titrována k dosažení požadovaného klinického účinku při současnémhodnocení celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKA
Klarithromycin500 mg dvakrát denně	AUC klarithromycinu ↑ 57 % Cmin klarithromycinu ↑ 174 % Cmax klarithromycinu ↑ 26 % ^# AUC darunaviru ↓ 13 %^# Cmin darunaviru ↑ 1 %^# Cmax darunaviru ↓ 17 % Koncentrace metabolitu14-OH-klarithromycinu nebyly při kombinaci s darunavirem/ritonavirem detekovatelné.(↑ klarithromycinu na základě inhibice CYP3A a možné inhibice Pgp)	Při kombinaci klarithromycinus darunavirem souběžně podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, je nutná opatrnost.U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba nahlédnou do souhrnu údajů o přípravku pro klaritromycin kvůli doporučené dávce.
ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ
Apixaban Rivaroxaban	Nebylo studováno. Současné podávání potencovaného darunaviru s těmito antikoagulancii může zvýšit koncentrace antikoagulancia.(inhibice CYP3A a/nebo P-gp).	Použití potencovaného darunaviru s přímými perorálními antikoagulancii (DOAC), která jsou metabolizována CYP3A4 a transportována P-gp, se nedoporučuje, protože to může véstke zvýšenému riziku krvácení.

Dabigatran-etexilát EdoxabanTikagrelorKlopidogrel	dabigatran-etexilát (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg jednorázová dávka:AUC dabigatranu ↑ 72 % Cmax dabigatranu ↑ 64 %darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně:AUC dabigatranu ↑ 18 % Cmax dabigatranu ↑ 22 %Na základě teoretických úvah se očekává, že současné podávání tikagrelorus potencovaným darunavirem může zvýšit koncentrace tikagreloru v plazmě (inhibice CYP3A a/nebo P-glykoproteinu).Nebylo studováno. Předpokládá se, že současné podávání klopidogrelu s potencovaným darunavirem sníží plazmatické koncentrace aktivního metabolitu klopidogrelu, což může snižovat antiagregační aktivitu klopidogrelu.	Darunavir/ritonavir:Klinické sledování a/nebo snížení dávky DOAC je třeba zvážit, pokud se DOAC transportované P-gp, ale nemetabolizované CYP3A4, včetně dabigatran-etexilátu a edoxabanu, podává současně s darunavirem/rtv.Současné podání potencovaného darunaviru s tikagrelorem je kontraindikováno (viz bod 4.3).Současné podávání klopidogrelu s potencovaným darunavirem se nedoporučuje.Doporučuje se užití jiných antiagregancií, která nejsouovlivněna inhibicí nebo indukcí CYP (např. prasugrel).
Warfarin	Nebylo studováno. Při současném užívání darunaviru a nízkých dávek ritonavirus warfarinem může být ovlivněna koncentrace warfarinu.	Při užívání warfarinu s darunavirem podávaným s nízkou dávkouritonaviru má být sledován INR (international normalized ratio).
ANTIKONVULZIVA
Fenobarbital Fenytoin	Nebylo studováno. Očekává se, že fenobarbital a fenytoin snižují koncentrace darunaviru a jeho farmakokinetického posilovače v plazmě.(indukce enzymů CYP450)	Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru se v kombinaci s těmito látkami nemá užívat.
Karbamazepin200 mg dvakrát denně	AUC karbamazepinu ↑ 45 % Cmin karbamazepinu ↑ 54 % Cmax karbamazepinu ↑ 43 % AUC darunaviru ↔Cmin darunaviru ↓ 15 % Cmax darunaviru ↔	Pro darunavir/ritonavir se nedoporučuje úprava dávkování. Je-li nutno kombinovat darunavir/ritonavir a karbamazepin, u pacientů nutno monitorovat potenciální nežádoucí účinky spojené s karbamazepinem. Je nutno monitorovat koncentrace karbamazepinu a pro adekvátní odpověď titrovat jeho dávku.Z uvedených poznatků vyplývá, že při podávání kombinace darunavir/ritonavir může být nutné dávku karbamazepinu snížit o 25 %- 50 %.
Klonazepam	Nebylo studováno. Současné podávání potencovaného darunavirus klonazepamem může zvýšit koncentrace klonazepamu. (inhibice CYP3A)	Pokud se podává potencovaný darunavir současněs klonazepamem, doporučuje se klinické sledování.

ANTIDEPRESIVA
Paroxetin20 mg jednou denněSertralin50 mg jednou denněAmitriptylin Desipramin ImipraminNortriptylin Trazodon	AUC paroxetinu↓ 39% Cmin paroxetinu ↓ 37% Cmax paroxetinu ↓ 36% AUC ^#darunaviru ↔ Cmin ^#darunaviru ↔ Cmax ^#darunaviru ↔ AUC sertralinu ↓ 49% Cmin sertralinu ↓ 49% Cmax sertralinu↓ 44% AUC ^#darunaviru ↔ Cmin ^#darunaviru ↓ 6% Cmax ^#darunaviru ↔Současné užívání darunaviru souběžně podávaného s nízkou dávkou ritonaviru a těchto antidepresiv může zvýšit koncentrace antidepresiv.(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)	Pokud jsou antidepresiva současně podávána s darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru, je doporučeno titrovat dávku antidepresiv na základě zhodnocení klinické odpovědi antidepresiv. Navíc pacienti, léčení stabilní dávkou těchto antidepresiv, u nichž byla zahájena léčba darunavirems nízkou dávkou ritonaviru, mají být sledováni pro adekvátní terapeutickou odpověď antidepresiv.Je doporučeno klinické sledování, pokud se současně podává darunavir s nízkou dávkou ritonaviru s těmito antidepresivy a může být třeba úprava dávkováníantidepresiv.
ANTIEMETIKA
Domperidon	Nebylo studováno	Současné podávání domperidonus potencovaným darunavirem je kontraindikováno
ANTIMYKOTIKA
Vorikonazol	Nebylo studováno. Ritonavir může snižovat koncentrace vorikonazolu v plazmě.(indukce enzymů CYP450)	Vorikonazol nemá být užíván současně s darunavirem podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, dokud nebude posouzen poměrprospěch/riziko pro užívání vorikonazolu.
Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol PosakonazolKlotrimazol	Nebylo studováno. Darunavir může zvýšit plazmatické koncentrace antimykotik a posakonazol, isavukonazol, itrakonazol nebo flukonazol mohou zvýšit koncentrace darunaviru.(inhibice CYP3A a/nebo P-gp)Nebylo studováno. Současné systémové užívání klotrimazolu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo klotrimazolu.AUC24h darunaviru ↑ 33 % (na základě farmakokinetického populačního modelu)	Je zapotřebí opatrnosti a je doporučeno klinické sledování. Pokud je nutné současné užívání, neměla by denní dávka itrakonazolu překročit 200 mg.
ANTIURATIKA
Kolchicin	Nebylo studováno. Současné užívání kolchicinu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru může zvýšit expozici kolchicinu.(inhibice CYP3A a/nebo P-gp)	U pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater, pokud je nutná léčba darunavirem s nízkou dávkou ritonaviru, se doporučuje snížit dávku kolchicinu nebo přerušit jeho podávání. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je kolchicin s darunavirem s nízkou dávkou ritonaviru kontraindikován(viz body 4.3 a 4.4).

ANTIMALARIKA
Artemether/lumefantrin 80/480 mg, 6 dávekv 0., 8., 24., 36., 48. a60. hodině	AUC artemetheru ↓ 16 % Cmin artemetheru ↔Cmax artemetheru ↓ 18 %AUC dihydroartemisininu ↓ 18 % Cmin dihydroartemisininu ↔Cmax dihydroartemisininu ↓ 18 % AUC lumefantrinu ↑ 175 %Cmin lumefantrinu ↑ 126 % Cmax lumefantrinu ↑ 65 % AUC darunaviru ↔Cmin darunaviru ↓ 13 % Cmax darunaviru ↔	Kombinaci darunaviru a artemetheru/lumefantrinu lze použít bez úpravy dávkování; vzhledem ke zvýšené expozici lumefantrinu je však nutno kombinaci používats opatrností.
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÉČIVA
Rifampicin Rifapentin	Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin jsou silné induktory CYP3A a bylo prokázáno, že způsobují hluboké poklesy v koncentracích jiných proteázových inhibitorů, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi a rozvoji rezistence (indukce enzymu CYP450). Během pokusů překonat sníženou expozici zvýšením dávky jiných inhibitorů proteázy s nízkou dávkou ritonaviru byla zjištěna vysoká frekvence jaterních reakcí u rifampicinu.	Kombinace rifapentinu a darunaviru v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru se nedoporučuje.Současné podávání rifampicinus darunavirem a ritonavirem v nízké dávce je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Rifabutin150 mg obden	AUC^rifabutinu ↑ 55 % Cmin^ rifabutinu ↑ ND Cmax^ rifabutinu ↔ AUC darunaviru ↑ 53 % Cmin darunaviru ↑ 68 % Cmax darunaviru ↑ 39 %^ součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo + 25-O-desacetyl metabolit)Studie interakcí ukázala srovnatelnou denní systémovou expozici rifabutinu při léčbě 300 mg jednou denně (monoterapie) a léčbě 150 mg obden společněs kombinací darunavir/ritonavir (600/100 mg dvakrát denně) s přibližně 10násobným zvýšením denní expozice aktivnímu metabolitu25-O-desacetylrifabutinu. AUC pro součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo + 25-O-desacetylrifabutin metabolit) byla zvýšena 1,6násobně, ^{zatímco C}max ^{zůstávala srovnatelná.}Údaje o srovnání se 150 mg jednou denně chybějí.(Rifabutin je induktorem a substrátem CYP3A). Při podání darunaviru se 100 mg ritonaviru spolu s rifabutinem (150 mgobden) bylo pozorováno zvýšení systémové expozice darunaviru.	U pacientů léčených kombinací darunaviru podávanéhos ritonavirem je vhodné snížit obvyklou dávku rifabutinu300 mg/den o 75 % (tj. rifabutin 150 mg obden) a zvýšit sledování nežádoucích účinků spojenýchs rifabutinem. V případě problému s bezpečností je nutno zvážit další prodloužení intervalu mezi dávkami rifabutinu a/nebo monitorování hladin rifabutinu.Pozornost je nutno věnovat doporučeným postupům pro léčbu tuberkulózy u pacientů infikovaných HIV.Na základě bezpečnostního profilu kombinace darunavir/ritonavir není tento vzestup expozice darunaviru v přítomnosti rifabutinu důvodem pro úpravu dávky kombinace darunavir/ritonavir.Na základě farmakokinetického modelu je vhodné snížení dávky o 75 % také u pacientů léčených jinými dávkami rifabutinu než 300 mg/den.

CYTOSTATIKA
Dasatinib Nilotinib Vinblastin VinkristinEverolimus Irinotekan	Nebylo studováno. Očekává se, že darunavir zvyšuje plazmatické koncentrace těchto cytostatik.(inhibice CYP3A)	Koncentrace těchto léčivých přípravků může být zvýšena, pokud jsou podávány současně s darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru, což vede ke zvýšení nežádoucích účinků obvykle spojovaných s těmito látkami.Opatrnosti je zapotřebí při kombinaci některého z těchto cytostatik s darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru.Současné použití everolimu nebo irinotekanu a darunaviru spolus nízkou dávkou ritonaviru se nedoporučuje.
ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
Kvetiapin	Nebylo studováno. Očekává se, že darunavir zvýší plazmatické koncentrace těchto antipsychotik.(inhibice CYP3A)	Souběžné podávání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a kvetiapinu je kontraindikováno, protože by to mohlo zvýšit toxicitu související s kvetiapinem. Zvýšenákoncentrace kvetiapinu může vést ke kómatu (viz bod 4.3).
Perfenazin Risperidon ThioridazinLurasidon Pimozid Sertindol	Nebylo studováno. Očekává se, že darunavir zvýší plazmatické koncentrace těchto antipsychotik.(inhibice CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-gp)	Může být třeba snížit dávku těchto léčivých přípravků, pokud jsou podávány spolu s darunavirem spolu s nízkou dávkou ritonaviru.Souběžné podávání darunaviru s nízkou dávkou ritonavirus lurasidonem, pimozidem nebosertindolem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
BETABLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol	Nebylo studováno. Očekává se, že darunavir zvýší plazmatické koncentrace těchto betablokátorů.(inhibice CYP2D6)	Při současném podávání darunaviru s betablokátory je doporučeno klinické sledování. Je třeba zvážitsnížení dávky betablokátoru.
BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin NifedipinVerapamil	Nebylo studováno. Při podávání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru je možné očekávat zvýšení plazmatických koncentrací blokátorů kalciových kanálů. (inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)	Pokud jsou tato léčiva podávána současně s darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru, doporučuje se klinické sledování léčebnýcha nežádoucích účinků.

KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy primárně metabolizované prostřednictvím CYP3A (včetně betametasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu)	Flutikason: v klinické studii, kdy byly tobolky obsahující 100 mg ritonaviru podávány dvakrát denně současněs 50 mikrogramy flutikason-propionátu (4x denně) intranazálně po 7 dní zdravým subjektům, se významně zvýšily plazmatické hladiny flutikason-propionátu, zatímco hladiny endogenního kortizolu poklesly přibližně o 86 % (při 90% intervalu spolehlivosti 82 - 89 %). Vyšší účinky lze očekávat, pokud je flutikason inhalován. Systémové kortikosteroidní účinky včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a inhalovali nebo si aplikovali intranazálně flutikason. Účinky vysoké systémové expozice flutikasonu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou dosud známy.Další kortikosteroidy: interakce nebyly studovány. Plazmatická koncentrace těchto léčivých přípravků může být zvýšená, pokud jsou podávány současněs darunavirem s nízkou dávkou ritonaviru, což vede k redukci sérových koncentrací kortizolu.	Současné užívání darunaviru s nízkou dávkou ritonavirua kortikosteroidů (všechny cesty podání), které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, může zvyšovat riziko rozvoje systémových účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese.Současné užívání s kortikosteroidy metabolizovanými CYP3A se nedoporučuje, ledaže potenciální prospěch léčby pro pacienta převýší riziko, a v takovém případě musí být pacienti pečlivě sledovániz důvodu systémových účinků kortikosteroidů.Alternativní kortikosteroidy, které jsou méně závislé na metabolismu CYP3A, např. beklometason, musí být zváženy, zejména v případě dlouhodobého používání.
Dexamethason (systémově podávaný)	Nebylo studováno. Dexamethason může snižovat koncentrace darunaviru v plazmě. (indukce CYP3A)	Systémově podaný dexamethason má být v kombinaci s darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru užíváns opatrností.
ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU
Bosentan	Nebylo studováno. Současné podávání bosentanu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace bosentanu.Očekává se, že bosentan sníží plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo přípravků zlepšujících jeho farmakokinetiku.(indukce CYP3A)	Při současném podávánís darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru je nutno monitorovat toleranci pacienta k bosentanu.
PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV)
Iinhibitory proteázy NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir s nízkou dávkou ritonaviru může zvýšit expozici grazopreviru. (inhibice CYP3A a OATP1B)	Současné použití darunaviru s nízkou dávkou ritonavirus elbasvirem/grazoprevirem jekontraindikováno (viz bod 4.3).
Glekaprevir/pibrentasvir	Na základě teoretických úvah může potencovaný darunavir zvýšit expozici glekapreviru a pibrentasviru.(inhibice P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/3)	Nedoporučuje se současné podávání potencovaného darunaviru s glekprevirem/pibrentasvirem.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná(Hypericum perforatum)	Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka tečkovaná snižuje koncentrace darunaviru a ritonaviru v plazmě.(indukce CYP450)	Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být užíván společně s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (viz bod 4.3). Jestliže pacient již třezalku užívá, musí ukončit její užívání a v případě možnosti je nutné zkontrolovat virové hladiny. Expozice darunaviru (a také expozice ritonaviru) mohou po ukončení podávání třezalky stoupat. Indukční účinek může po ukončení léčby třezalkou přetrvávat po dobunejméně 2 týdnů.
INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatin Simvastatin	Nebylo studováno. U lovastatinu a simvastatinu se při současné léčbě darunavirem podávaným s nízkou dávkou ritonaviru očekává výrazné zvýšení jejich plazmatických koncentrací.(inhibice CYP3A)	Zvýšené koncentrace lovastatinu nebo simvastinu v plazmě mohou vyvolat myopatii, včetně rhabdomyolýzy. Současné užívání darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviru s lovastatinem asimvastatinem je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Atorvastatin10 mg jednou denně	AUC atorvastatinu ↑ 3 – 4krát Cmin atorvastatinu ↑ ≈5,5 - 10krát Cmax atorvastatinu ↑ ≈2krát# darunavir/ritonavir	Pokud je žádoucí současné užívání atorvastatinu a darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviru, doporučuje se zahájit léčbu atrovastatinem v dávce 10 mg jednou denně. Postupným zvyšováním dávky atorvastatinu může být dosaženo uspokojivéléčebné odpovědi.
Pravastatin40 mg jednorázová dávka	AUC pravastatinu ↑ 81 %^¶^Cmin ^{pravastatinu ND}Cmax pravastatinu ↑ 63 %¶ u omezeného počtu subjektů byl pozorován až pětinásobný vzestup	Pokud je žádoucí současné užívání pravastatinu a darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviru, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou pravastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledováníbezpečnosti.
Rosuvastatin10 mg jednou denně	AUC rosuvastatinu ↑ 48 %^║^Cmax ^{rosuvastatinu ↑ 144 %}^║║ na základě publikovaných údajůo darunaviru/ritonaviru	Pokud je žádoucí současné užívání rosuvastatinu a darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviru, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou rosuvastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledováníbezpečnosti.
JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ
Lomitapid	Na základě teoretických úvah se očekává, že potencovaný darunavir zvýší expozicilomitapidu, pokud se podává současně. (inhibice CYP3A)	Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ
Ranitidin150 mg dvakrát denně	^# AUC darunaviru ↔ ^# Cmin darunaviru ↔ ^# Cmax darunaviru ↔	Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru může být užívánsoučasně s antagonisty H2-receptorů bez úpravy dávkování.
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin Sirolimus TakrolimusEverolimus	Nebylo studováno. Expozice těchto imunosupresiv bude při současném užívání darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviru zvýšena.(inhibice CYP3A)	Při této kombinaci musí být prováděno terapeutické monitorování imunosupresivní látky.Současné použití everolimu a darunaviru s nízkou dávkouritonaviru se nedoporučuje.
INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ
Salmeterol	Nebylo studováno. Současné podávání salmeterolu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace salmeterolu.	Současné podávání salmeterolu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru se nedoporučuje.Kombinace může vést ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků salmeterolu, včetně prodloužení QT intervalu, vznikupalpitací a sinusové tachykardie.
OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH
Methadon individuální dávkav rozmezí od 55 mg do 150 mg jednou denně	AUC R(-) methadonu ↓ 16 % Cmin R(-) methadonu ↓ 15 % Cmax R(-) methadonu ↓ 24 %	Při zahájení společného podávání s darunavirem/ritonavirem není nutno upravovat dávkování methadonu. Zvýšení dávkymethadonu však může být nutné při současném podávání po delší období vzhledem k indukci metabolismu ritonavirem. Proto se doporučuje klinické monitorování,protože u některých pacientů je třeba upravit udržovací léčbu.
Buprenorfin/naloxon 8/2 mg – 16/4 mg jednou denně	AUC buprenorfinu ↓ 11 % Cmin buprenorfinu ↔Cmax buprenorfinu ↓ 8 % AUC norbuprenorfinu ↑ 46 % Cmin norbuprenorfinu ↑ 71 % Cmax norbuprenorfinu ↑ 36 % AUC naloxonu ↔Cmin naloxonu ND Cmax naloxonu ↔	Klinický význam zvýšení farmakokinetických parametrů norbuprenorfinu nebyl stanoven. Úprava dávkování buprenorfinu pravděpodobně není při současném podávání s darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru nutná, ale doporučuje se důkladné klinické monitorování známek toxicity opioidů.
Fentanyl Oxykodon Tramadol	Na základě teoretických úvah může potencovaný darunavir zvýšit plazmatické koncentrace těchto analgetik.(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)	Při současném užívání potencovaného darunaviru s těmito analgetiky je doporučeno klinické sledování.

ESTROGENNÍ ANTIKONCEPCE
Drospirenon Ethinylestradiol(3 mg/0,02 mg jednou denně)Ethinylestradiol Norethisteron35 µg/1 mg jednou denně	S darunavirem/ritonavirem nebylo studováno.AUC ethinylestradiolu ↓ 44 %^β Cmin ethinylestradiolu ↓ 62 %^β Cmax ethinylestradiolu ↓ 32 %^β AUC norethisteronu ↓ 14 %^β Cmin norethisteronu ↓ 30 %^β Cmax norethisteronu ↔^ββ s darunavirem/ritonavirem	Pokud se darunavir podává s přípravky obsahujícími drospirenon, je vzhledemk možnému vzniku hyperkalemie doporučeno klinické sledování.Při současném užívání darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviru a estrogenních antikoncepčních přípravků se doporučuje využít alternativní nebo doplňující antikoncepční metody.Pacientky, které užívají estrogeny v rámci hormonální substituční léčby, mají být klinicky sledovány pro možnost známek estrogennídeficience.
ANTAGONISTÉ OPIOIDŮ
Naloxegol	Nebylo studováno.	Současné podávání potencovanéhodarunaviru a naloxegolu je kontraindikováno.
INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5)
Léčba erektilní dysfunkce AvanafilSildenafil Tadalafil Vardenafil	Ve studiích interakcí^# byla systémová expozice sildenafilu srovnatelná po užití jednorázové dávky 100 mg sildenafilu samostatně a po užití jednorázové dávky 25 mg sildenafilu současně s darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru.	Kombinace avanafilu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikována (viz bod 4.3).Při současném užívání jiných PDE-5 inhibitorů k léčbě erektilní dysfunkce spolu s darunavirem podávaným s nízkou dávkou ritonaviru je nutná zvýšená opatrnost. Pokud je indikováno současné užívání darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviru se sildenafilem, vardenafilem nebo tadalafilem, doporučuje se nepřekročit jednotlivou dávku sildenafilu 25 mg za 48 hodin, jednotlivou dávku vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin nebo jednotlivou dávku tadalafilu10 mg za 72 hodin.
Léčba plicní arteriální hypertenzeSildenafil Tadalafil	Nebylo studováno. Současné užívání sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace sildenafilu nebo tadalafilu.(inhibice CYP3A)	Bezpečná a účinná dávka sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze podávaného současně s darunavirem a nízkou dávkou ritonaviru nebyla stanovena.Existuje zvýšený potenciál pro nežádoucí účinky spojené se sildenafilem (včetně poruch vidění, hypotenze, prodloužené erekce a synkopy). Proto je současné podávání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a sildenafiluk léčbě plicní arteriální hypertenze kontraindikováno (viz bod 4.3).Současné podávání tadalafiluk léčbě plicní arteriální hypertenze a darunaviru s nízkou dávkouritonaviru se nedoporučuje.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol20 mg jednou denně	^# AUC darunaviru ↔ ^# Cmin darunaviru ↔ ^# Cmax darunaviru ↔	Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru může být užíván současně s inhibitory protonové pumpy bez úpravy dávkovánídarunaviru.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam (parenterální) ZolpidemMidazolam (perorální) Triazolam	Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika jsou značně metabolizována CYP3A. Současné podávání darunaviru/ritovaviru může způsobit velké zvýšení koncentrací těchto léčivých přípravků.Společné podání s parenterálně podávaným midazolamem a darunavirem současně podávaným s nízkou dávkou ritonaviru může způsobit vysoký vzestup koncentrace tohoto benzodiazepinu. Údaje o společném podávání parenterálníě podávaného midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možnost3 – 4násobného zvýšení hladin midazolamu v plazmě.	Je doporučeno klinické sledování v případě současného podání darunaviru s těmito sedativy/hypnotiky a má být zváženo snížení dávky sedativ/hypnotik.Společné podání darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru a s parenterálně podávanýmmidazolamem má být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v podobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka.Darunavir s ritonavirem v nízké dávce je s triazolamem neboperorálním midazolamem kontraindikován (viz bod 4.3)
LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE
Dapoxetin	Nebylo studováno.	Současné podávání potencovaného darunaviru s dapoxetinem je kontraindikováno
UROLOGIKA
Fesoterodin Solifenacin	Nebylo studováno.	Je třeba opatrnosti a sledování nežádoucích účinků fesoteridonu nebo solifenacinu. Možná bude nutné snížit dávku fesoteridonunebo solifenacinu.

# Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích režimech (viz bod 4.2 Dávkování)

† Účinnost a bezpečnost podávání darunaviru se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším PI (např. (fos)amprenavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.

‡ Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající a dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru má být užíván během těhotenství pouze tehdy, pokud přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení

Není známo, zda je darunavir vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky na potomstvo.

Ženy užívající darunavir mají být poučeny, aby nekojily z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. U potkanů, kterým byl podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

Schopnost řízení

Darunavir v kombinaci s ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby darunavirem podávaným s nízkou dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti

Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla zahájena léčba kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrná doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud neléčených pacientů, u kterých průměrná doba léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie frekvence. V každé kategorii frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky pozorované u darunaviru/ritonaviru v klinických studiích a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů dle MedDRA Frekvence	Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Méně časté	herpes simplex
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně častéVzácné	trombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopeniezvýšení počtu eosinofilů
Poruchy imunitního systému
Méně časté	imunorestituční zánětlivý syndrom, (léková) hypersenzitivita
Endokrinní poruchy
Méně časté	hypotyreóza, zvýšení hladiny thyreostimulačního hormonu v krvi
Poruchy metabolismu a výživy
ČastéMéně časté	diabetes mellitus, hypertriacylglycerolemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemiedna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, hyperglykemie, inzulinová rezistence, snížení hladiny HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie,zvýšení hladiny laktát-dehydrogenázy v krvi
Psychiatrické poruchy
Časté Méně častéVzácné	insomniedeprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku, abnormální sny, noční můry, snížení libidastav zmatenosti, změna nálady, neklid
Poruchy nervového systému
Časté Méně častéVzácné	bolest hlavy, periferní neuropatie, závratěletargie, parestezie, hypestezie, dysgeuzie, porucha pozornosti, porucha paměti, somnolencesynkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového rytmu
Poruchy oka
Méně častéVzácné	konjunktivální hyperemie, suché okoporucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	vertigo
Srdeční poruchy
Méně častéVzácné	infarkt myokardu, angina pectoris, prodloužení QT na EKG, tachykardieakutní infarkt myokardu, sinusová bradykardie, palpitace
Cévní poruchy
Méně časté	hypertenze, návaly

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně častéVzácné	dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdlarinorea
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté ČastéMéně častéVzácné	průjemzvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení hladiny krevních amyláz, dyspepsie, abdominální distenze, flatulencepankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux, aftózní stomatitida, regurgitace žaludečního obsahu, sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa, zvýšení hladiny lipáz, říhání, orální dysesteziestomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty, povleklý jazyk
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Méně časté	zvýšení hladiny alaninaminotransferázyhepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater, hepatomegalie, zvýšení aminotransferáz, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny bilirubinu v krvi, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, hladiny zvýšenígamaglutamyltransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
ČastéMéně častéVzácnéNení známo	vyrážka (včetně makulózní, makulopapulózní, papulózní, erytematózní a svědivé vyrážky), pruritusangioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém, hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá kůže, pigmentace nehtůDRESS, Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida, kožní léze, xerodermatoxická epidermální nekrolýza, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně častéVzácné	myalgie, osteonekróza, svalové spasmy, svalová slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvimuskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost kloubů

Poruchy ledvin a močových cest
Méně častéVzácné Vzácné	akutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, proteinurie, bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisuriesnížení renální clearance kreatininu krystalová nefropatie^§
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté	erektilní dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Méně častéVzácné	astenie, únavapyrexie, bolest na hrudi, periferní edémy, malátnost, pocit tepla, podráždění, bolestzimnice, abnormální pocit, xeróza

§ nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu k souhrnu údajů o přípravku (revize 2, září 2009) byla frekvence tohoto nežádoucího účinku v období po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji lehká až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy závažných kožních reakcí je varování uvedeno v bodu 4.4.

Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících darunavir/ritonavir + raltegravir ve srovnání s režimy obsahujícími darunavir/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru.

Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na

100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou lehké až středně těžké a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití inhibitorů proteázy zejména v kombinaci s NRTI byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunorestituční zánětlivý syndrom

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u pacientů s hemofilií

U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1)

80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali tablety darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.
21 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří dostávali perorální suspenzi darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky
12 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1).

Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělé populace.

Další skupiny pacientů

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně), kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním darunavirem podávaným s nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí omezené. Jednorázová dávka až 3 200 mg samotného darunaviru ve formě perorálního roztoku a darunaviru ve formě tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým dobrovolníkům bez neobvyklých symptomatických projevů.

Proti předávkování darunavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování darunavirem spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by

k odstranění léčivé látky významně přispěla dialýza.

Farmakologické vlastnosti - DARUNAVIR VIATRIS 600MG

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE10

Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10^-12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem, a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve

a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC50 hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC50 hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM.

Hodnoty EC50 jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM do > 100 µM.

Rezistence

Selekce in vitro rezistentního viru darunaviru z divokého (terénního) typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než 400 nM.

Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí:

23 - 50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Sníženou citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nelze vysvětlovat vznikem těchto proteázových mutací.

Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITAN a souhrnná analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více darunavirových RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a L89V),

nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.

Nárůst výchozího násobku změny účinné koncentrace (EC50) (FC) darunaviru byl spojen se snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a horní klinické hranice 10 a 40. Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC > 40 jsou rezistentní (viz Klinické výsledky).

Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně, u kterých došlo k virologickému selhání – virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.

Tabulka níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v době dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS, ODIN a TITAN.

	ARTEMIS192. týden	ODIN48. týden		TITAN48. týden
	Darunavir/ ritonavir 800/100 mgjednou denně n = 343	Darunavir/ ritonavir800/100 mg jednou denně n = 294	Darunavir/ ritonavir 600/100 mgdvakrát denně n = 296	Darunavir/ ritonavir600/100 mg dvakrát denně n = 298
Celkový počet	55 (16,0 %)	65 (22,1 %)	54 (18,2 %)	31 (10,4 %)
virologických selhání^a, n
(%)
Pacienti v reboundu	39 (11,4 %)	11 (3,7 %)	11 (3,7 %)	16 (5,4 %)
Subjekty nereagující	16 (4,7 %)	54 (18,4 %)	43 (14,5 %)	15 (5,0 %)
na léčbu
Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly mutace^b při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N
Primární (velké) PI MutacePI RAM	0/434/43	1/607/60	0/424/42	6/2810/28
Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N
PI
darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
sachinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopií/ml)

b seznam IAS-USA

Zkřížená rezistence

FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.

U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI. Klinické výsledky

Dospělí pacienti

Výsledky klinických hodnocení u dosud neléčených pacientů jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro Darunavir Viatris 400mg a 800mg tablety.

Účinnost 600 mg darunaviru dvakrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru dvakrát denně u pacientů již léčených ART

Důkaz účinnosti darunaviru podávaného s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) pacientům již dříve léčeným ART je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITAN u pacientů již dříve léčených ART, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III studie ODIN u pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze 96týdenních údajů

z fáze IIb studií POWER 1 a 2 u pacientů již dříve léčených ART a s vysokou úrovní rezistence k PI.

TITAN je randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající darunavir podávaný v kombinaci s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s lopinavirem/ritonavirem (400/100 mg

dvakrát denně) u již ART léčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří ale ještě nedostávali lopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim (OBR = Optimized Background Regimen) složený z nejméně 2 antiretrovirových agens (NRTI buď s nebo bez NNRTI).

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.

TITAN
Výsledky	Darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně + OBRn = 298	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně + OBRn = 297	Rozdíl v léčbě (95% interval spolehlivosti prorozdíl)
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml^a	70,8 % (211)	60,3 % (179)	10 5 %(2,9; 18,1)^b
Medián změny počtuCD4+ buněk od výchozího stavu (x 10⁶/L)^c	88	81

a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

c NC = F

Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a < 50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnu

(v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak pro ITT populaci tak i pro OP populaci. Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie TITAN; 60,4 % pacientů ve skupině s kombinací darunavir/ritonavir mělo v 96. týdnu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání

s 55,2 % ve skupině s kombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2 %, 95% interval spolehlivosti (-2,8; 13,1)].

ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve ART léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1 RNA > 1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Výstupy	Darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně + OBRn = 294	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denně + OBRn= 296	Rozdíly v léčbě (95% CI pro rozdíl)
HIV-1 RNA	72,1 % (212)	70,9 % (210)
< 50 kopií/ml^a			1,2 % (-6,1; 8,5)^b
S počáteční HIV-1
RNA (kopií/ml)
< 100 000	77,6 % (198/255)	73,2 % (194/265)	4,4 % (-3,0; 11,9)
≥ 100 000	35,9 % (14/39)	51,6 % (16/31)	-15,7 % (-39,2; 7,7)
S výchozím počtem
CD4+ buněk (x 10⁶/L)
≥ 100	75,1 % (184/245)	72,5 % (187/258)	2,6 % (-5,1; 10,3)
< 100	57,1 % (28/49)	60,5 % (23/38)	-3,4 % (-24,5; 17,8)
S podtypem HIV-1
Typ B	70,4 % (126/179)	64,3 % (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Typ AE	90,5 % (38/42)	91,2 % (31/34)	-0,7 % (-14,0; 12,6)
Typ C	72,7 % (32/44)	78,8 % (26/33)	-6,1 % (-2,6; 13,7)
Jiný^c	55,2 % (16/29)	83,3 % (25/30)	-28,2 % (-51,0; -5,3)

Průměrná změna počtu buněk CD4+ od výchozího stavu(x 10⁶/L)^e

108

112

-5^d (-25; 16)

a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

c Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

d Rozdíly v průměruech

e Poslední pozorování bylo dopočítáno

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA

< 50 kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně ukázala jako noninferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako noninferioritní) ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.

Kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně podávaná u pacientů již dříve antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/L (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným podtypem HIV-1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje.

POWER 1 a POWER 2 jsou randomizované kontrolované klinické studie srovnávající darunavir podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s kontrolní skupinou dostávající zkoušejícím vybranou léčbu založenou na PI u HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých před tím došlo k selhání více než 1 režimu obsahujícího PI. OBR sestávající se nejméně ze 2 NRTI s enfuvirtidem nebo

bez enfuvirtidu (ENF) byl použit v obou studiích.

V tabulce níže jsou uvedena data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti ze sloučených studií

POWER 1 a POWER 2.

POWER 1 a POWER 2 sloučené údaje
	Týden 48			Týden 96
Výstupy	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denněn = 131	Kontrola n = 124	Rozdíl v léčbě	Darunavir/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denněn = 131	kontrola n = 124	Rozdíl v léčbě
HIV RNA	45,0 %	11,3 %	33,7 %	38,9 %	8,9 %	30,1 %
< 50 kopií/ml^a	(59)	(14)	(23,4 %;	(51)	(11)	(20,1 40,0)^c
			44,1 %)^c
Průměrná	103	17	86	133	15	118
změnapočtu buněk			(57; 114)^c			(83,9; 153,4)^c
CD4+od výchozího
stavu (x 10⁶/L)^b

a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b Poslední pozorování bylo dopočítáno

c 95% interval spolehlivosti

Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích POWER potvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a imunologický přínos.

Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí (< 50 kopií/ml), odpovídalo v 96. týdnu 47 pacientů (80 % respondentů z 48. týdne).

Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky

Výchozí genotyp a FC darunaviru (relativní posun v citlivosti vzhledem k referenčnímu vzorku) se ukázaly jako prediktivní faktor virologické odpovědi.

Podíl (%) pacientů s odpovědí (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve 24. týdnu) na darunavir podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) u výchozího genotypu^aa výchozí FC darunaviru a při použití enfuvirtidu (ENF): dle analýzy studií POWER a DUET.

	Počet výchozích mutací^a				Výchozí DRV FC^b
Odpověď (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 24)%, n/N	Všechna rozmezí	0 - 2	3	≥ 4	Všechna rozmezí	≤ 10	10 - 40	> 40
Všichni pacienti	45 %455/1,014	54 %359/660	39 %67/172	12 %20/171	45 %455/1,014	55 %364/659	29 %59/203	8 %9/118
Pacienti dosud neléčení/léčeníENF^c	39 %290/741	50 %238/477	29 %35/120	7 %10/135	39 %290/741	51 %244/477	17 %25/147	5 %5/94
Pacienti dosud neléčení ENF^d	60 %165/273	66 %121/183	62 %32/52	28 %10/36	60 %165/273	66 %120/182	61 %34/56	17 %4/24

a počet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na kombinaci darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89V)

b ^{násobek změny v EC}50

c „Pacienti dosud neléčení/léčení ENF“jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli

poprvé

d „Pacienti dosud neléčení ENF“ jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé

Pediatričtí pacienti

Výsledky klinických studii u pediatrických pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 do 17 let viz souhrn údajů o přípravku pro Darunavir Viatris 400mg a 800mg tablety.

Pediatrická populace – pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku od 6 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 20 kg

DELPHI je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky. Tito pacienti dostávali darunavir/ritonavir dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 4.2 – doporučené dávkování podle tělesné hmotnosti). Virologická odpověď byla definována jako snížení virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10 oproti výchozímu stavu.

Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli intoleranci perorálního roztoku ritonaviru (např. nechutenství), bylo povoleno přejít na lékovou formu tobolek. Ze 44 pacientů užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100mg tobolky a překročilo dávku ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti.

DELPHI
Výsledky v týdnu 48	Darunavir/ritonavir n = 80
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml^a	47,5 % (38)
Průměrná změna počtu buněk CD4+od výchozí hodnoty^b	147

a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR.

b Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou 0.

Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické selhání vyskytlo u 24 (30,0 %) pacientů; u 17 (21,3 %) došlo k reboundu a 7 (8,8 %) neodpovídalo na léčbu.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let

Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru/ritonaviru dvakrát denně

v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky u 21 již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii fáze II ARIEL. Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti; pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denně a pacienti s tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát denně. V týdnu 48 byla u 16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg až < 15 kg dostávajících darunavir/ritonavir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky vyhodnocena virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží < 50 HIV-1 RNA kopií/ml (dávkování podle tělesné hmotnosti viz bod 4.2).

ARIEL
Výstupy v týdnu 48	Darunavir/ritonavir
	10 kg až < 15 kgn = 5	15 kg až < 20 kgn = 16
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml^a	80,0 % (4)	81,3 % (13)
Procentuální změna CD4+ buněk od výchozího stavu^b	4	4
Průměrná změna počtu buněk CD4+od výchozího stavu^b	16	241

a Dopočítáno podle algoritmu TLOVR.

b NC = F

Pro pediatrické pacienty pod 15 kg jsou dostupné pouze omezené údaje o účinnosti, pro dávkování tedy nelze dát žádná doporučení.

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36 těhotných žen

(18 v každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech.U žádného z novorozenců narozených 31 matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s ritonavirem byly hodnoceny

u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší koncentrace α1-kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.

Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, a tím značně zvyšuje plazmatické koncentrace darunaviru.

Absorpce

Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti nízké dávky ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %. Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát

denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně 14násobné (viz bod 4.4).

Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti nízké dávky ritonaviru o 30 % nižší než při užívání s jídlem. Tablety darunaviru proto mají být užívány spolu s ritonavirem

a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje. Distribuce v organismu

Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický α1-kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (průměrný ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (průměrný ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2x denně.

Biotransformace

V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) bylo zjištěno, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným ¹⁴C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem v plazmě náležela mateřské léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity; účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.

Eliminace

Po dávce 400/100 mg kombinace ¹⁴C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % ¹⁴C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě ¹⁴C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci

s ritonavirem činil přibližně 15 hodin.

Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti nízké dávky ritonaviru 5,9 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 74 již dříve léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek darunaviru/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné

s expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni kombinací darunavir/ritoanvir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 14 již dříve léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí

u dospělých dostávajících kombinaci darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg ukázala, že kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání kombinace darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s léčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí

k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10⁶/L (viz bod 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg ukázala, že dávkování na základě tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání přípravku darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně (viz bod 4.2). Navíc farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrických pacientů napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozorovány v klinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací režim kombinace darunavir/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů

s tělesnou hmotností minimálně 15 kg, kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě

< 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10⁶/L (viz bod 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Starší pacienti

Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u HIV infikovaných pacientů (n = 12, věk ≥ 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Pohlaví

Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u žen infikovaných HIV ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.

Porucha funkce ledvin

Výsledky bilanční studie kombinace ¹⁴C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže nebyl darunavir u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace darunaviru u subjektů s lehkou (Child-Pugh třída A, n = 8) a středně těžkou (Child-Pugh třída B,

n = 8) poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých subjektů. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pugh třída A) a 100 % (Child-Pugh třída B) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má být darunavir užíván s opatrností. Účinek těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Těhotenství a období po porodu

Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/400 mg dvakrát denně a darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší

v průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního) darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu.

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika celkového darunaviru(průměr ± SD)	Druhý trimestr těhotenství(n=12)^a	Třetí trimestr těhotenství(n=12)	Období po porodu (6-12 týdnů)(n=12)
Cmax, ng/ml	4,668 ± 1,097	5,328 ± 1,631	6,659 ± 2,364
AUC12h, ng.h/ml	39,370 ± 9,597	45,880 ± 17,360	56,890 ± 26,340
Cmin, ng/ml	1,922 ± 825	2,661 ± 1,269	2,851 ± 2,216

a ^{n=11 pro AUC}12h

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika celkového darunaviru(průměr ± SD)	Druhý trimestr těhotenství(n=17)	Třetí trimestr těhotenství(n=15)	Období po porodu (6-12 týdnů)(n=16)
Cmax, ng/ml	4,964 ± 1,505	5,132 ± 1,198	7,310 ± 1,704
AUC24h, ng.h/ml	62,289 ± 16,234	61,112 ± 13,790	92,116 ± 29,241
Cmin, ng/ml	1,248 ± 542	1,075 ± 594	1,473 ± 1,141

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru v těle o 28 %, 26 % a 26 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC12h a Cmin o 18 %, 16 % nižší, resp. o 2 % vyšší než po porodu.

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru v těle o 31 %, 31 %, resp. 30 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC24h a Cmin o 29 %, 32 %, resp. 50 % nižší než po porodu.