BEGIRAX 50MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence, ATC kód: G04BD12.

Mechanismus účinku

Mirabegron je účinný a selektivní agonista beta 3-adrenoreceptorů. Mirabegron prokázal uvolnění hladkého svalstva močového měchýře v potkaní a lidské izolované tkáni, zvýšení koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) ve tkáni močového měchýře potkanů a prokázal relaxační účinek na potkaních funkčních modelech močového měchýře. Mirabegron zvýšil průměrný objem vyloučené moči za jedno močení a snížil frekvenci kontrakcí bez mikce, aniž by měl vliv na mikční tlak, nebo reziduální moč na potkaních modelech hyperaktivity močového měchýře. U opičího modelu vykázal mirabegron snížení frekvence močení. Tyto výsledky naznačují, že mirabegron zlepšuje jímací funkci zadržování moči tím, že stimuluje beta 3-adrenoreceptory v močovém měchýři.

Během jímací fáze, kdy se moč hromadí v močovém měchýři, převládá stimulace sympatických nervů. Noradrenalin se uvolňuje z nervových zakončení, což vede převážně k aktivaci beta-adrenoreceptorů ve svalstvu močového měchýře, a tedy k uvolnění hladkého svalstva močového měchýře. Během mikční fáze je močový měchýř ovládán převážně parasympatickou nervovou soustavou. Acetylcholin uvolněný z pánevních nervových zakončení stimuluje cholinergní receptory M2 a M3, čímž navozuje kontrakci močového měchýře. Aktivace dráhy M2 také inhibuje nárůst cAMP vyvolaný prostřednictvím beta 3- adrenoreceptorů. Proto by stimulace beta 3-adrenoreceptorů neměla zasahovat do procesu močení. To bylo potvrzeno u potkanů s částečnou obstrukcí močové trubice, kde mirabegron snížil frekvenci kontrakcí bez mikce, aniž by ovlivnil objem vyloučené moči za jedno močení, mikční tlak nebo objem reziduální moči.

Farmakodynamické účinky

Urodynamika

Mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů u mužů s příznaky symptomů dolních cest močových (LUTS) a obstrukce výtoku z močového měchýře (BOO) neprokázal žádný vliv na parametry cystometrie a byl bezpečný a dobře snášen. Účinky mirabegronu na maximální průtok a tlak detruzoru při maximálním proudu moči byly hodnoceny v této urodynamické studii zahrnující 200 mužských pacientů s LUTS a BOO. Podávání mirabegronu v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů nemělo nežádoucí účinek na maximální průtok nebo tlak detruzoru při maximálním proudu moči. V této studii u mužských pacientů s LUTS /BOO činila upravená průměrná (SE) změna v reziduálním objemu po vymočení (v ml) od výchozího stavu do ukončení léčby 0,55 (10,702) pro placebo skupinu, 17,89 (10,190) pro skupinu léčnou mirabegronem 50 mg a 30,77 (10,598) pro skupinu léčenou mirabegronem 100 mg.

Vliv na QT interval

Mirabegron v dávkách 50 mg nebo 100 mg neměl žádný vliv na QT interval individuálně korigovaný na srdeční frekvenci (QTcI interval) při hodnocení buď podle pohlaví, nebo podle celkové skupiny.

V provedené QT studii (TQT) (n = 164 zdravých dobrovolníků a n = 153 zdravých dobrovolnic s průměrným věkem 33 let) byl hodnocen vliv opakovaného perorálního podání mirabegronu v indikované dávce (50 mg jednou denně) a dvou supraterapeutických dávek (100 a 200 mg jednou denně) na QTcI interval. Supraterapeutické dávky představují přibližně 2,6násobek, resp. 6,5násobek expozice léčebné dávky. Jako pozitivní kontrola byla použita jedna dávka 400 mg moxifloxacinu. Každá výše dávky mirabegronu a moxifloxacinu byla hodnocena v samostatných léčebných skupinách, přičemž každá zahrnovala kontrolu placebem (paralelní, zkřížené uspořádání). U mužů i u žen, kterým byl podáván mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg, nepřesáhla horní mez jednostranného, 95 % intervalu spolehlivosti 10 ms v žádném časovém okamžiku pro největší časově odpovídající průměrný rozdíl oproti placebu v QTcI intervalu. U žen, kterým byl podáván mirabegron v dávce 50 mg, byl průměrný rozdíl v QTcI intervalu oproti placebu 5 hodin po podání dávky 3,67 ms (horní mez jednostranného 95

% CI 5,72 ms). U mužů činil rozdíl 2,89 ms (horní mez jednostranného 95 % CI 4,90 ms). Při dávce mirabegronu 200 mg nepřesáhl u mužů QTcI interval 10 ms v žádném časovém okamžiku, zatímco u žen horní mez jednostranného 95 % intervalu spolehlivosti překročila 10 ms mezi 0,5 – 6 hod, s maximálním rozdílem oproti placebu v 5 hodině, kdy průměrný účinek byl 10,42 ms (horní mez jednostranného 95 % CI 13,44 ms). Výsledky pro QTcF a QTcIf byly konzistentní s QTcI.

V této TQT studii zvyšoval mirabegron srdeční frekvenci na EKG v závislosti na dávce, v rozpětí zkoumané dávky od 50 mg do 200 mg. Maximální průměrný rozdíl oproti placebu v srdeční frekvenci byl v rozmezí od 6,7 úderů za minutu (bpm) s mirabegronem 50 mg až do 17,3 bpm s mirabegronem 200 mg u zdravých jedinců.

Účinky na tepovou frekvenci a krevní tlak u pacientů s OAB

U pacientů s OAB (průměrný věk 59 let), kterým byl podáván mirabegron v dávce 50 mg jednou denně, byl ve třech 12-ti týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 pozorován nárůst průměrného rozdílu oproti placebu přibližně o 1 bpm u tepové frekvence a přibližně o 1 mm Hg nebo méně u systolického krevního tlaku / diastolického krevního tlaku (SBP /DBP). Změny tepové frekvence a krevního tlaku jsou reverzibilní po ukončení léčby.

Účinek na nitrooční tlak (IOP)

Mirabegron v dávce 100 mg jednou denně nezvýšil IOP u zdravých jedinců po 56 dnech léčby. Ve studii fáze 1, která hodnotila účinek mirabegronu na IOP pomocí Goldmannovy aplanační tonometrie u 310 zdravých subjektů, nebyla dávka mirabegronu 100 mg horší než placebo u primárního cílového parametru - rozdílu léčby v průměrné změně IOP oproti výchozímu stavu do 56. dne u pacientů s průměrným IOP; horní mez oboustranného 95 % CI rozdílu léčby mezi mirabegronem 100 mg a placebem byla 0,3 mm Hg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost mirabegronu byla zkoumána ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12ti týdenních studiích fáze 3, v léčbě hyperaktivního močového měchýře s příznaky urgence a frekvence, s inkontinencí nebo bez inkontinence. Do studií byli zařazeni pacienti – ženy (72 %) a muži (28 %) v průměrném věku 59 let (rozpětí 18 – 95 let). Studovaná populace se skládala z přibližně 48 % pacientů dosud neléčených antimuskariniky, a také z přibližně 52 % pacientů dříve léčených antimuskariniky. V jedné studii dostávalo 495 pacientů aktivní kontrolu (tolterodin s prodlouženým uvolňováním).

Koprimární cílové parametry účinnosti byly (1) změna od výchozího stavu do konce léčby v průměrném počtu epizod inkontinence za 24 hodin a (2) změna od výchozího stavu do konce léčby v průměrném počtu mikcí za 24 hodin, na základě 3denního mikčního deníku. Mirabegron prokázal statisticky významně větší zlepšení v porovnání s placebem u obou koprimárních cílových parametrů, jakož i u sekundárních cílových parametrů (viz tabulky 2 a 3).

Tabulka 2: Koprimární a zvolené sekundární cílové parametry účinnosti na konci léčby pro společné studie

Společné studie se skládaly ze studií 046 (Evropa / Austrálie), 047 (Severní Amerika [NA]) a 074 (Evropa /NA).

† Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a studie.

• Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 bez mnohonásobné úpravy. # Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou.

  FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě.

  FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě. CI: Interval spolehlivosti

  Tabulka 3: Koprimární a zvolené sekundární cílové parametry účinnosti na konci léčby pro studie 046, 047 a 074

  Parametr	Studie 046			Studie 047		Studie 074
  	Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodinER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
  Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin (FAS I) (koprimární)
  n	291	293	300	325	312	262	257
  Průměrnývýchozí stav	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
  Prům. změna proti výchozímustavu†	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
  Průměrný rozdílproti placebu†	--	-0,41	-0,10	--	-0,34	--	-0,42

  Parametr	Studie 046			Studie 047		Studie 074
  	Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodinER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
  95% intervalspolehlivosti	--	(-0,72; -0,09)	(-0,42; 0,21)	--	(-0,66; -0,03)	--	(-0,76; -0,08)
  p- hodnota	--	0,003#	0,11	--	0,026#	--	0,001#
  Průměrný počet mikcí za 24 hodin (FAS) (koprimární)
  n	480	473	475	433	425	415	426
  Průměrnývýchozí stav	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
  Prům. změna proti výchozímustavu†	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
  Průměrný rozdílproti placebu†	--	-0,60	-025	--	-061	--	-0,42
  95% intervalspolehlivosti	--	(-0,90; -0,29)	(-0,55; 0,06)	--	(-0,98; -0,24)	--	(-0,76; -0,08)
  p- hodnota	--	<0,001#	0,11	--	0,001#	--	0,015#
  Průměrný vymočený objem (ml) za mikci (FAS) (sekundární)
  n	480	472	475	433	424	415	426
  Průměrnývýchozí stav	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
  Prům. změna proti výchozímustavu†	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7
  Průměrný rozdílproti placebu†	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
  95% intervalspolehlivosti	--	(6,3; 17,4)	(7,1; 18,2)	--	(4,4; 17,9)	--	(6,3; 18,6)
  p-hodnota	--	<0,001#	<0,001*	--	0,001#	--	<0,001#
  Průměrná hladina urgence (FAS) (sekundární)
  n	480	472	473	432	425	413	426
  Průměrnývýchozí stav	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
  Prům. změna proti výchozímustavu†	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
  Průměrný rozdílproti placebu†	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
  95% intervalspolehlivosti	--	(-0,17; -0,02)	(-0,15; 0,01)	--	(-0,18; -0,04)	--	(-0,22; -0,06)
  p- hodnota	--	0,018*	0,085	--	0,004*	--	<0,001‡
  Průměrný počet epizod urgentní inkontinence za 24 hodin (FAS-I) (sekundární)
  n	283	286	289	319	297	256	251
  Průměrnývýchozí stav	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
  Prům. změna proti výchozímustavu†	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
  Průměrný rozdílproti placebu†	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
  95% intervalspolehlivosti	--	(-0,65, -0.05)	(-0.38, 0.23)	--	(-0.72, -0.15)	--	(-0.69, -0.08)
  p- hodnota	--	0.003*	0.26	--	0.005*	--	0.002‡
  Průměrný počet epizod urgencí 3. nebo 4. stupně za 24 hodin (FAS) (sekundární)

  Parametr	Studie 046			Studie 047		Studie 074
  	Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodinER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
  n	479	470	472	432	424	413	426
  Průměrnývýchozí stav	5.78	5.72	5.79	5.61	5.90	5.42	5.80
  Prům. změna proti výchozímustavu†	-1.65	-2.25	-2.07	-0.82	-1.57	-1.35	-1.94
  Průměrný rozdílproti placebu†	--	-0.60	-0.42	--	-0.75	--	-0.59
  95% intervalspolehlivosti	--	(-1.02; -0.18)	(-0,84; 0,00)	--	(-1,20; -0,30)	--	(-1,01; -0,16)
  p-hodnota	--	0,005*	0,050*	--	0,001*	--	0,007‡
  Spokojenost s léčbou – Vizuální analogová škála (FAS) (sekundární)
  n	428	414	425	390	387	377	388
  Průměrnývýchozí stav	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
  Prům. změna proti výchozímustavu†	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
  Průměrný rozdílproti placebu†	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
  95% intervalspolehlivosti	--	(0,25; 1,07)	(0,14; 0,95)	--	(0,4; 1,3)	--	(0,41; 1,25)
  p- hodnota	--	0,001*	0,008*	--	<0,001*	--	<0,001*

  † Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a zeměpisné oblasti.

• Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 bez mnohonásobné úpravy. # Statisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou.

‡ Nestatisticky významně lepší ve srovnání s placebem na hladině významnosti 0,05 s mnohonásobnou úpravou. FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě.

FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě.

Mirabegron 50 mg jednou denně byl účinný v prvním měřeném časovém bodu 4. týdne, a účinnost byla zachována po celou dobu 12týdenního období léčby. Randomizovaná, aktivně kontrolovaná, dlouhodobá studie prokázala, že účinnost byla zachována po celé 1leté období léčby.

Subjektivní zlepšení v kvalitě života

Ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 vedla léčba příznaků OAB mirabegronem podávaným jednou denně ke statisticky významnému zlepšení oproti placebu u následujících měření kvality života: spokojenost s léčbou a obtěžující příznaky.

Účinnost u pacientů s předchozí léčbou OAB antimuskariniky nebo bez ní

Účinnost byla prokázána u pacientů s předchozí léčbou OAB antimuskariniky i bez předchozí léčby OAB antimuskariniky. Krom toho prokázal mirabegron účinnost u pacientů, kteří předtím přerušili léčbu OAB antimuskariniky kvůli nedostatečnému účinku (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Koprimární cílové parametry účinnosti u pacientů s předchozí OAB léčbou antimuskariniky

Společné studie se skládaly ze studií 046 (Evropa / Austrálie), 047 (Severní Amerika [NA]) a 074 (Evropa /NA).

† Průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví, studie, podskupiny a podskupiny podle léčebného působení pro společné studie a průměr nejmenších čtverců je upraven podle výchozího stavu, pohlaví a zeměpisné oblasti, podskupiny a podskupiny podle léčebného působení pro studii 046.

FAS: Soubor pro úplnou analýzu, všichni randomizovaní pacienti, kteří užili nejméně 1 dávku dvojitě zaslepeného studijního léku a u kterých byla změřena mikce v deníku při výchozí návštěvě a kteří měli zaznamenaný alespoň jeden deník s měřením mikce po výchozí návštěvě.

FAS-I: Podsoubor FAS, který měl také nejméně 1 epizodu inkontinence v deníku při výchozí návštěvě.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií referenčního léčivého přípravku obsahujícího mirabegron u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u „Léčby idiopatického hyperaktivního močového měchýře“ a „Léčby neurogenní hyperaktivity detruzoru“ (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Absorpce

Po perorálním podání mirabegronu u zdravých dobrovolníků se mirabegron vstřebává až do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Cmax) mezi 3. a 4. hodinou. Absolutní biologická dostupnost se zvýšila z 29 % při dávce 25 mg na 35 % při dávce 50 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC se zvýšila více než dávka, proporcionálně v celém rozpětí dávkování. V celkové populaci mužů a žen zvýšilo 2násobné zvýšení dávky z 50 mg na 100 mg mirabegronu hodnoty Cmax přibližně 2,9násobně a AUCtau 2,6násobně, zatímco 4násobné zvýšení dávky z 50 mg na 200 mg mirabegronu zvýšilo hodnoty Cmax přibližně 8,4krát a AUCtau 6,5krát. Ustálené koncentrace jsou dosaženy do 7 dnů při dávkování mirabegronu jednou denně. Po každodenním podání jednou denně je plazmatická expozice mirabegronu v ustáleném stavu přibližně dvojnásobná, než jaká byla pozorována po podání jediné dávky.

Vliv jídla na absorpci

Současné podání 50 mg tablety s jídlem s vysokým obsahem tuku snížilo hladinu mirabegronu Cmax o 45 % a AUC o 17 %. Jídlo s nízkým obsahem tuku snížilo hladinu mirabegronu Cmax o 75 % a AUC o 51 %. Ve studiích fáze 3 byl mirabegron podáván s jídlem nebo nezávisle na jídle a prokázal bezpečnost i účinnost. Proto lze mirabegron užívat v doporučené dávce s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Distribuce

Mirabegron je rozsáhle distribuován v organismu. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) je přibližně 1670 l. Mirabegron se váže (přibližně 71 %) na proteiny lidské plazmy a vykazuje středně vysokou afinitu k albuminu a alfa-1 kyselému glykoproteinu. Mirabegron proniká do erytrocytů. In vitro koncentrace 14C-mirabegronu v erytrocytech byly asi 2násobně vyšší než v plazmě.

Biotransformace

Mirabegron se metabolizuje více cestami, které zahrnují dealkylaci, oxidaci, (přímou) glukuronidaci a amidovou hydrolýzu. Mirabegron je hlavní cirkulující složkou po podání jediné dávky ¹⁴C-mirabegronu. V lidské plazmě byly pozorovány dva hlavní metabolity; oba jsou glukuronidy fáze 2, které představují 16 % a 11 % celkové expozice. Tyto metabolity nejsou farmakologicky aktivní.

Na základě in vitro studií se nezdá, že mirabegron inhibuje metabolismus současně podávaných přípravků metabolizovaných následujícími enzymy cytochromu P450 : CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2E1, protože mirabegron v klinicky relevantních koncentracích neinhiboval aktivitu těchto enzymů. Mirabegron neindukoval CYP1A2 ani CYP3A. Předpokládá se, že mirabegron nezpůsobuje klinicky relevantní inhibici transportu léku zprostředkovaného OCT.

Ačkoli studie in vitro naznačují úlohu CYP2D6 a CYP3A4 při oxidačním metabolismu mirabegronu, výsledky in vivo ukazují, že tyto izoenzymy hrají omezenou roli v celkové eliminaci. In vitro a ex vivo studie ukázaly, že do metabolismu mirabegronu jsou zapojeny kromě CYP3A4 a CYP2D6 také butyrylcholinesteráza, UGT a pravděpodobně i alkohol dehydrogenáza (ADH).

Polymorfismus CYP2D6

U zdravých jedinců, kteří jsou genotypově pomalí metabolizátoři substrátů CYP2D6 (používaných jako náhrada za inhibici CYP2D6), byly střední hodnoty Cmax a AUCinf jediné dávky 160 mg mirabegronu s okamžitým uvolněním (IR) o 14 % a 19 % vyšší než u rychlých metabolizátorů , což naznačuje, že genetický polymorfismus CYP2D6 má minimální vliv na průměrnou plazmatickou expozici mirabegronu. Interakce mirabegronu se známým inhibitorem CYP2D6 se neočekává a nebyla studována. Při podávání mirabegronu s inhibitory CYP2D6 nebo u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2D6, není nutná žádná úprava dávky mirabegronu.

Eliminace

Celková tělesná clearance (CLtot) z plazmy je přibližně 57 l/h. Terminální eliminační poločas (t1/2) je přibližně 50 hodin. Renální clearance (CLR) je přibližně 13 l/h, což odpovídá téměř 25 % hodnoty CLtot. Renální eliminace mirabegronu probíhá primárně prostřednictvím aktivní tubulární sekrece spolu s glomerulární filtrací. Vylučování nezměněného mirabegronu močí závisí na dávce a pohybuje se přibližně od 6,0 % po denní dávce 25 mg až do 12,2 % po denní dávce 100 mg. Po podání 160 mg ¹⁴C- mirabegronu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 55 % radionuklidu získáno zpět v moči a 34 % ve stolici. Nezměněný mirabegron odpovídal za 45 % radioaktivity moči, což ukazuje na přítomnost metabolitů. Nezměněný mirabegron odpovídal za většinu radioaktivity ve stolici.

Věk

Hodnoty Cmax a AUC mirabegronu a jeho metabolitů po opakované perorální dávce u starších dobrovolníků (≥65 let) byly podobné jako u mladších dobrovolníků (18–45 let).

Pohlaví

Hodnoty Cmax a AUC jsou přibližně o 40 % až 50 % vyšší u žen než u mužů. Rozdíly mezi pohlavími v hodnotách Cmax a AUC jsou připisovány rozdílům v tělesné hmotnosti a v biologické dostupnosti.

Rasa

Farmakokinetika mirabegronu není ovlivněna rasou. Porucha funkce ledvin

Po podání jedné dávky 100 mg mirabegronu u dobrovolníků s mírnou poruchou funkce ledvin (eGFR- MDRD 60 až 89 ml/min/1,73 m²) se průměrné hodnoty Cmax mirabegronu zvýšily o 6 %, resp. AUC o 31 % ve srovnání s dobrovolníky s normální funkcí ledvin. U dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR-MDRD 30 až 59 ml/min/1,73 m²), hodnoty Cmax a AUC vzrostly o 23 %, resp. 66

%. U dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR-MDRD 15 až 29 ml/min/1,73 m²) byly ^{průměrné hodnoty C}max ^{a AUC vyšší o 92 %, resp. o 118 %. Mirabegron nebyl studován u pacientů v} terminálním stádiu onemocnění ledvin (GFR <15 ml/min/1,73 m² nebo pacienti vyžadující hemodialýzu).

Porucha funkce jater

Po podání jedné dávky mirabegronu 100 mg u dobrovolníků s mírnou poruchou funkce jater (Child- Pugh třída A) byly průměrné hodnoty Cmax mirabegronu vyšší o 9 % a AUC o 19 % vůči dobrovolníkům s normální funkcí jater. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B), byly průměrné hodnoty Cmax a AUC vyšší o 175 %, resp. o 65 %. Mirabegron nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C).

Jádro tablety Makrogol 2000000

Mikrokrystalická celulóza (E460) Hypromelóza typ 2208, K100 (E464) Hyprolóza

Butylhydroxytoluen Magnesium-stearát (E572)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)

Neuplatňuje se.

2 roky

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Al-OPA/Al/PVC blistr

Balení s 10, 30, 50, 90 nebo 100 tabletami s prodlouženým uvolňováním. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.