XERMELO 250MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus,

různá léčiva, ATC kód: A16AX15

Mechanismus účinku

Jak proléčivo (ethyl-telotristát), tak aktivní metabolit (telotristat) jsou inhibitory L-tryptofan hydroxyláz (TPH1 a TPH2, což jsou enzymy limitující rychlost syntézy serotoninu). Serotonin hraje rozhodující roli při regulaci několika významných fyziologických procesů, včetně sekrece, motility, zánětu a čití v gastrointestinálním traktu, přičemž u pacientů s karcinoidovým syndromem je jeho sekrece nadměrná. Inhibicí periferní TPH1 snižuje telotristat tvorbu serotoninu a tím mírní příznaky spojené s karcinoidovým syndromem.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích fáze 1 vedlo podávání ethyl-telotristátu zdravým subjektům (dávkovací rozmezí: 100 mg jednou denně až 500 mg třikrát denně) v porovnání s placebem ke statisticky významným snížením výchozích hodnot celkového serotoninu v krvi a kyseliny 5-hydroxyindoloctové (u5-HIAA) v moči za 24 hodin.

U pacientů s karcinoidovým syndromem vedl telotristat ke snížením u5-HIAA (viz tabulka 3 týkající se studie TELESTAR a informací o studii TELECAST). V obou studiích fáze 3 bylo statisticky významné snížení u5-HIAA v porovnání s placebem pozorováno u ethyl-telotristátu v dávce 250 mg třikrát denně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost telotristatu při léčbě karcinoidového syndromu u pacientů s metastazujícími neuroendokrinními nádory léčených SSA byla stanovena ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované, multicentrické studii fáze 3 u dospělých pacientů, která zahrnovala 36týdenní prodloužení, během něhož byli všichni pacienti léčeni telotristatem v open-label režimu (studie TELESTAR).

Celkem 135 pacientů bylo hodnoceno s ohledem na účinnost. Průměrný věk byl 64 let (rozmezí 37 až 88 let), 52 % byli muži a 90 % byli běloši. Všichni pacienti měli dobře diferencované metastazující neuroendokrinní nádory a karcinoidový syndrom. Byli léčení SSA a měli ≥4 BM denně.

Studie zahrnovala 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby (double-blind treatment, DBT), kdy pacienti zpočátku dostávali placebo (n=45), ethyl-telotristát 250 mg (n=45) nebo vyšší dávku (ethyl-telotristát 500 mg; n=45) třikrát denně. Během studie bylo pacientům povoleno použití záchranného

léčivého přípravku (krátkodobě působící SSA) a protiprůjmové léky k symptomatické úlevě, nicméně bylo požadováno, aby v průběhu DBT byli na stabilní dávce dlouhodobě působícího SSA. Přípravek Xermelo se užíval v době 15 minut před jídlem nebo do 1 hodiny po jídle.

Tabulka 2: odpověď měřená defekací (studie TELESTAR)

1. Analýza kovariance zahrnující stratifikaci podle léčebné skupiny a 5-HIAA v moči při randomizaci jako fixní efekt, a výchozí počet defekací jako fixní kovariát.

2. Definováno jako podíl respondérů s ≥30% snížením denního počtu defekací po ≥50 % doby DBT.

3. p=0,01

Tam, kde je pozorován plný účinek telotristatu (během posledních 6 týdnů DBT), byl podíl respondérů s nejméně 30% snížením počtu defekací 51 % (23/45) ve skupině léčené 250 mg v porovnání s 22 % (10/45) ve skupině léčené placebem (post-hoc analýza).

Ve 12týdenním období DBT studie bylo průměrné týdenní snížení četnosti defekací při léčbě telotristatem pozorováno již po 3 týdnech, přičemž k největšímu snížení v porovnání s placebem došlo během posledních 6 týdnů DBT období (viz obrázek 1).

Obrázek 1 – Průměrná změna počtu defekací oproti výchozí hodnotě podle týdne trvání studie v průběhu DBT, populace intent-to-treat

Podíly pacientů hlásících snížení četnosti defekací za den oproti výchozím hodnotám (průměr za 12 týdnů) byly:

• Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1 defekaci denně: 66,7 % (ethyl-telotristát 250 mg) a

  31,1 % (placebo);

• Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1,5 defekace denně: 46,7 % (ethyl-telotristát 250 mg) a 20,0 % (placebo);

• Pacienti s průměrným snížením nejméně o 2 defekace denně: 33,3 % (ethyl-telotristát 250 mg) a

4,4 % (placebo).

Tabulka 3: výchozí hodnoty vylučování u5-HIAA a hodnoty ve 12. týdnu (studie TELESTAR)

1. Výchozí údaje pro všechny pacienty na začátku sledování

2. Statistické testy použily blokovaný dvouvýběrový Wilcoxonův test (Van Elterenův test) stratifikovaný podle stratifikace u5-HIAA při randomizaci. Hodnoty CL byly založeny na Hodges-Lehmannově odhadu k mediánu párovanému rozdílu.

3. p<0,001

Mezi léčebnými skupinami nebyl v cílových parametrech zrudnutí a bolesti břicha žádný významný rozdíl.

Post-hoc analýza prokázala, že průměrný denní počet injekcí krátkodobě působících SSA použitých jako záchranná léčba v průběhu 12týdenního DBT období byl 0,3 ve skupině léčené ethyl-telotristátem v dávce 250 mg a 0,7 ve skupině léčené placebem.

Byla provedena předem specifikovaná podstudie spočívající ve výstupním rozhovoru s pacienty, která u 35 pacientů hodnotila relevanci a klinický smysl zlepšení příznaků. Otázky byly kladeny účastníkům zaslepené studie s cílem dále charakterizovat stupeň změny zaznamenané v průběhu studie. 12 pacientů bylo „velmi spokojeno“, přičemž všichni užívali telotristat. Podíly pacientů, kteří byli „velmi spokojeni“, byly 0/9 (0 %) u placeba, 5/9 (56 %) u ethyl-telotristátu 250 mg třikrát denně a 7/15

(47 %) u vyšší dávky ethyl-telotristátu.

Celkem 18 pacientů (13,2 %) předčasně ukončilo účast ve studii během DBT období, z toho 7 pacientů bylo ze skupiny léčené placebem, 3 ze skupiny léčené ethyl-telotristátem v dávce 250 mg a 8 ze skupiny léčené vyšší dávkou. Na konci 12týdenního DBT období vstoupilo 115 pacientů (85,2 %) do 36týdenní open-label prodloužené fáze, kdy všichni pacienti byli titrováni na vyšší dávku ethyl-telotristátu (500 mg) třikrát denně.

Ve studii fáze 3 s podobným uspořádáním (TELECAST) bylo celkem 76 pacientů hodnoceno na účinnost. Průměrný věk byl 63 let (rozmezí 35 až 84 let), 55 % byli muži a 97 % byli běloši.

Všichni pacienti měli dobře diferencovaný metastazující neuroendokrinní nádor s karcinoidovým syndromem. Většina pacientů (92,1 %) měla méně než 4 defekace za den a všichni s výjimkou 9 byli léčeni SSA.

Primární cílovým parametrem hodnocení bylo procento změny výchozích hodnot u5-HIAA za 12 týdnů. Průměrná výchozí hodnota vylučování u5-HIAA byla 69,1 mg/24 hodin ve skupině léčené 250 mg (n=17) a 84,8 mg/24 hodin ve skupině léčené placebem (n=22). Procento změny výchozích

hodnot vylučování u5-HIAA po 12 týdnech bylo +97,7 % ve skupině léčené placebem versus -33,2 %

ve skupině léčené 250 mg.

Průměrná výchozí hodnota počtu defekací za den byla 2,2 ve skupině léčené placebem (n=25) a 2,5 ve skupině léčené 250 mg (n=25). Změna výchozích hodnoty počtu defekací za den po 12 týdnech byla

v průměru +0,1 ve skupině léčené placebem a -0,5 ve skupině léčené 250 mg. U ethyl-telotristátu

v dávce 250 mg bylo prokázáno, že konzistence stolice měřená pomocí bristolské škály typů stolice se v porovnání s placebem zlepšila. Ve skupině léčené ethyl-telotristátem v dávce 250 mg mělo přetrvávající odpověď (definovanou v tabulce 2) 40 % pacientů (10/25) v porovnání s 0 % ve skupině léčené placebem (0/26) (p=0,001).

Dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost telotristatu byla hodnocena v nepivotní (nerandomizované), multicentrické, otevřené, dlouhodobě prodloužené studii fáze 3. Pacienti, kteří se zúčastnili kterékoli studie fáze 2 nebo 3 pro přípravek Xermelo týkající se karcinoidového syndromu mohli vstoupit do studie při stejné dávce a režimu, jaký byl určen v jejich původní studii, po dobu léčby nejméně 84 týdnů. Nebyly identifikovány žádné nové významné bezpečnostní signály.

Sekundárním cílem této studie bylo vyhodnotit změny v kvalitě života pacientů (QOL) do 84. týdne léčby. QOL byla v průběhu studie obecně stabilní.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Xermelo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinoidového syndromu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetika ethyl-telotristátu a jeho aktivního metabolitu byla charakterizována u zdravých

dobrovolníků a pacientů s karcinoidovým syndromem. Absorpce

Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům se ethyl-telotristát rychle absorboval a byl téměř úplně přeměněn na aktivní metabolit. Maximální plasmatické koncentrace ethyl-telotristátu byly dosaženy za 0,53 až 2,00 hodiny po perorálním podání a maximální plasmatické koncentrace aktivního metabolitu za 1,50 až 3,00 hodiny po perorálním podání. Po podání jednotlivé dávky 500 mg ethyl-telotristátu (dvojnásobek doporučené dávky) nalačno zdravým subjektům byla pro ethyl-telotristát průměrná hodnota Cmax 4,4 ng/ml a AUC0-inf 6,23 ng.h/ml. Pro telotristat byla průměrná hodnota Cmax 610 ng/ml a AUC0-inf 2320 ng.h/ml.

U pacientů s karcinoidovým syndromem léčených dlouhodobě působícím SSA rovněž došlo k rychlé konverzi ethyl-telotristátu na jeho aktivní metabolit. V rámci celkové farmakokinetiky byla pozorována vysoká variabilita (% rozmezí CV 18 až 99 %) parametrů ethyl-telotristátu a jeho aktivního metabolitu. Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů ethyl-telotristátu a aktivního metabolitu se mezi 24. a 48. týdnem zdály nezměněné, což naznačuje, že rovnovážného stavu bylo dosaženo ve 24. týdnu nebo dříve.

Vliv potravy

Ve studii vlivu potravy vedlo podávání ethyl-telotristátu v dávce 500 mg s vysoce tučným jídlem

k vyšší expozici mateřské látce (v porovnání se stavem nalačno bylo Cmax vyšší o 112 %, AUC0-tlast

• 272 % a AUC0-∞ o 264 %) a jejímu aktivnímu metabolitu (v porovnání se stavem nalačno bylo Cmax vyšší o 47 %, AUC0-tlast o 32 % a AUC0-∞ o 33 %).

  Distribuce

  Jak ethyl-telotristát, tak jeho aktivní metabolit jsou z > 99 % navázány na proteiny lidské plasmy. Biotransformace

  Po perorálním podání prochází ethyl-telotristát hydrolýzou na aktivní a hlavní metabolit zprostředkovanou karboxylesterázami. Jediným metabolitem telotristatu (aktivní metabolit), který trvale tvořil > 10 % celkové plazmatické koncentrace látek vztahujících se k léčivu, byl jeho oxidační dekarboxylovaný deaminovaný metabolit LP-951757. Ve studii rovnováhy činila systémová expozice LP-951757 okolo 35 % systémové expozice telotristatu (aktivního metabolitu). In vitro byl LP-951757 farmakologicky inaktivní ve vztahu k TPH1.

  Interakce

  Cytochromy CYP2B6

  In vitro telotristat (aktivní metabolit) způsoboval v závislosti na koncentraci zvýšení hladin CYP2B6 mRNA (>2násobné zvýšení a > 20 % oproti pozitivní kontrole, maximální pozorovaný účinek byl podobný jako u pozitivní kontroly), což naznačuje možnou indukci CYP2B6 (viz bod 4.5).

  CYP3A4

  Na základě zjištění in vitro nebylo prokázáno, že by ethyl-telotristát a jeho aktivní metabolit byly

  induktory CYP3A4 při systémově významných koncentracích. Vzhledem k nízké rozpustnosti in vitro

  nebyl potenciál ethyl-telotristátu jako induktoru CYP3A4 hodnocen při koncentracích očekávaných na

  úrovni střeva.

  In vitro se ethyl-telotristát účastní allosterické interakce s CYP3A4, což má za následek současnou sníženou přeměnu midazolamu na 1'-OH-MDZ a zvýšenou přeměnu na 4-OH-MDZ.

  V klinické studii lékových interakcí (drug-drug interaction, DDI) provedené in vivo s midazolamem (citlivý substrát CYP3A4) po opakovaném podání ethyl-telotristátu byla systémová expozice současně podávaného midazolamu signifikantně snížena (viz bod 4.5). Po současném perorálním podání 3 mg midazolamu po 5 dnech léčby ethyl-telotristátem v dávce 500 mg 3krát denně (dvojnásobek doporučené dávky) se průměrná hodnota Cmax midazolamu snížila o 25 %a AUC0-inf midazolamu

• 48 %, v porovnání s podáním samotného midazolamu. Průměrné hodnoty Cmax pro aktivní metabolit, 1’-hydroxymidazolam, se také snížily, a to o 34 %, a AUC0-inf o 48 %.

Ostatní CYP

Na základě zjištění in vitro se neočekávají žádné klinicky relevantní interakce s ostatními cytochromy

P450.

Karboxylesterázy

Hodnota IC50 pro inhibici metabolismu ethyl-telotristátu prostřednictvím CES2 loperamidem byla

5,2 µM (viz bod 5.2).

In vitro ethyl-telotristát inhiboval CES2, přičemž IC50 byla přibližně 0,56 μM.

Nosiče

P-glykoprotein (P-gp) a multi-drug resistance associated protein 2 (MRP-2)

In vitro ethyl-telotristát inhiboval P-gp, ale jeho aktivní metabolit v klinicky relevantních koncentracích nepůsobil inhibici.

Ethyl-telotristát inhiboval transport zprostředkovaný MRP-2 (98% inhibice).

Ve specifické DDI studii se po podání jednotlivé perorální dávky 180 mg fexofenadinu současně

s dávkou 500 mg ethyl-telotristátu 3krát denně (dvojnásobek doporučené dávky) podávanou po dobu 5 dní hodnoty Cmax a AUC fexofenadinu (substrátu P-gp a MRP-2) zvýšily o 16 %. Na základě pozorovaného malého zvýšení nejsou klinický významné interakce se substráty P-gp a MRP-2 pravděpodobné.

Breast cancer resistance protein (BCRP)

In vitro ethyl-telotristát inhiboval BCRP (IC50 = 20 µM), ale jeho aktivní metabolit telotristat neprokázal významnou inhibici aktivity BCRP (IC50 > 30 µM). Potenciál in vivo interakce přes inhibici BCRP se považuje za nízký.

Ostatní nosiče

Na základě zjištění in vitro se neočekávají žádné klinicky relevantní interakce s ostatními nosiči.

Krátkodobě působící oktreotid

Studie zkoumající účinek krátkodobě působícího oktreotidu (3 dávky 200 mikrogramů injikované subkutánně po 8 hodinách) na jednodávkovou farmakokinetiku dávky 500 mg ethyl-telotristátu u normálních zdravých dobrovolníků ukázala 86%, respektive 81% snížení geometrického průměru Cmax a AUC0-tlast ethyl-telotristátu (viz bod 4.5). Ve dvojitě zaslepené, kontrolované placebem, randomizované multicentrické klinické studii trvající 12 týdnů u dospělých pacientů s karcinoidovým syndromem léčených dlouhodobě působícím SSA nebylo pozorováno snížení expozice.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Látky snižující aciditu

Ukázalo se, že při současném užívání telotristat-etiprátu (Xermelo, hippurová sůl ethyl-telotristátu) a látek snižujících aciditu (omeprazol a famotidin) došlo k 2-3násobnému zvýšení AUC ethyl-telotristátu, zatímco AUC aktivního metabolitu (telotristatu) se nezměnila. Protože se ethyl-telotristát rychle přeměňuje na aktivní metabolit, který má > 25krát vyšší aktivitu než ethyl-telotristát, při současném užívání přípravku Xermelo s látkami snižujícími aciditu se nevyžaduje úprava dávky.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 500 mg ¹⁴C-ethyl-telotristátu bylo zachyceno přibližně 93 % dávky. Většina

byla eliminována do stolice.

Ethyl-telotristát a telotristat vykazují nízkou míru renální eliminace po perorálním podání (močí se

vylučuje méně než 1 % dávky).

Po jedné perorální dávce 250 mg ethyl-telotristátu u zdravých dobrovolníků byly koncentrace ethyl-telotristátu v moči blízko hranice nebo pod hranicí kvantifikace (<0,1 ng/ml). Renální clearance telotristatu byla 0,126 l/h.

Zdánlivý biologický poločas ethyl-telotristátu u normálních zdravých dobrovolníků byl po jedné perorální dávce 500 mg ¹⁴C-ethyl-telotristátu přibližně 0,6 hodiny a zdánlivý biologický poločas jeho aktivního metabolitu byl 5 hodin. Po podávání 500 mg třikrát denně byl zdánlivý terminální biologický poločas přibližně 11 hodin.

Linearita/nelinearita

U pacientů léčených dávkou 250 mg 3krát denně byla pozorována slabá akumulace hladin telotristatu s mediánem míry akumulace, stanoveným na základě AUC0-4h, 1,55 [minimum, 0,25; maximum, 5,00; n=11; 12. týden], s vysokou interindividuální variabilitou (% CV = 72 %). U pacientů léčených dávkou 500 mg 3krát denně (dvojnásobek doporučené dávky) byl pozorován medián míry akumulace, stanovený na základě AUC0-4h, 1,095 [minimum, 0,274; maximum, 11,46; n=16; 24. týden], s vysokou interindividuální variabilitou (% CV = 141,8 %).

Na základě pozorované vysoké interindividuální variability nelze vyloučit kumulaci u skupiny

pacientů s karcinoidovým syndromem. Zvláštní populace

Starší pacienti

Vliv věku na farmakokinetiku ethyl-telotristátu a jeho aktivního metabolitu nebyl jednoznačně

vyhodnocen. U starších osob nebyla provedena žádná specifická studie.

Porucha funkce ledvin

Byla provedena studie, která měla zjistit vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku jedné dávky 250 mg ethyl-telotristátu. Do studie bylo zařazeno 8 osob se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu [eGFR ≤ 33 ml/min při screeningu a ≤40 ml/min v den před podáním dávky] a 8 osob s žádnou až lehkou poruchou funkce ledvin [eGFR ≥ 88 ml/min při screeningu a ≥83 ml/min v den před podáním dávky].

U osob se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno zvýšení (1,3násobné) maximální expozice Cmax ethyl-telotristátu a zvýšení (<1,52násobné) plazmatické expozice (AUC) a Cmax jeho aktivnímu metabolitu telotristatu v porovnání s osobami zdravými nebo s lehkou poruchou funkce ledvin.

Variabilita hlavních plazmatických farmakokinetických parametrů LP-778902 byla vyšší u osob se

závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin, přičemž hodnota CV% se pohybovala u osob

se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin od 53,3 % pro Cmax do 77,3 % pro AUC v porovnání s hodnotami 45,4 % pro Cmax a 39,7 % pro AUC u osob s žádnou až lehkou poruchou.

Podání jedné dávky 250 mg bylo u osob se závažnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin

dobře tolerováno.

Závažná až středně závažná porucha funkce ledvin celkově nevedla ke klinicky významné změně farmakokinetického profilu nebo bezpečnosti ethyl-telotristátu a jeho metabolitu telotristatu.

U pacientů s lehkou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují dialýzu, proto není nutná úprava dávky. Vzhledem k pozorované vysoké variabilitě se jako preventivní opatření doporučuje, aby osoby se závažnou poruchou funkce ledvin byly sledovány s ohledem na známky snížené tolerance.

Účinnost a bezpečnost u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu vyžadujícím dialýzu (eGFR < 15 ml/min/1,73 m² vyžadující dialýzu) nebyly stanoveny.

Porucha funkce jater

Studie poruchy funkce jater byla provedena u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater a u zdravých subjektů. Po podání jednorázové dávky 500 mg byly expozice mateřské látce a jejímu aktivnímu metabolitu (založeno na AUC0-last) v porovnání se zdravými subjekty u pacientů s lehkou poruchou funkce jater vyšší (2,3 a 2,4násobně) a se středně těžkou poruchou funkce jater vyšší (3,2 a 3,5násobně). Podání jedné 500mg dávky bylo dobře snášeno. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A a B) může být nutné snížení dávky podle snášenlivosti (viz bod 4.2).

Další studie poruchy funkce jater byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a

u zdravých subjektů. Při jednorázové dávce 250 mg byla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater expozice mateřské látce (AUCt a Cmax) zvýšena o 317,0 %, respektive 529,5 %, a expozice aktivnímu metabolitu (AUCt, AUCinf a Cmax) byla zvýšena o 497 %, 500 % a 217 % v porovnání se subjekty

s normální funkcí jater. Kromě toho byl prodloužen poločas aktivního metabolitu, tj. průměrný poločas byl 16,0 hodin u subjektů s těžkou poruchou jater v porovnání s hodnotou 5,47 hodin

u zdravých subjektů. Na základě těchto zjištění se použití telotristat-etiprátu u pacientů s těžkou

poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nedoporučuje (viz bod 4.2).

Jádro tablety

Laktosa Hyprolosa

Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 (E1521) Mastek (E553b)

Neuplatňuje se.

5 let

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PCTFE/PVC/Al blistr

Blistry jsou baleny v papírové krabičce.

Velikosti balení po 90 a 180 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.