Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - GLYXAMBI 25MG/5MG
Přípravek Glyxambi, fixní kombinace dávek empagliflozinu a linagliptinu, je indikován u dospělých ve věku od 18 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu:
-
ke zlepšení kontroly glykemie, pokud metformin a/nebo derivát sulfonylurey a jeden z monokomponentů přípravku Glyxambi nepostačují k adekvátní kontrole glykemie,
-
pokud již jsou léčeni kombinací empagliflozinu a linagliptinu podávaných odděleně. (Dostupné informace o studovaných kombinacích jsou uvedeny v bodech 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1.)
Dávkování
Doporučená počáteční dávka je jedna potahovaná tableta přípravku Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozinu plus 5 mg linagliptinu) jednou denně.
U pacientů, kteří tuto počáteční dávku dobře tolerují a vyžadují dodatečnou kontrolu glykemie, lze dávku zvýšit na jednu potahovanou tabletu přípravku Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozinu plus 5 mg linagliptinu) jednou denně.
Pokud je přípravek Glyxambi podáván v kombinaci s metforminem, je třeba zachovat dávkování metforminu.
Pokud je přípravek Glyxambi podáván v kombinaci s derivátem sulfonylurey nebo inzulinem, lze
z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie zvážit nižší dávku derivátu sulfonylurey nebo inzulinu (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).
Pacientům přecházejícím z empagliflozinu (denní dávka 10 mg nebo 25 mg) a linagliptinu (denní dávka 5 mg) na přípravek Glyxambi je třeba podávat stejnou denní dávku empagliflozinu
a linagliptinu ve fixní kombinaci dávek jako v samostatných tabletách.
Vynechání dávky
Pokud je některá dávka opomenuta a do další dávky zbývá 12 nebo více hodin, je třeba, aby pacient užil dávku ihned, jakmile si na ni vzpomene. Následující dávku je pak třeba užít v obvyklou dobu. Pokud je některá dávka opomenuta a do další dávky zbývá méně než 12 hodin, je třeba, aby pacient dávku vynechal a následující dávku pak užil v obvyklou dobu. Nelze užít dvojnásobnou dávku jako náhradu za vynechanou dávku.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Glykemická účinnost empagliflozinu závisí na funkci ledvin. Ke snížení kardiovaskulárního rizika má být jako přídavná léčba ke standardní léčbě u pacientů s eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2 použita dávka 10 mg empagliflozinu jednou denně (viz tabulka 1). Protože účinnost empagliflozinu při snižování glykemie je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin snížená a u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin pravděpodobně chybí, má se v případě, že je potřebná důkladnější kontrola glykemie, zvážit přidání jiných přípravků s antihyperglykemickým účinkem.
Doporučení k úpravě dávky podle eGFR nebo CrCl jsou uvedena v tabulce 1.
Tabulka 1: Doporučení k úpravě dávkya
| eGFR(ml/min/1,73 m²) nebo CrCl (ml/min) | Empagliflozin | Linagliptin |
| ≥ 60 | Zahajte dávkou 10 mg.U pacientů, kteří tolerují 10 mg a potřebují dodatečnou kontroluglykemie, lze dávku zvýšit na 25 mg. | 5 mgÚprava dávky linagliptinu není nutná. |
| 45 až < 60 | Zahajte dávkou 10 mg.bU pacientů, kteří již empagliflozin užívají, pokračujte dávkou 10 mg. | |
| 30 až < 45 | Zahajte dávkou 10 mg.bU pacientů, kteří již empagliflozin užívají, pokračujte dávkou 10 mg.b | |
| < 30 | Empagliflozin se nedoporučuje. |
a Viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.
b Pacienti s onemocněním diabetes mellitus II. typu a s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním.
Přípravek Glyxambi se nemá používat u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD) ani u pacientů na dialýze, protože není k dispozici dostatek údajů o empagliflozinu, které by podporovaly použití u těchto pacientů (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky.
Expozice empagliflozinu je zvýšená u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a terapeutická zkušenost je u těchto pacientů omezená (viz bod 5.2). Přípravek Glyxambi se proto u této populace nedoporučuje používat.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávky na základě věku. U pacientů ve věku 75 let a starších je však nutné brát v úvahu funkci ledvin a riziko hypovolemie (viz body 4.4 a 4.8).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Glyxambi u pediatrických pacientů ve věku do 18 let nebyly stanoveny. V klinickém hodnocení nebyla stanovena účinnost linagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). Proto se léčba dětí a dospívajících přípravkem Glyxambi nedoporučuje. Přípravek Glyxambi nebyl zkoumán u pediatrických pacientů ve věku do
10 let. Způsob podání
Tablety Glyxambi jsou určené k perorálnímu podání a lze je užívat v pravidelných intervalech kdykoliv v průběhu dne s jídlem nebo bez něj. Tablety se polykají vcelku a zapíjí se vodou.
Hypersenzitivita na léčivé látky, kterýkoli jiný inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), kterýkoli jiný inhibitor dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Diabetická ketoacidóza
U pacientů léčených inhibitory SGLT2, včetně empagliflozinu, byly hlášeny vzácné případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících případů a fatálních případů. V řadě případů se tento stav projevoval atypicky s tím, že hladiny krevní glukózy byly jen mírně zvýšené, pod
14 mmol/l (250 mg/dl). Není známo, zda je výskyt DKA pravděpodobnější při vyšších dávkách empagliflozinu.
Riziko DKA je nutno zvažovat v případě nespecifických příznaků, jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolest břicha, nadměrná žízeň, problémy s dýcháním, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. V případě výskytu těchto příznaků je pacienty třeba bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřit na přítomnost ketoacidózy.
U pacientů, u kterých existuje podezření na DKA nebo u kterých byla DKA diagnostikována, je nutné léčbu empagliflozinem okamžitě ukončit.
Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony.
Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu empagliflozinem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.
Před zahájením léčby empagliflozinem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory, které jej mohou predisponovat k diabetické ketoacidóze.
U empagliflozinu byla pozorována déletrvající diabetická ketoacidóza a déletrvající glukosurie. Je možné, že diabetická ketoacidóza potrvá po vysazení empagliflozinu déle, než lze na základě plazmatického poločasu předpokládat (viz bod 5.2). Na déletrvajících obdobích diabetické ketoacidózy se mohou podílet faktory nezávislé na empagliflozinu, například deficience inzulinu.
Mezi pacienty s vyšším rizikem DKA patří pacienti s nízkou rezervou funkce beta buněk (např. pacienti s diabetem II. typu s nízkým C-peptidem nebo s latentním autoimunitním diabetem
u dospělých (LADA) nebo pacienti s pankreatitidou v anamnéze), pacienti se zdravotními stavy, které vedou k omezenému příjmu potravy či těžké dehydrataci, pacienti se sníženými dávkami inzulinu
a pacienti s vyšší potřebou inzulinu z důvodu akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo konzumace nadměrného množství alkoholu. U těchto pacientů je inhibitory SGLT2 třeba používat s opatrností.
Pokud nebyl zjištěn a odstraněn jiný zjevný precipitační faktor DKA, obnovení léčby inhibitory SGLT2 se u pacientů, u kterých se během předchozí léčby inhibitory SGLT2 objevila DKA, nedoporučuje.
Přípravek Glyxambi se nemá používat u pacientů s diabetem I. typu. Údaje z programu klinických hodnocení u pacientů s diabetem I. typu prokázaly u pacientů léčených empagliflozinem 10 mg
a 25 mg jako přídavnou léčbou k inzulinu v porovnání s placebem zvýšený výskyt DKA s frekvencí
„časté“.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl < 60 ml/min je denní dávka empagliflozinu/linagliptinu omezena na 10 mg/5 mg (viz bod 4.2). Empagliflozin/linagliptin se nedoporučuje, pokud je eGFR nižší než 30 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl nižší než 30 ml/min.
Empagliflozin/linagliptin se nemá používat u pacientů s ESRD ani u pacientů na dialýze. Není
k dispozici dostatek údajů, které by podporovaly použití u těchto pacientů (viz body 4.2, 5.1 a 5.2). Sledování funkce ledvin
Je doporučeno sledování funkce ledvin, jak je uvedeno níže:
-
před zahájením léčby empagliflozinem/linagliptinem a pravidelně v jejím průběhu, tj. alespoň jednou ročně (viz body 4.2, 5.1 a 5.2),
-
před zahájením souběžné léčby jakýmkoli jiným léčivým přípravkem, který může negativně ovlivňovat funkci ledvin.
Poškození jater
V klinických hodnoceních byly u pacientů léčených empagliflozinem hlášeny případy poškození jater. Kauzální souvislost mezi empagliflozinem a poškozením jater nebyla dosud potvrzena.
Zvýšený hematokrit
Při léčbě empagliflozinem bylo pozorováno zvýšení hematokritu (viz bod 4.8). Pacienty s výrazným zvýšením hematokritu je třeba sledovat a vyšetřit, zda se u nich nevyskytuje základní hematologické onemocnění.
Chronické onemocnění ledvin
V léčbě diabetu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2)
s albuminurií i bez albuminurie byly získány určité zkušenosti. Léčba empagliflozinem může být přínosnější pro pacienty s albuminurií.
Riziko hypovolemie
Na základě mechanismu účinku inhibitorů SGLT2 může osmotická diuréza související s terapeutickou glukosurií vést k mírnému snížení krevního tlaku (viz bod 5.1). Proto je třeba opatrnosti u pacientů,
u nichž by pokles krevního tlaku způsobený empagliflozinem mohl představovat riziko, jako
u pacientů s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním, pacientů na antihypertenzní terapii (např. thiazidových a kličkových diuretikách, viz též bod 4.5) s hypotenzí v anamnéze nebo pacientů ve věku 75 let a starších.
V případě stavů, které mohou vést ke ztrátě tekutin (např. onemocnění gastrointestinálního traktu) se u pacientů na empagliflozinu doporučuje pečlivé sledování objemu (např. fyzikální vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) a elektrolytů. Do doby, než dojde k úpravě ztráty tekutin, je třeba zvážit přechodné přerušení léčby přípravkem Glyxambi.
Starší pacienti
U pacientů ve věku 75 let a starších léčených empagliflozinem bylo hlášeno vyšší riziko nežádoucích účinků hypovolemie, zejména při dávce 25 mg/den (viz bod 4.8). Proto je nutné věnovat zvláštní pozornost příjmu tekutin v případě souběžného podávání léčivých přípravků, které mohou vést
k hypovolemii (např. diuretika, ACE inhibitory). Infekce močových cest
V klinických hodnoceních přípravku Glyxambi byl výskyt infekcí močových cest celkově podobný u pacientů léčených přípravkem Glyxambi i pacientů léčených empagliflozinem nebo linagliptinem. Frekvence výskytu byly srovnatelné s výskytem infekcí močových cest v klinických hodnoceních empagliflozinu (viz bod 4.8).
V souhrnu placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických hodnocení v délce trvání 18 až 24 týdnů byla celková frekvence infekcí močových cest hlášených jako nežádoucí příhoda podobná u pacientů léčených empagliflozinem v dávce 25 mg a placebem a vyšší u pacientů léčených empagliflozinem v dávce 10 mg (viz bod 4.8). V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených empagliflozinem hlášeny případy komplikovaných infekcí močových cest včetně pyelonefritidy a urosepse. Pyelonefritida a urosepse nebyly v klinických hodnoceních u pacientů léčených přípravkem Glyxambi hlášeny. U pacientů s komplikovanými infekcemi močových cest je však třeba zvážit přechodné přerušení léčby přípravkem Glyxambi.
Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)
U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2, včetně empagliflozinu, byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok
a antibiotickou léčbu.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Glyxambi vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).
Amputace dolní končetiny
V dlouhodobých klinických hodnoceních s jiným inhibitorem SGLT2 byl pozorován zvýšený výskyt amputací na dolních končetinách (především prstů na noze). Není známo, zda tato pozorování představují skupinový účinek. Podobně jako u všech pacientů s diabetem je důležité poučit pacienty o důležitosti pravidelné preventivní péče o nohy.
Laboratorní vyšetření moči
Vzhledem k mechanismu účinku empagliflozinu budou mít pacienti užívající přípravek Glyxambi pozitivní testy na přítomnost glukózy v moči.
Vliv na výsledky testu 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)
Monitorování kontroly glykemie pomocí testu stanovujícího hladinu 1,5-AG se nedoporučuje, protože hodnoty 1,5-AG jsou při vyhodnocování kontroly glykemie u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 nespolehlivé. K monitorování kontroly glykemie se doporučuje používat alternativní metody.
Akutní pankreatitida
Používání inhibitorů dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) je spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. U pacientů užívajících linagliptin byla pozorována akutní pankreatitida. V hodnocení kardiovaskulární a renální bezpečnosti (CARMELINA) s mediánem doby sledování 2,2 roku byla pozitivně posouzená akutní pankreatitida hlášena u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem a u 0,1 % pacientů užívajících placebo. Pacienti mají být informováni o typických příznacích akutní pankreatitidy.
Pokud existuje podezření na pankreatitidu, je třeba podávání přípravku Glyxambi ukončit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, léčba přípravkem Glyxambi se nemá znovu zahájit. U pacientů
s anamnézou pankreatitidy je třeba opatrnosti. Bulózní pemfigoid
U pacientů užívajících linagliptin byl pozorován bulózní pemfigoid. V hodnocení CARMELINA byl bulózní pemfigoid hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem a nebyl hlášen u žádného pacienta užívajícího placebo. Při podezření na bulózní pemfigoid je třeba přípravek Glyxambi vysadit.
Používání s léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypoglykemii
Podávání empagliflozinu a linagliptinu v monoterapii vedlo k výskytu hypoglykemie srovnatelnému s placebem při použití samostatně nebo v kombinaci s jinými antidiabetiky, o kterých není známo, že by způsobovala hypoglykemii (např. metformin nebo thiazolidindiony). Při použití v kombinaci
s antidiabetiky, o kterých je známo, že způsobují hypoglykemii (např. deriváty sulfonylurey a/nebo inzulin), se výskyt hypoglykemie zvýšil u obou látek (viz bod 4.8).
Nejsou dostupné žádné údaje o riziku hypoglykemie při použití přípravku Glyxambi spolu s inzulinem a/nebo derivátem sulfonylurey. Pokud je však přípravek Glyxambi užíván v kombinaci s antidiabetiky, je nutná opatrnost. Lze zvážit snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu (viz bod 4.2 a 4.5).
U přípravku Glyxambi nebyly provedeny studie interakcí s jinými léčivými přípravky; tyto studie však byly provedeny u jednotlivých léčivých látek. Na základě výsledků studií farmakokinetiky se nedoporučuje úprava dávky přípravku Glyxambi při souběžném podávání s běžně předepisovanými léčivými přípravky s výjimkou níže uvedených.
Farmakodynamické interakce
Inzulin a deriváty sulfonylurey
Inzulin a deriváty sulfonylurey mohou zvyšovat riziko hypoglykemie. Proto pokud je přípravek Glyxambi podáván v kombinaci s inzulinem nebo deriváty sulfonylurey, lze z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie zvážit nižší dávku inzulinu nebo derivátu sulfonylurey (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Diuretika
Empagliflozin může zvýšit diuretický efekt thiazidových a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakce
Účinky dalších léčivých přípravků na empagliflozin
Empagliflozin se převážně vylučuje v nezměněné formě. Jen malá část je metabolizována uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami (UGT); proto se neočekává klinicky významný vliv
inhibitorů UGT na empagliflozin (viz bod 5.2). Vliv indukce UGT (např. indukce rifampicinem nebo fenytoinem) na empagliflozin nebyl studován. Z důvodu možného snížení účinnosti empagliflozinu se souběžná léčba známými induktory enzymů ze skupiny UGT nedoporučuje. Pokud musí být současně podáván induktor enzymu ze skupiny UGT, je vhodné monitorování kontroly glykemie, aby se potvrdilo, že odpověď na přípravek Glyxambi je odpovídající.
Souběžné podávání empagliflozinu s probenecidem, inhibitorem enzymů UGT a OAT3, vedlo k 26% zvýšení maximální koncentrace empagliflozinu v plazmě (Cmax) a 53% zvětšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC). Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.
Studie interakce s gemfibrozilem, in vitro inhibitorem transportérů OAT3 a OATP1B1/1B3, prokázala, že po souběžném podání se Cmax empagliflozinu zvýšila o 15 % a AUC se zvětšila o 59 %. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.
Inhibice transportérů OATP1B1/1B3 souběžným podáním rifampicinu vedla k 75% zvýšení Cmax a 35% zvětšení AUC empagliflozinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.
Studie interakcí naznačují, že farmakokinetika empagliflozinu nebyla ovlivněna souběžným podáváním metforminu, glimepiridu, pioglitazonu, sitagliptinu, linagliptinu, warfarinu, verapamilu, ramiprilu, simvastatinu, torasemidu a hydrochlorothiazidu.
Účinek empagliflozinu na jiné léčivé přípravky
Empagliflozin může zvyšovat renální exkreci lithia a hladina lithia v krvi se může snížit. Po zahájení podávání a po změně dávky empagliflozinu se má koncentrace lithia v séru kontrolovat častěji.
Doporučte pacienta k lékaři, který mu lithium předepisuje, aby u něj koncentraci lithia v séru monitoroval.
Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že empagliflozin neměl žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku metforminu, glimepiridu, pioglitazonu, sitagliptinu, linagliptinu, simvastatinu, warfarinu, ramiprilu, digoxinu, diuretik a perorálních kontraceptiv.
Účinky dalších léčivých přípravků na linagliptin
Souběžné podávání rifampicinu snížilo expozici linagliptinu o 40 %, což naznačuje, že účinnost linagliptinu se může při podání v kombinaci se silnými induktory glykoproteinu P (P-gp) nebo izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (CYP) snížit, zejména pokud jsou tyto látky podávány dlouhodobě (viz bod 5.2). Nebylo zkoumáno souběžné podávání s jinými silnými induktory P-gp a CYP3A4, jako jsou karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.
Souběžné podání jedné perorální dávky 5 mg linagliptinu a opakovaných perorálních dávek 200 mg ritonaviru, silného inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zvětšilo AUC linagliptinu přibližně dvojnásobně a Cmax linagliptinu přibližně trojnásobně. Koncentrace nevázané látky, které jsou obvykle nižší než 1 % terapeutické dávky linagliptinu, byly po souběžném podávání s ritonavirem zvýšeny
4-5krát. Simulace plazmatických koncentrací linagliptinu v ustáleném stavu s ritonavirem a bez něj naznačily, že zvýšená expozice nebude spojena se zvýšenou kumulací. Tyto změny ve
farmakokinetice linagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky významné interakce s jinými inhibitory glykoproteinu P/CYP3A4.
Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že farmakokinetika linagliptinu není ovlivněna souběžným podáváním metforminu a glibenklamidu.
Účinky linagliptinu na jiné léčivé přípravky
Linagliptin je slabým kompetitivním a slabým až středně silným, na mechanismu založeným inhibitorem CYP izoenzymu CYP3A4, jiné CYP izoenzymy ale neinhibuje. Není induktorem CYP izoenzymů. Linagliptin je substrátem glykoproteinu P a slabě inhibuje glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu.
Linagliptin neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, simvastatinu, pioglitazonu, warfarinu, digoxinu, empagliflozinu nebo perorálních antikoncepčních přípravků, což poskytuje in vivo důkaz o nízké tendenci k vyvolání lékových interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp a transportéry organických kationtů (OCT).
Těhotenství
Údaje o podávání empagliflozinu a linagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly, že empagliflozin a linagliptin přechází v pozdních fázích gestace přes placentu, avšak tyto studie nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na časný embryonální vývoj, a to ani u empagliflozinu, ani u linagliptinu (viz bod 5.3). Studie na zvířatech
s empagliflozinem však prokázaly nežádoucí účinky na postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podávání přípravku Glyxambi v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
K dispozici nejsou žádné údaje o vylučování empagliflozinu a linagliptinu do lidského mateřského mléka. Dostupné neklinické údaje u zvířat prokázaly vylučování empagliflozinu a linagliptinu do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence nebo děti nelze vyloučit. Přípravek Glyxambi se v období kojení nemá podávat.
Fertilita
S přípravkem Glyxambi ani s jednotlivými léčivými látkami nebyla provedena žádná hodnocení účinků na fertilitu u člověka. Neklinické studie s empagliflozinem a linagliptinem v monoterapii nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek Glyxambi má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby provedli opatření, která zabrání rozvoji hypoglykemie během řízení a obsluhy strojů, obzvláště je-li přípravek Glyxambi používán v kombinaci s jinými antidiabetiky, o kterých je známo, že způsobují hypoglykemii (např. inzulin a analoga, deriváty sulfonylurey).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějším nežádoucím účinkem byla infekce močových cest (7,5 % u přípravku Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin a 8,5 % u přípravku Glyxambi 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin) (viz Popis vybraných nežádoucích účinků). Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly ketoacidóza (< 0,1 %), pankreatitida (0,2 %), hypersenzitivita (0,6 %) a hypoglykemie (2,4 %) (viz bod 4.4).
Bezpečnostní profil přípravku Glyxambi celkově odpovídal bezpečnostním profilům jednotlivých léčivých látek (empagliflozinu a linagliptinu). U přípravku Glyxambi nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v níže uvedené tabulce (viz tabulka 2) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a vycházejí z bezpečnostních profilů empagliflozinu a linagliptinu v monoterapii. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2 Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) hlášených z placebem kontrolovaných hodnocení a po uvedení přípravku na trh
| Třída orgánových systémů | Frekvence výskytu | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Časté | Infekce močových cest1,* (včetně pyelonefritidy a urosepse)4 |
| ČastéČasté Vzácné | Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu1,* Nazofaryngitida2Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)# | |
| Poruchy imunitního systému | Méně časté | Hypersenzitivita2 |
| Méně časté | Angioedém3,4, kopřivka3,4 | |
| Poruchy metabolismu a výživy | ČastéČasté Vzácné | Hypoglykemie (při kombinované léčbě s derivátem sulfonylurey nebo inzulinem)*ŽízeňDiabetická ketoacidóza4,# |
| Cévní poruchy | Méně časté | Hypovolemie1,*,b |
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | Časté | Kašel2 |
| Gastrointestinální poruchy | Časté Méně časté Vzácné | Zácpa Pankreatitida2Vřed v ústní dutině3 |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté ČastéNení známo | Pruritus1 Vyrážka3,4Bulózní pemfigoid2,a |
| Poruchy ledvin a močových cest | Časté Méně častéVelmi vzácné | Časté močení1,* Dysurie1Tubulointersticiální nefritida4 |
| Vyšetření | Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté | Zvýšená amyláza2 Zvýšená lipáza2 Zvýšený hematokrit1,5 Zvýšené sérové lipidy1,6Zvýšená hladina kreatininuv krvi/snížená rychlost glomerulární filtrace1,* |
1 Odvozeno ze zkušeností s empagliflozinem
2 Odvozeno ze zkušeností s linagliptinem
3 Odvozeno ze zkušeností s linagliptinem po uvedení na trh
4 Odvozeno ze zkušeností s empagliflozinem po uvedení na trh
5 Průměrné změny hematokritu oproti výchozímu stavu byly 3,3 % u přípravku Glyxambi 10 mg/5 mg a 4,2 % u přípravku Glyxambi 25 mg/5 mg v porovnání s 0,2 % u placeba. V klinickém hodnocení s empagliflozinem se hodnoty hematokritu vrátily k výchozím hodnotám po kontrolním období 30 dní od ukončení léčby
6 Průměrná procentuální zvýšení oproti výchozímu stavu u přípravku Glyxambi 10 mg/5 mg, respektive
25 mg/5 mg, v porovnání s placebem byla následující: celkový cholesterol 3,2 % a 4,6 % versus 0,5 %; HDL cholesterol 8,5 % a 6,2 % versus 0,4 %; LDL cholesterol 5,8 % a 11,0 % versus 3,3 %; triacylglyceroly 0,5 %
a 3,3 % versus 6,4 %
a V hodnocení CARMELINA (viz bod 5.1) byl bulózní pemfigoid hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem a nebyl hlášen u žádného pacienta užívajícího placebo
b Sdružené údaje z klinických hodnocení s empagliflozinem u pacientů se srdečním selháním (kde polovina pacientů měla diabetes mellitus II. typu) vykázaly vyšší frekvenci hypovolemie (velmi častou: 11,4 %
u empagliflozinu versus 9,7 % u placeba)
# Viz bod 4.4
* Další informace viz pododdíl níže
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypoglykemie
Ve sdružených klinických hodnoceních přípravku Glyxambi u pacientů s diabetem II. typu
s nedostatečnou kontrolou glykemie metforminem jako vstupní terapií byla frekvence hlášených hypoglykemických příhod 2,4 %. Výskyt potvrzených hypoglykemických příhod byl nízký (< 1,5 %). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve výskytu u pacientů léčených dávkami přípravku Glyxambi o různé síle v porovnání s léčbou empagliflozinem nebo linagliptinem.
U jednoho pacienta, kterému byl podán přípravek Glyxambi, došlo v hodnoceních kontrolovaných aktivním komparátorem nebo placebem k potvrzené (zkoušejícím definované) významné hypoglykemické příhodě (definovaná jako příhoda vyžadující léčbu) (celková frekvence 0,1 %).
Na základě zkušeností s empagliflozinem a linagliptinem se očekává zvýšení rizika hypoglykemie při souběžné léčbě inzulinem a/nebo deriváty sulfonylurey (viz bod 4.4 a níže uvedené informace).
Hypoglykemie při použití empagliflozinu
Frekvence výskytu hypoglykemie závisela na vstupní terapii v příslušných hodnoceních a byla podobná u empagliflozinu a placeba v monoterapii, jako přídavné léčby k metforminu či jako přídavné léčby k pioglitazonu s metforminem nebo bez metforminu. Frekvence výskytu hypoglykemie se zvýšila u pacientů léčených empagliflozinem v porovnání s placebem, pokud byly tyto látky podávány jako přídavná léčba k metforminu a derivátům sulfonylurey (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg: 11,5 %, placebo: 8,4 %), přídavná léčba k bazálnímu inzulinu s metforminem nebo bez něj a s derivátem sulfonylurey nebo bez něj (empagliflozin 10 mg: 19,5 %, empagliflozin
25 mg: 28,4 %, placebo: 20,6 % během úvodních 18 týdnů léčby, kdy nebylo možné upravit inzulin; empagliflozin 10 mg a 25 mg: 36,1 %, placebo 35,3 % po dobu 78 týdnů hodnocení) a jako přídavná léčba k inzulinu ve více injekčních dávkách (multiple dose injections, MDI) s metforminem nebo bez něj (empagliflozin 10 mg: 39,8 %, empagliflozin 25 mg: 41,3 %, placebo: 37,2 % během úvodních 18 týdnů léčby, kdy nebylo možné upravit inzulin; empagliflozin 10 mg: 51,1 %, empagliflozin
25 mg: 57,7 %, placebo 58 % po dobu 52 týdnů hodnocení).
Významná hypoglykemie při použití empagliflozinu (příhody vyžadující léčbu)
Frekvence výskytu významných hypoglykemických příhod byla nízká (< 1 %) a byla podobná
u empagliflozinu a placeba v monoterapii, jako přídavné léčby k metforminu s derivátem sulfonylurey nebo bez něj, či jako přídavné léčby k pioglitazonu s metforminem nebo bez něj.
Frekvence výskytu významných hypoglykemických příhod se zvýšila u pacientů léčených empagliflozinem v porovnání s placebem, pokud byly tyto látky podávány jako přídavná léčba k bazálnímu inzulinu s metforminem nebo bez něj a s derivátem sulfonylurey nebo bez něj
(empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg: 1,3 %, placebo: 0 % během úvodních 18 týdnů léčby, kdy nebylo možné upravit inzulin; empagliflozin 10 mg: 0 %, empagliflozin 25 mg: 1,3 %, placebo 0 % po dobu 78 týdnů hodnocení) a jako přídavná léčba k MDI inzulinu s metforminem nebo bez něj (empagliflozin 10 mg: 1,6 %, empagliflozin 25 mg: 0,5 %, placebo: 1,6 % během úvodních 18 týdnů léčby, kdy nebylo možné upravit inzulin, a po dobu 52 týdnů hodnocení).
Hypoglykemie při použití linagliptinu
Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou v klinických hodnoceních s linagliptinem byla hypoglykemie pozorovaná při trojkombinaci linagliptin plus metformin plus derivát sulfonylurey (22,9 % oproti 14,8 % u placeba).
Hypoglykemie v placebem kontrolovaných hodnoceních (10,9 %; n = 471) byly mírné (80 %; n = 384), středně závažné (16,6 %; n = 78) nebo závažné (1,9 %; n = 9) intenzity.
Infekce močových cest
Klinická hodnocení s přípravkem Glyxambi nevykazovala žádné významné rozdíly ve frekvenci infekce močových cest u pacientů léčených přípravkem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5 %) v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a linagliptinem. Frekvence výskytu byly srovnatelné s frekvencemi hlášenými z klinických hodnocení empagliflozinu (viz též bod 4.4).
V hodnoceních s empagliflozinem byla celková frekvence infekcí močových cest podobná u pacientů léčených empagliflozinem v dávce 25 mg a placebem (7,0 % a 7,2 %) a vyšší u pacientů léčených empagliflozinem v dávce 10 mg (8,8 %). Jak u placeba, tak u pacientů léčených empagliflozinem byla infekce močových cest hlášena častěji u pacientů s chronickými nebo opakujícími se infekcemi močových cest v anamnéze. Hlášená intenzita infekcí močových cest byla v případě mírné, středně těžké a těžké intenzity podobná jako u placeba. Infekce močových cest byla hlášena častěji u žen léčených empagliflozinem než placebem, nikoliv však u mužů.
Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu
V klinických hodnoceních s přípravkem Glyxambi byly infekce genitálu hlášené častěji u pacientů léčených přípravkem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5 %) než u linagliptinu, ale méně často než u empagliflozinu. Frekvence výskytu u přípravku Glyxambi byly celkově srovnatelné s frekvencemi hlášenými z klinických hodnocení empagliflozinu.
V hodnoceních empagliflozinu byly vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu hlášeny častěji u pacientů léčených empagliflozinem 10 mg (4,0 %) a empagliflozinem 25 mg (3,9 %) než u placeba (1,0 %). Tyto infekce byly hlášeny častěji u žen léčených empagliflozinem ve srovnání s placebem, rozdíl ve frekvenci výskytu byl méně zřetelný u mužů. Infekce genitálu byly mírné až středně závažné intenzity, žádné nebyly závažné intenzity.
Současně s infekcemi genitálu byly hlášeny případy fimózy/získané fimózy. V určitých situacích bylo nutné provést cirkumcizi.
Časté močení
V klinických hodnoceních s přípravkem Glyxambi bylo časté močení hlášeno častěji u pacientů léčených přípravkem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4 %) než
u linagliptinu a s podobnou frekvencí jako u empagliflozinu. Frekvence výskytu u přípravku Glyxambi byly celkově srovnatelné s frekvencemi hlášenými z klinických hodnocení empagliflozinu.
V klinických hodnoceních s empagliflozinem bylo časté močení (zahrnuje předdefinované termíny polakisurie, polyurie a nykturie) pozorováno častěji u pacientů léčených empagliflozinem (empagliflozin 10 mg: 3,5 %, empagliflozin 25 mg: 3,3 %) než u placeba (1,4 %). Časté močení bylo většinou mírné až středně závažné intenzity. Frekvence hlášení nykturie byla srovnatelná u placeba
a empagliflozinu (< 1 %).
Hypovolemie
Klinická hodnocení s přípravkem Glyxambi nevykazovala žádné významné rozdíly ve frekvenci hypovolemie u pacientů léčených přípravkem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi
10 mg/5 mg: 0,8 %) v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a linagliptinem. Frekvence výskytu byly srovnatelné s frekvencemi hlášenými z klinických hodnocení empagliflozinu.
V klinických hodnoceních s empagliflozinem byla celková frekvence hypovolemie (zahrnuje předdefinované termíny snížení krevního tlaku (ambulantní), snížení systolického krevního tlaku, dehydratace, hypotenze, hypovolemie, ortostatická hypotenze a synkopa) podobná u pacientů léčených empagliflozinem (empagliflozin 10 mg: 0,6 %, empagliflozin 25 mg: 0,4 %) a placebem (0,3 %).
Frekvence hypovolemických příhod byla častější u pacientů ve věku 75 let a starších léčených empagliflozinem v dávce 10 mg (2,3 %) a empagliflozinem v dávce 25 mg (4,3 %) než u placeba (2,1 %).
Zvýšená hladina kreatininu v krvi/snížená rychlost glomerulární filtrace
V klinických hodnoceních s přípravkem Glyxambi byla frekvence zvýšení hladiny kreatininu v krvi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0 %) a snížení rychlosti glomerulární filtrace (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4 %; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6 %) srovnatelná s frekvencí hlášenou
v klinických hodnoceních s empagliflozinem.
V klinických hodnoceních s empagliflozinem byl celkový podíl pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu v krvi a sníženou rychlostí glomerulární filtrace podobný u empagliflozinu a placeba (zvýšená hladina kreatininu v krvi: empagliflozin 10 mg 0,6 %, empagliflozin 25 mg 0,1 %, placebo 0,5 %; snížená rychlost glomerulární filtrace: empagliflozin 10 mg 0,1 %, empagliflozin 25 mg 0 %,
placebo 0,3 %).
Starší pacienti
V klinických hodnoceních bylo přípravkem Glyxambi léčeno devatenáct pacientů ve věku 75 let
a starších. Žádný pacient nebyl starší než 85 let. Bezpečnostní profil přípravku Glyxambi se u starších pacientů neodlišoval. Na základě zkušeností s empagliflozinem mohou mít starší pacienti vyšší riziko hypovolemie (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
V klinických hodnoceních s pediatrickými pacienty s onemocněním diabetes mellitus II. typu ve věku od 10 do 17 let byl bezpečnostní profil empagliflozinu nebo linagliptinu celkově podobný jako
u dospělé populace. U pacientů ve sdružené skupině s empagliflozinem byl však v porovnání se skupinou s placebem vyšší celkový výskyt hypoglykemií (empagliflozin 10 mg a 25 mg, sdružená skupina: 23,1 %, placebo: 9,4 %). Žádná z těchto příhod nebyla závažná a nevyžadovala léčbu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
V kontrolovaných klinických hodnoceních jednorázových dávek až 800 mg empagliflozinu (odpovídá 32násobku nejvyšší doporučené denní dávky) podávaných zdravým dobrovolníkům a vícečetných denních dávek až 100 mg empagliflozinu (odpovídá 4násobku nejvyšší doporučené denní dávky) podávaných pacientům s diabetem II. typu nebyla prokázána žádná toxicita. Empagliflozin zvyšoval vylučování glukózy močí, což vedlo ke zvýšení objemu moči. Zjištěné zvýšení objemu moči nezáviselo na dávce. U člověka nejsou žádné zkušenosti s dávkami nad 800 mg.
Během kontrolovaných klinických hodnocení u zdravých subjektů byly obecně dobře tolerovány jednorázové dávky až do 600 mg linagliptinu (což odpovídá 120násobku doporučené dávky).
U člověka nejsou žádné zkušenosti s dávkami nad 600 mg. Léčba
V případě předávkování je vhodné podle potřeby provést obvyklá podpůrná opatření, například odstranit nevstřebané léčivo z gastrointestinálního traktu, zajistit klinické monitorování a zahájit klinická opatření.
Odstranění empagliflozinu pomocí hemodialýzy nebylo zkoumáno. Neočekává se, že by byl linagliptin odstraňován v terapeuticky významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.
Farmakologické vlastnosti - GLYXAMBI 25MG/5MG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD19
Mechanismus účinku
Glyxambi je kombinací dvou antidiabetik s doplňujícími se mechanismy účinku ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem II. typu: empagliflozinu, inhibitoru sodíko-glukózového kotransportéru (SGLT2), a linagliptinu, inhibitoru DPP-4.
Empagliflozin
Empagliflozin je reverzibilní, vysoce potentní (IC50 1,3 nmol) a selektivní kompetitivní inhibitor SGLT2. Empagliflozin neinhibuje ostatní glukózové transportéry důležité pro přenos glukózy do periferní tkáně a je 5 000krát selektivnější k SGLT2 než SGLT1, což je hlavní transportér zodpovědný za absorpci glukózy ve střevech.
SGLT2 je silně exprimovaný v ledvinách, přičemž exprese v jiných tkáních chybí nebo je velmi nízká. Je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do cirkulace. U pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií je filtrováno a reabsorbováno větší množství glukózy.
Empagliflozin zlepšuje kontrolu glykemie u pacientů s diabetem mellitem II. typu snížením reabsorpce glukózy v ledvinách. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto glukuretickým mechanismem závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. Inhibice SGLT2 u pacientů s diabetem mellitem II. typu a hyperglykemií vede k nadměrnému vylučování glukózy do moči. Zahájení léčby empagliflozinem navíc zvyšuje vylučování sodíku, což vede k osmotické diuréze a snížení intravaskulárního objemu.
U pacientů s diabetem II. typu došlo okamžitě po podání první dávky empagliflozinu ke zvýšení vylučování glukózy do moči, které trvalo po celý 24hodinový dávkovací interval. Zvýšení vylučování glukózy do moči přetrvávalo na konci 4týdenního léčebného cyklu, přičemž průměrná hodnota byla přibližně 78 g/den. Zvýšené vylučování glukózy do moči vedlo u pacientů s diabetem II. typu
k okamžitému snížení plazmatických hladin glukózy.
Empagliflozin zlepšuje plazmatické hladiny glukózy jak na lačno, tak postprandiálně. Mechanismus účinku empagliflozinu je nezávislý na funkci beta buněk a inzulinové dráze, což přispívá k nízkému riziku hypoglykemie. Bylo zjištěno zlepšení zástupných markerů funkce beta buněk, včetně indexu Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β). Vylučování glukózy do moči navíc vyvolává ztrátu kalorií spojenou s úbytkem tělesného tuku a úbytkem tělesné hmotnosti. Glukosurie pozorovaná při
podání empagliflozinu je spojena s diurézou, která může přispívat k přetrvávajícímu a mírnému snížení krevního tlaku. Glukosurie, natriuréza a osmotická diuréza pozorované u empagliflozinu mohou přispívat ke zlepšení kardiovaskulárních parametrů.
Linagliptin
Linagliptin je inhibitorem DPP-4, enzymu, který je zapojen do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1 a GIP (glucagon-like peptid-1, glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se
zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater.
Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4, a tím vede k setrvalému zvýšení
a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se
váže na DPP-4 selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti aktivitě DPP-8 nebo DPP-9.
Klinická účinnost a bezpečnost
V klinických hodnoceních bezpečnosti a účinnosti přípravku Glyxambi bylo léčeno celkem
2 173 pacientů s diabetem mellitem II. typu a nedostatečnou kontrolou glykemie; 1 005 pacientů bylo léčeno přípravkem Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin nebo 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin. Pacienti byli v klinických hodnoceních léčeni po dobu až 24 nebo 52 týdnů.
Přípravek Glyxambi přidaný k metforminu
V hodnocení s faktoriálním uspořádáním byli pacienti s nedostatečnou kontrolou metforminem léčeni 24 týdnů přípravkem Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozinem 10 mg, empagliflozinem 25 mg nebo linagliptinem 5 mg. Léčba přípravkem Glyxambi vedla ve srovnání
s linagliptinem 5 mg i s empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg ke statisticky významnému zlepšení HbA1c (viz tabulka 3) a plazmatických hladin glukózy na lačno (FPG). Léčba přípravkem Glyxambi také ve srovnání s linagliptinem 5 mg vedla ke statisticky významnému zlepšení tělesné hmotnosti.
Tabulka 3 Parametry účinnosti v klinickém hodnocení srovnávajícím přípravek Glyxambi
s jednotlivými léčivými látkami jako přídavnou léčbou u pacientů s nedostatečnou kontrolou metforminem
| Glyxambi 25 mg/5 mg | Glyxambi 10 mg/5 mg | Empaglifl ozin 25 mg | Empaglifl ozin 10 mg | Linaglip tin 5 mg | |
| Primární cílový parametr: HbA1c (%) – 24 týdnů | |||||
| Počet analyzovaných pacientů | 134 | 135 | 140 | 137 | 128 |
| Průměrná výchozí hodnota (SE) | 7,90 (0,07) | 7,95 (0,07) | 8,02 (0,07) | 8,00 (0,08) | 8,02(0,08) |
| Změna oproti výchozím hodnotám ve 24. týdnu1:- upravený průměr2 (SE) | -1,19 (0,06) | -1,08 (0,06) | -0,62(0,06) | -0,66(0,06) | -0,70(0,06) |
| Porovnánís empagliflozinem1:- 95,0% CI | oproti 25 mg-0,58 (0,09)-0,75; -0,41< 0,0001 | oproti 10 mg-0,42 (0,09)-0,59; -0,25< 0,0001 | -- | -- | -- |
| Porovnání s linagliptinem 5 mg1:- 95,0% CI | -0,50 (0,09)-0,67; -0,32< 0,0001 | -0,39 (0,09)-0,56; -0,21< 0,0001 | -- | -- | -- |
-
upravený průměr2 (SE)
-
p-hodnota
-
upravený průměr2 (SE)
-
p-hodnota
1 Extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) (před použitím záchranné terapie glykemie)
2 Průměr upravený podle výchozí hodnoty a stratifikace
V předem specifikované podskupině pacientů s výchozí hodnotou HbA1c vyšší nebo rovnou 8,5 % byl pokles HbA1c oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu u přípravku Glyxambi 25 mg/5 mg -1,8 %
(p < 0,0001 oproti linagliptinu 5 mg, p < 0,001 oproti empagliflozinu 25 mg) a u přípravku Glyxambi 10 mg/5 mg -1,6 % (p < 0,01 oproti linagliptinu 5 mg, nevýznamné oproti empagliflozinu 10 mg).
Celkově účinky na snížení hladiny HbA1c zjištěné ve 24. týdnu přetrvávaly i v 52. týdnu.
Empagliflozin u pacientů s nedostatečnou kontrolou metforminem a linagliptinem
U pacientů s nedostatečnou kontrolou maximálními tolerovanými dávkami metforminu byla po dobu 16 týdnů přidána otevřená léčba linagliptinem 5 mg. Pacienti s nedostatečnou kontrolou po tomto období 16 týdnů přešli na dvojitě zaslepenou léčbu empagliflozinem 10 mg, empagliflozinem 25 mg nebo placebem po dobu 24 týdnů. Po tomto období s dvojitým zaslepením vedla léčba empagliflozinem 10 mg a empagliflozinem 25 mg ke statisticky významnému zlepšení HbA1c, FPG a tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem; všichni pacienti pokračovali během hodnocení v léčbě metforminem a linagliptinem 5 mg. Statisticky významně vyšší počet pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % léčených oběma dávkami empagliflozinu dosáhl cílové hodnoty HbA1c < 7 % ve srovnání s placebem (viz tabulka 4). Po 24týdenní léčbě empagliflozinem se snížil systolický
i diastolický krevní tlak: -2,6/-1,1 mmHg (nevýznamné oproti placebu u systolického a diastolického tlaku) u empagliflozinu 25 mg a -1,3/-0,1 mmHg (nevýznamné oproti placebu u systolického
a diastolického tlaku) u empagliflozinu 10 mg.
Po 24 týdnech byla záchranná terapie použita u 4 (3,6 %) pacientů léčených empagliflozinem 25 mg a u 2 (1,8 %) pacientů léčených empagliflozinem 10 mg ve srovnání s 13 (12,0 %) pacienty léčenými placebem (všichni pacienti se vstupní terapií metformin + linagliptin 5 mg).
Tabulka 4 Parametry účinnosti v klinickém hodnocení srovnávajícím empagliflozin s placebem jako přídavnou léčbou pacientů s nedostatečnou kontrolou metforminem a linagliptinem 5 mg
| Metformin + linagliptin 5 mg |
| Empagliflozin 10 mg1 | Empagliflozin 25 mg1 | Placebo2 | |
| HbA1c (%) – 24 týdnů3 | |||
| n | 109 | 110 | 106 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 7,97 | 7,97 | 7,96 |
| Změna oproti výchozím hodnotám(upravený průměr) | -0,65 | -0,56 | 0,14 |
| Porovnání s placebem (upravený průměr)(95% CI)2 | -0,79(-1,02; -0,55)p < 0,0001 | -0,70(-0,93; -0,46)p < 0,0001 | |
| Tělesná hmotnost – 24 týdnů3 | |||
| n | 109 | 110 | 106 |
| Výchozí hodnoty (průměr) v kg | 88,4 | 84,4 | 82,3 |
| Změna oproti výchozím hodnotám (upravený průměr) | -3,1 | -2,5 | -0,3 |
| Porovnání s placebem (upravený průměr) (95% CI)1 | -2,8(-3,5; -2,1)p < 0,0001 | -2,2(-2,9; -1,5)p < 0,0001 | |
| Pacienti (%) dosahujícíHbA1c < 7 % při výchozím HbA1c ≥ 7 % – 24 týdnů4 | |||
| n | 100 | 107 | 100 |
| Pacienti (%) dosahující HbA1c< 7 % | 37,0 | 32,7 | 17,0 |
| Porovnání s placebem (poměr šancí) (95% CI)5 | 4,0(1,9; 8,7) | 2,9(1,4; 6,1) |
1 Pacienti randomizovaní do skupin s empagliflozinem 10 mg nebo 25 mg dostávali Glyxambi 10 mg/5 mg nebo 25 mg/5 mg spolu s výchozím metforminem
2 Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem dostávali placebo plus linagliptin 5 mg spolu s výchozím metforminem
3 Modely smíšených efektů opakovaných měření (MMRM) na FAS (OC) zahrnují výchozí HbA1c, výchozí eGFR (MDRD), zeměpisné oblasti, léčbu při návštěvě a léčbu podle interakce při návštěvě. U FPG se také zahrnuje výchozí FPG. U hmotnosti se také zahrnuje výchozí hmotnost
4 Nebyla hodnocena statistická významnost; nebylo součástí sekvenční analýzy sekundárních cílových parametrů
5 Logistická regrese u FAS (NCF) zahrnuje výchozí HbA1c, výchozí eGFR (MDRD), zeměpisné oblasti a léčbu; na základě pacientů s výchozí hodnotou HbA1c 7 % a vyšší
V předem specifikované podskupině pacientů s výchozí hodnotou HbA1c vyšší nebo rovnou 8,5 % byl pokles HbA1c oproti výchozí hodnotě u empagliflozinu 25 mg/linagliptinu 5 mg -1,3 % ve 24. týdnu (p < 0,0001 oproti placebu a linagliptinu 5 mg) a u empagliflozinu 10 mg/linagliptinu 5 mg -1,3 % ve
24. týdnu (p < 0,0001 oproti placebu a linagliptinu 5 mg).
Linagliptin 5 mg u pacientů s nedostatečnou kontrolou metforminem a empagliflozinem 10 mg nebo empagliflozinem 25 mg
U pacientů s nedostatečnou kontrolou maximálními tolerovanými dávkami metforminu byla po dobu 16 týdnů přidána otevřená léčba empagliflozinem 10 mg nebo empagliflozinem 25 mg. Pacienti
s nedostatečnou kontrolou po tomto období 16 týdnů přešli na dvojitě zaslepenou léčbu linagliptinem 5 mg nebo placebem po dobu 24 týdnů. Po tomto období s dvojitým zaslepením vedla u obou populací (metformin + empagliflozin 10 mg a metformin + empagliflozin 25 mg) léčba linagliptinem 5 mg ke statisticky významnému zlepšení HbA1c ve srovnání s placebem; všichni pacienti pokračovali během hodnocení v léčbě metforminem a empagliflozinem. Statisticky významně vyšší počet pacientů
s výchozí hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % a léčených linagliptinem dosáhl cílové hodnoty HbA1c < 7 % ve srovnání s placebem (viz tabulka 5).
Tabulka 5 Parametry účinnosti v klinických hodnoceních srovnávajících přípravek Glyxambi 10 mg/5 mg s empagliflozinem 10 mg a přípravek Glyxambi 25 mg/5 mg
s empagliflozinem 25 mg jako přídavnou léčbou u pacientů s nedostatečnou kontrolou empagliflozinem 10 mg/25 mg a metforminem
| Metformin + empagliflozin 10 mg | Metformin + empagliflozin 25 mg | |||
| Linagliptin 5 mg | Placebo | Linagliptin 5 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) – 24 týdnů1 | ||||
| n | 122 | 125 | 109 | 108 |
| Výchozí hodnoty (průměr) | 8,04 | 8,03 | 7,82 | 7,88 |
| Změna oproti výchozím hodnotám(upravený průměr) | -0,53 | -0,21 | -0,58 | -0,10 |
| Porovnání s placebem (upravený průměr) (95% CI) | -0,32(-0,52; -0,13)p = 0,0013 | -0,47(-0,66; -0,28)p < 0,0001 | ||
| Pacienti (%) dosahující HbA1c< 7 % při výchozím HbA1c≥ 7 % – 24 týdnů2 | ||||
| n | 116 | 119 | 100 | 107 |
| Pacienti (%) dosahující HbA1c< 7 % | 25,9 | 10,9 | 36,0 | 15,0 |
| Porovnání s placebem (poměr šancí) (95% CI)3 | 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 | 4,429 (2,097;9,353)p < 0,0001 | ||
Pacienti randomizovaní do skupiny s linagliptinem 5 mg dostávali buď fixní kombinaci tablet Glyxambi 10 mg/5 mg plus metformin, nebo fixní kombinaci tablet Glyxambi 25 mg/5 mg plus metformin; pacienti
randomizovaní do skupiny s placebem dostávali placebo plus empagliflozin 10 mg plus metformin, nebo placebo plus empagliflozin 25 mg plus metformin.
1 Model MMRM na FAS (OC) zahrnuje výchozí HbA1c, výchozí eGFR (MDRD), zeměpisné oblasti, návštěvu, léčbu a léčbu podle interakce při návštěvě. U FPG se také zahrnuje výchozí FPG
2 Nebyla hodnocena statistická významnost; nebylo součástí sekvenční analýzy sekundárních cílových parametrů
3 Logistická regrese u FAS (NCF) zahrnuje výchozí HbA1c, výchozí eGFR (MDRD), zeměpisné oblasti a léčbu; na základě pacientů s výchozí hodnotou HbA1c 7 % a vyšší
Kardiovaskulární bezpečnost
Hodnocení kardiovaskulárních výsledků u empagliflozinu (EMPA-REG OUTCOME)
Dvojitě zaslepené, placebem kontrolované hodnocení EMPA-REG OUTCOME porovnávalo sdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg s placebem jakožto přídavné léčby ke standardní terapii
u pacientů s diabetem II. typu a diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním. Celkem bylo léčeno 7 020 pacientů (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin 25 mg: 2 342, placebo 2 333), kteří byli sledováni po dobu 3,1 roku (medián). Průměrný věk byl 63 let, průměrný HbA1c byl 8,1 %
a 71,5 % byli muži. Při zařazení do studie bylo 74 % pacientů léčeno metforminem, 48 % inzulinem
a 43 % deriváty sulfonylurey. Přibližně polovina pacientů (52,2 %) měla eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m2 a 7,7 % 30-45 ml/min/1,73 m2.
Ve 12. týdnu bylo pozorováno upravené průměrné (SE) zlepšení HbA1c při porovnání s výchozím stavem o 0,11 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,65 % (0,02) a 0,71 % (0,02) ve skupinách
s empagliflozinem 10 a 25 mg. Po prvních 12 týdnech se kontrola glykemie optimalizovala nezávisle na hodnocené léčbě. Proto se účinek zeslabil v 94. týdnu s upraveným průměrným (SE) zlepšením HbA1c 0,08 % (0,02) ve skupině s placebem, 0,50 % (0,02) a 0,55 % (0,02) ve skupinách
s empagliflozinem 10 mg a 25 mg.
Byla prokázána superiorita empagliflozinu oproti placebu z hlediska prevence primárního kombinovaného cílového parametru, což bylo kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda. Tento léčebný účinek byl dán významným snížením
u kardiovaskulárního úmrtí, přičemž změny u nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody nebyly významně ovlivněny. Snížení u kardiovaskulárního úmrtí bylo srovnatelné u empagliflozinu 10 mg a 25 mg a bylo potvrzeno zlepšeným celkovým přežitím (viz tabulka 6).
Účinek empagliflozinu na primární kombinovaný cílový parametr KV úmrtí, nefatálního IM či nefatální cévní mozkové příhody byl v hodnocení EMPA-REG OUTCOME do značné míry nezávislý na kontrole glykemie či na renální funkci (eGFR) a celkově konzistentní napříč kategoriemi eGFR směrem dolů až k hodnotě eGFR 30 ml/min/1,73 m2.
Tabulka 6 Léčebný účinek u primárního složeného cílového parametru, jeho složky a mortalitaa
| Placebo | Empagliflozinb | |
| n | 2 333 | 4 687 |
| Doba do první příhody kardiovaskulárního (KV) úmrtí, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody, n (%) | 282 (12,1) | 490 (10,5) |
| Poměr rizik vůči placebu (95,02% CI)* | 0,86 (0,74; 0,99) | |
| p-hodnota pro superioritu | 0,0382 | |
| KV úmrtí, n (%) | 137 (5,9) | 172 (3,7) |
| Poměr rizik vůči placebu (95% CI) | 0,62 (0,49; 0,77) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Nefatální IM, n (%) | 121 (5,2) | 213 (4,5) |
| Poměr rizik vůči placebu (95% CI) | 0,87 (0,70; 1,09) | |
| p-hodnota | 0,2189 | |
| Nefatální cévní mozková příhoda, n (%) | 60 (2,6) | 150 (3,2) |
| Poměr rizik vůči placebu (95% CI) | 1,24 (0,92; 1,67) | |
| p-hodnota | 0,1638 | |
| Celková mortalita, n (%) | 194 (8,3) | 269 (5,7) |
| Poměr rizik vůči placebu (95% CI) | 0,68 (0,57; 0,82) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Mortalita nezpůsobená KV, n (%) | 57 (2,4) | 97 (2,1) |
| Poměr rizik vůči placebu (95% CI) | 0,84 (0,60; 1,16) |
KV = kardiovaskulární, IM = infarkt myokardu
a Léčený soubor (TS), tj. pacienti, kterým byla podána nejméně jedna dávka hodnoceného přípravku
b Sdružené dávky empagliflozinu 10 mg a 25 mg
* Protože byly údaje z klinického hodnocení zahrnuty do průběžné (interim) analýzy, byl použit oboustranný interval spolehlivosti 95,02 %, který odpovídá p-hodnotě menší než 0,0498 pro významnost
Účinnost v prevenci kardiovaskulární mortality nebyla přesvědčivě zjištěna u pacientů, kteří užívali empagliflozin souběžně s inhibitory DPP-4, ani u pacientů černošské rasy, protože zastoupení těchto skupin v hodnocení EMPA-REG OUTCOME bylo omezené.
Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci
V hodnocení EMPA-REG OUTCOME snižoval empagliflozin v porovnání s placebem riziko srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).
Nefropatie
V hodnocení EMPA-REG OUTCOME byla hodnota HR pro dobu do první příhody nefropatie 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) u empagliflozinu (12,7 %) oproti placebu (18,8 %).
Empagliflozin dále vykazoval vyšší (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) výskyt trvalé normo- nebo mikroalbuminurie (49,7 %) u pacientů s výchozí makroalbuminurií v porovnání s placebem (28,8 %).
Hodnocení kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA)
Ve dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení CARMELINA byla hodnocena kardiovaskulární a renální bezpečnost linagliptinu v porovnání s placebem přidanými ke standardní léčbě u pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze. Bylo léčeno celkem 6 979 pacientů (linagliptin 5 mg: 3 494, placebo: 3 485) a sledováno po dobu s mediánem 2,2 roku. Hodnocená populace zahrnovala
1 211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥ 75 let, průměrná hodnota HbA1c byla 8,0 %, 63 % bylo mužů. Přibližně 19 % populace mělo eGFR 45-60 ml/min/1,73 m2, 28 % populace mělo eGFR
30-45 ml/min/1,73 m2 a 15 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.
Linagliptin nezvyšoval riziko složeného cílového parametru úmrtí z KV příčin, nefatálního infarktu myokardu či nefatální cévní mozkové příhody (MACE-3) (HR = 1,02; [95% CI 0,89; 1,17];
p = 0,0002 pro non-inferioritu) ani riziko složeného cílového parametru úmrtí z renálních příčin, ESRD, dlouhotrvajícího snížení eGFR o 40 % nebo více (HR = 1,04; [95% CI 0,89; 1,22]).
V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu
v porovnání s placebem 0,86 (95% CI 0,78; 0,95). Dále linagliptin nezvyšoval riziko hospitalizace pro srdeční selhání (HR = 0,90; [95% CI 0,74; 1,08]). Nebylo zjištěno zvýšené riziko úmrtí z KV příčin ani mortality ze všech příčin.
Bezpečnostní údaje z tohoto hodnocení byly ve shodě s dříve známým bezpečnostním profilem linagliptinu.
Hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA)
Ve dvojitě zaslepeném hodnocení CAROLINA s paralelními skupinami byla hodnocena kardiovaskulární bezpečnost linagliptinu v porovnání s glimepiridem přidanými ke standardní léčbě u pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem. Bylo léčeno celkem 6 033 pacientů
(linagliptin 5 mg: 3 023, glimepirid 1 mg až 4 mg: 3 010) a sledováno po dobu s mediánem 6,25 roku. Průměrný věk byl 64 let, průměrný HbA1c byl 7,15 % a 60 % byli muži. Přibližně 19 % této populace mělo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2.
Hodnocení bylo navrženo k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Linagliptin, když byl přidán ke standardní léčbě u dospělých pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem, nezvyšoval
v porovnání s glimepiridem riziko primárního složeného cílového parametru, tj. úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálního IM či nefatální CMP (MACE-3) (HR = 0,98; [95% CI 0,84; 1,14]; p < 0,0001 pro non-inferioritu) (viz tabulka 7).
Tabulka 7 Závažné kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin v hodnocení CAROLINA
| Linagliptin 5 mg | Glimepirid (1-4 mg) | Poměr rizik | |||
| Početsubjektů (%) | Incidence na 1 000 PY* | Početsubjektů (%) | Incidence na1 000 PY* | (95% CI) | |
| Počet pacientů | 3 023 | 3 010 | |||
| Primární KV složený cílový parametr (úmrtíz kardiovaskulárních příčin, nefatální IM, nefatální CMP) | 356 (11,8) | 20,7 | 362 (12,0) | 21,2 | 0,98 (0,84;1,14)** |
| Celková mortalita | 308 (10,2) | 16,8 | 336 (11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78; 1,06) |
| Úmrtí z KV příčin | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81; 1,24) |
| Hospitalizace pro srdeční selhání | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92; 1,59) |
* PY = pacient-roky
** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3
Pediatrická populace
Použití přípravku Glyxambi se nedoporučuje u dětí ve věku do 18 let, protože jeho bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu v dávce 10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg nebo linagliptinu v dávce 5 mg jednou denně byly zkoumány u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (DINAMO) trvající 26 týdnů, s bezpečnostním prodloužením s aktivní dvojitě zaslepenou léčbou po dobu až 52 týdnů. Průměrná hodnota HbA1c byla ve výchozím stavu 8,03 %. Primárním cílovým parametrem ve studii byla změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu do konce 26. týdne, bez ohledu na záchrannou léčbu při úpravě glykemie či na ukončení léčby.
Empagliflozin
Empagliflozin byl při snižování hladiny HbA1c účinnější než placebo. Rozdíl v léčbě mezi empagliflozinem a placebem vyjádřený jako upravená průměrná změna hodnoty HbA1c byl -0,84 % (95% CI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Upravená průměrná změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu
u pacientů léčených empagliflozinem (n = 52) byla -0,17 % a u pacientů, jimž bylo podáváno placebo (n = 53), pak 0,68 %.
Linagliptin
Při léčbě linagliptinem nedošlo k významnému zlepšení hodnoty HbA1c. Rozdíl v léčbě mezi linagliptinem a placebem vyjádřený jako upravená průměrná změna hodnoty HbA1c byl -0,34 % (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená průměrná změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu
u pacientů léčených linagliptinem byla 0,33 % a u pacientů, jimž bylo podáváno placebo, pak 0,68 %.
Rychlost a rozsah absorpce empagliflozinu a linagliptinu v přípravku Glyxambi odpovídají biologické dostupnosti empagliflozinu a linagliptinu při podání v samostatných tabletách. Farmakokinetika empagliflozinu a linagliptinu v monoterapii byla zevrubně popsána u zdravých subjektů a pacientů
s diabetem II. typu. Farmakokinetika se obecně podobala u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem
II. typu.
Vliv stravy na přípravek Glyxambi byl podobný jako u jednotlivých léčivých látek. Přípravek Glyxambi lze tedy užívat s jídlem nebo bez jídla.
Empagliflozin
Absorpce
Po perorálním podání byl empagliflozin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo v mediánu tmax 1,5 hodiny po podání. Plazmatické koncentrace následně klesaly ve dvou fázích, rychlé distribuční fázi a relativně pomalé terminální fázi. Průměrná plazmatická plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC) a Cmax v ustáleném stavu byly při podávání empagliflozinu 10 mg jednou denně 1 870 nmol.h/l, respektive 259 nmol/l, a při podávání empagliflozinu 25 mg jednou denně 4 740 nmol.h/l, respektive 687 nmol/l. Systémová expozice empagliflozinu se zvyšovala v závislosti na dávce. Farmakokinetické parametry empagliflozinu po jedné dávce a v ustáleném stavu byly podobné, což naznačuje lineární farmakokinetiku v čase.
Podávání empagliflozinu 25 mg po požití stravy s vysokým obsahem tuku a kalorií vedlo k mírnému snížení expozice; AUC se zmenšila o přibližně 16 % a Cmax o přibližně 37 % v porovnání se stavem na lačno. Zjištěný vliv stravy na farmakokinetiku empagliflozinu nebyl považován za klinicky významný a empagliflozin lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Na základě analýzy populační farmakokinetiky byl zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu odhadnut na 73,8 l. Po perorálním podání roztoku [14C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům byla distribuce do červených krvinek přibližně 37 % a 86 % se vázalo na plazmatické proteiny.
Biotransformace
V lidské plazmě nebyly zjištěny žádné významné metabolity empagliflozinu, přičemž v největším množství se vyskytovaly tři glukuronidové konjugáty (2-, 3- a 6-O glukuronid). Systémová expozice každému z metabolitů byla méně než 10 % z celkového množství podaného léčiva. Údaje získané ze studií in vitro naznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu u člověka je glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 a UGT1A9.
Eliminace
Na základě populační farmakokinetické analýzy byl zdánlivý terminální poločas eliminace empagliflozinu odhadnut na 12,4 hodiny a zdánlivá clearance po perorálním podání na 10,6 l/hodinu. Variabilita mezi subjekty a reziduální variabilita clearance empagliflozinu po perorálním podání byla 39,1 %, respektive 35,8 %. Při dávkování jednou denně bylo ustáleného stavu plazmatických koncentrací empagliflozinu dosaženo pěti dávkami. V souladu s poločasem byla v ustáleném stavu zjištěna až 22% kumulace s ohledem na AUC.
Po perorálním podání roztoku [14C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 96 % lékové radioaktivity vyloučeno stolicí (41 %) nebo močí (54 %). Většina lékové radioaktivity ve stolici byla nezměněná mateřská léčivá látka a přibližně polovina lékové radioaktivity vyloučené močí byla nezměněná mateřská léčivá látka.
Linagliptin
Absorpce
Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin rychle vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián Tmax) se objevila za 1,5 hodiny po podání dávky.
Při podávání 5 mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací ustáleného stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33 % po 5mg dávkách v ustáleném
stavu ve srovnání s první dávkou. Intraindividuální, respektive interindividuální koeficienty variace AUC linagliptinu byly malé (12,6 %, respektive 28,5 %). Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP-4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce.
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30 %. Současný příjem potravy s vysokým obsahem tuku a linagliptinu vedl k prodloužení času do dosažení Cmax o 2 hodiny a ke snížení Cmax o 15 %, ale nebyl pozorován žádný vliv na AUC0-72hod. Není očekáván žádný klinicky významný účinek změn Cmax a Tmax; z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat s jídlem nebo bez jídla.
Plazmatická AUCτ,ss a koncentrace Cmax,ss linagliptinu v ustáleném stavu byly 153 nmol.h/l a 12,9 nmol/l u linagliptinu v dávce 5 mg jednou denně po dobu 7 dnů.
Distribuce
Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu po jedné intravenózní dávce 5 mg linagliptinu zdravým subjektům přibližně 1 110 litrů, což svědčí o tom, že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na plazmatické proteiny je závislá na koncentraci, klesá z asi 99 % při 1 nmol/l k 75-89 % při ≥ 30 nmol/l, což odráží saturaci vazby na DPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně saturována, se 70-80 % linagliptinu vázalo na jiné plazmatické proteiny než DPP-4, z čehož plyne, že 30-20 % bylo v plazmě nevázáno.
Biotransformace
Po perorální dávce 10 mg [14C]-linagliptinu bylo přibližně 5 % radioaktivity vyloučeno do moči. Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit s relativní expozicí 13,3 % linagliptinu v ustáleném stavu a bylo zjištěno, že je farmakologicky neúčinný a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-4.
Eliminace
Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální poločas linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu na DPP-4 a nepřispívá ke kumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu, efektivní poločas pro kumulaci linagliptinu je přibližně
12 hodin.
Po perorální dávce [14C]-linagliptinu zdravým subjektům bylo přibližně 85 % podané radioaktivity vyloučeno stolicí (80 %) nebo močí (5 %) během 4 dnů dávkování. Renální clearance v ustáleném stavu byla přibližně 70 ml/min.
Porucha funkce ledvin
Empagliflozin
U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 až
< 90 ml/min/1,73 m2) a pacientů se selháním ledvin nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (ESRD) se AUC empagliflozinu zvětšila o přibližně 18 %, 20 %, 66 %, respektive 48 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a selháním ledvin / ESRD a pacientů s normální funkcí ledvin byly podobné. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu byly u subjektů s lehkou a těžkou poruchou funkce ledvin o přibližně 20 % vyšší než u subjektů s normální funkcí ledvin. Populační analýza farmakokinetiky prokázala, že při sníženém eGFR došlo ke snížení zdánlivé clearance empagliflozinu po perorálním podání, což vedlo ke zvýšení expozice léčivé látce (viz bod 4.2).
Linagliptin
Bylo provedeno otevřené hodnocení s podáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s různým stupněm chronické renální insuficience ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Hodnocení zahrnovalo pacienty s renální insuficiencí, která byla klasifikována na základě clearance kreatininu jako lehká (50 až < 80 ml/min), středně těžká
(30 až < 50 ml/min) a těžká (< 30 ml/min), stejně jako pacienty s ESRD léčené hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti s onemocněním diabetes mellitus II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin
(< 30 ml/min) srovnáváni s pacienty s onemocněním diabetes mellitus II. typu s normální funkcí ledvin.
Za podmínek ustáleného stavu byla expozice linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin srovnatelná se zdravými subjekty. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno nevýrazné, asi 1,7násobné zvýšení expozice ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s onemocněním diabetes mellitus II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin byla zvýšena asi 1,4násobně ve srovnání
s pacienty s onemocněním diabetes mellitus II. typu s normální funkcí ledvin. Predikce pro AUC linagliptinu za ustáleného stavu u pacientů s ESRD svědčily o srovnatelné expozici jako u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Kromě toho se neočekává, že by byl linagliptin odstraňován v terapeuticky významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Empagliflozin
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (klasifikace dle Childa a Pugha) se průměrná AUC a Cmax empagliflozinu zvětšila (AUC o 23 %, 47 % a 75 % a Cmax o 4 %, 23 % a 48 %) v porovnání se subjekty s normální funkcí jater (viz bod 4.2).
Linagliptin
U pacientů nediabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (klasifikace dle Childa a Pugha) byly průměry AUC a Cmax linagliptinu podobné jako u zdravých subjektů po podání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu.
Index tělesné hmotnosti
Není nutná žádná úprava dávky přípravku Glyxambi na základě indexu tělesné hmotnosti. Podle populační farmakokinetické analýzy neměl index tělesné hmotnosti žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu ani linagliptinu.
Pohlaví
Podle populační farmakokinetické analýzy nemělo pohlaví žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu ani linagliptinu.
Rasa
Populační farmakokinetická analýza a příslušná hodnocení fáze I nezjistily žádné klinicky významné rozdíly u farmakokinetiky empagliflozinu ani linagliptinu.
Starší pacienti
Podle populační farmakokinetické analýzy neměl věk žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu ani linagliptinu. Starší subjekty (65 až 80 let) měly plazmatické koncentrace linagliptinu srovnatelné s mladšími subjekty.
Pediatričtí pacienti
Empagliflozin
Pediatrické hodnocení fáze 1 hodnotilo farmakokinetiku a farmakodynamiku empagliflozinu (5 mg, 10 mg a 25 mg) u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s onemocněním diabetes mellitus
II. typu. Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými u dospělých subjektů.
Pediatrické klinické hodnocení fáze 3 hodnotilo farmakokinetiku a farmakodynamiku (změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu) empagliflozinu v dávce 10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu. Pozorovaný vztah expozice-odpověď byl u dospělých a u dětí a dospívajících celkově srovnatelný. Perorální podávání empagliflozinu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých pacientů. Pozorované geometrické průměry minimálních koncentrací a geometrické průměry koncentrací za 1,5 hodiny po podání v ustáleném stavu byly 26,6 nmol/l a 308 nmol/l u empagliflozinu v dávce 10 mg jednou denně a 67,0 nmol/l a 525 nmol/l u empagliflozinu v dávce 25 mg jednou denně.
Linagliptin
Pediatrické hodnocení fáze 2 hodnotilo farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v dávce
1 mg a 5 mg u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s onemocněním diabetes mellitus II. typu. Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými u dospělých subjektů. Byla prokázána superiorita linagliptinu v dávce 5 mg oproti dávce
1 mg s ohledem na minimální inhibici DPP-4 (72 % versus 32 %, p = 0,0050) a numericky vyšší redukce s ohledem na upravenou průměrnou změnu HbA1c (-0,63 % versus -0,48 %, nevýznamné) od výchozího stavu. V důsledku omezeného souboru dat mají být výsledky interpretovány s opatrností.
Pediatrické klinické hodnocení fáze 3 hodnotilo farmakokinetiku a farmakodynamiku (změna hodnoty HbA1c od výchozího stavu) linagliptinu v dávce 5 mg u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let
s onemocněním diabetes mellitus II. typu. Pozorovaný vztah expozice-odpověď byl u pediatrických a dospělých pacientů celkově srovnatelný. Perorální podávání linagliptinu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých pacientů. Pozorované geometrické průměry minimálních koncentrací
a geometrické průměry koncentrací za 1,5 hodiny po podání v ustáleném stavu byly 4,30 nmol/l, resp. 12,6 nmol/l.
Lékové interakce
U přípravku Glyxambi v kombinaci s jinými léčivými přípravky nebyla provedena hodnocení lékových interakcí; tato hodnocení však byla provedena u jednotlivých léčivých látek.
Hodnocení empagliflozinu in vitro
Dle in vitro studií empagliflozin neinhibuje, neinaktivuje ani neindukuje žádnou izoformu CYP450. Empagliflozin neinhibuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. Je tedy nepravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím empagliflozinu a souběžně podávaných substrátů hlavních izoforem CYP450 či UGT.
Údaje získané in vitro naznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu u člověka je glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 a UGT2B7.
Empagliflozin je substrátem lidských transportérů vychytávání iontů OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, avšak nikoli transportéru organických aniontů 1 (OAT1) a transportéru organických kationtů 2 (OCT2). Empagliflozin je substrátem glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP).
Empagliflozin podaný v terapeutických dávkách neinhibuje P-gp. Dle in vitro studií se nepovažuje za pravděpodobné, že by empagliflozin vedl k interakcím s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp. Souběžné podávání digoxinu, substrátu P-gp, a empagliflozinu vedlo k 6% zvětšení AUC a 14% zvýšení Cmax digoxinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.
Empagliflozin v klinicky významných plazmatických koncentracích neinhibuje in vitro lidské transportéry vychytávání iontů, jako jsou OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, a z toho důvodu se nepovažuje za pravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím se substráty těchto transportérů.
Hodnocení linagliptinu in vitro
Linagliptin byl substrátem OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 a OCTN2, což naznačuje možné vychytávání linagliptinu játry pomocí OATP8, vychytávání linagliptinu ledvinami pomocí OCT2
a renální sekreci a reabsorpci linagliptinu pomocí OAT4, OCTN1 a OCTN2 in vivo. Aktivita OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 a OATP2 byla linagliptinem mírně až slabě inhibována.
Farmaceutické údaje - GLYXAMBI 25MG/5MG
Glyxambi 10 mg/5 mg potahované tablety
Jádro tablety
Mannitol (E 421) Předbobtnalý kukuřičný škrob Kukuřičný škrob
Kopovidon (K 28) Krospovidon (typ B) Mastek
Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelóza 2910
Mannitol (E 421) Mastek
Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 6000
Žlutý oxid železitý (E 172)
Glyxambi 25 mg/5 mg potahované tablety
Jádro tablety
Mannitol (E 421) Předbobtnalý kukuřičný škrob Kukuřičný škrob
Kopovidon (K 28) Krospovidon (typ B) Mastek
Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelóza 2910
Mannitol (E 421) Mastek
Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 6000
Červený oxid železitý (E 172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Perforované jednodávkové PVC/PVDC/Al blistry.
Velikosti balení jsou 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 a 100 × 1 potahovaná tableta.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.