JOENJA 70MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - JOENJA 70MG
Přípravek Joenja je indikován k léčbě syndromu aktivované fosfoinositid-3-kinázy delta (APDS)
u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností 45 kg nebo více.
Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou primárních imunodeficiencí. Dávkování
Doporučená dávka je 70 mg leniolisibu dvakrát denně s odstupem přibližně 12 hodin. Přípravek Joenja je indikován u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností 45 kg nebo více.
Léčba má pokračovat, dokud je pozorován terapeutický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.
Vynechaná dávka
Pokud je doba, která uplynula od vynechání dávky, delší než 6 hodin, nemá pacient vynechanou dávku užít, ale má pokračovat v užívání přípravku v době další plánované dávky.
Pokud do 1 hodiny po užití leniolisibu dojde ke zvracení, má si pacient vzít co nejdříve další tabletu leniolisibu. Pokud dojde ke zvracení za dobu delší, než je 1 hodina po užití tablety, pacient další dávku užít nemá.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost leniolisibu u dětí mladších 12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 45 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Starší pacienti
Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech ve věku 65 let a starších. U starších pacientů nejsou doporučeny žádné úpravy dávky.
Porucha funkce ledvin
Leniolisib nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) 15 až 89 ml/min). U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou doporučeny žádné úpravy dávky.
Porucha funkce jater
Leniolisib nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater. Podávání leniolisibu pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre třídy B nebo C) se nedoporučuje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Joenja lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tablety se mají polykat celé. Tablety se nemají dělit, drtit ani kousat.
Antacida
Pacienti, kteří chronicky užívají lokálně působící antacida, mají antacidum užít buď 2 hodiny před podáním leniolisibu, nebo 2 hodiny po něm (viz bod 4.5).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Nežádoucí účinky související s imunitou
U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory fosfoinositid 3-kinázy delta (PI3Kδ) k léčbě hematologických nebo solidních nádorů, se vyskytly závažné, někdy i fatální, imunitně podmíněné nežádoucí účinky, jako jsou závažné infekce, závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR), pneumonitida, těžký průjem/kolitida a hepatotoxicita. Tyto závažné nežádoucí příhody u pacientů s APDS nebyly spojovány s užíváním přípravku Joenja. Přípravek Joenja není schválen k léčbě hematologických nebo solidních nádorů.
Kombinace s inhibitory CYP3A4
Současná léčba silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP)3A4 zvýšila expozici leniolisibu. Současnému užívání leniolisibu se silnými inhibitory CYP3A4 je třeba se vyhnout (viz bod 4.5). Je-li podávání silných inhibitorů CYP3A4 nutné, doporučuje se 2 dny před podáním inhibitoru CYP3A4 přípravek Joenja vysadit. Podávání přípravku Joenja lze znovu zahájit 7 dní po ukončení léčby inhibitorem CYP3A4.
Kombinace s induktory CYP3A4
Jejich souběžné užívání může vést ke snížení expozice leniolisibu, a tím i ke snížení účinnosti leniolisibu. Současnému užívání leniolisibu se silnými a středně silnými induktory CYP3A4 je tedy třeba se vyhnout (viz bod 4.5).
Kombinace s inhibitory BCRP
Jejich souběžné užívání může vést ke zvýšení expozice leniolisibu, a tím i ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Současnému užívání leniolisibu se silnými inhibitory transportéru proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) je tedy třeba se vyhnout (viz bod 4.5).
Kombinace se substráty transportérů organických aniontů (OAT)P1B1 a OATP1B3 a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP)
Při současném podávání leniolisib dvojnásobně zvýšil systémovou expozici rosuvastatinu. Současnému užívání leniolisibu s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, je třeba se vyhnout (viz bod 4.5).
Kombinace se substráty OAT3
Při podávání substrátů OAT3 s úzkým terapeutickým indexem (např. methotrexát) je třeba sledovat pacienty z hlediska výskytu nežádoucích účinků, a nelze-li se současnému podávání vyhnout, zvažte úpravu dávky (viz bod 4.5).
Substráty UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1
In vitro je leniolisib inhibitorem UGT1A1, a přestože se neočekává relevantní klinická interakce, je třeba se současnému podávání leniolisibu se substrátem UGT1A1 vyhnout (viz bod 4.5).
Antacida
Pacienti, kteří chronicky užívají antacida, mají antacidum užít buď 2 hodiny před podáním přípravku Joenja, nebo 2 hodiny po něm (viz bod 4.5).
Reprodukční toxicita
Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Joenja a ještě 1 týden po poslední dávce přípravku používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Podávání přípravku Joenja se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce, nedoporučuje. U žen ve fertilním věku ověřte před zahájením léčby přípravkem Joenja stav těhotenství.
Pomocné látky se známým účinkem
Obsah laktózy
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku leniolisibu
Inhibitory CYP3A4
Leniolisib se odbourává zejména prostřednictvím oxidačního metabolismu (především hydroxylací a dealkylací) izoenzymy CYP (převážně CYP3A4;95,4 %). Ve studii u zdravých dospělých osob vedlo současné podávání leniolisibu a itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, k dvojnásobnému zvýšení expozice leniolisibu. Je třeba se vyhnout současnému užívání leniolisibu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. kobicistat, danoprevir, elvitegravir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ombitasvir, paritaprevir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telithromycin, tipranavir, troleandomycin, vorikonazol) (viz body 4.4 a 5.2).
Induktory CYP3A4
Nebyly provedeny žádné studie interakcí leniolisibu se silnými a středně silnými induktory CYP3A4. Jejich souběžné užívání může vést ke snížení expozice leniolisibu, a tím i ke snížení účinnosti leniolisibu. Současnému užívání leniolisibu se silnými a středně silnými induktory CYP3A4 (např. avasimib, karbamazepin, mitotan, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin, třezalka tečkovaná, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) je tedy třeba se vyhnout (viz bod 4.4).
Inhibitory BCRP
Leniolisib je substrátem transportérů BCRP. Nebyly provedeny žádné studie interakcí leniolisibu se silnými inhibitory BCRP. Jejich souběžné užívání může vést ke zvýšení expozice leniolisibu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Současnému užívání leniolisibu se silnými inhibitory BCRP (např. kurkumin, cyklosporin) je tedy třeba se vyhnout (viz bod 4.4).
Antacida
Leniolisib vykazuje rozpustnost závislou na pH, přičemž s vyššími hodnotami pH je rozpustnost nižší. Lokálně působící antacida (např. antacida na bázi hořčíku, hliníku a vápníku, hydrogenuhličitan sodný) se mají užít buď 2 hodiny před podáním leniolisibu, nebo 2 hodiny po něm (viz body 4.2 a 4.4).
Léčivé přípravky, u nichž vlivem leniolisibu dochází ke změně expozice
Substráty OATP1B1, OATP1B3 a BCRP
Při současném podávání leniolisib dvojnásobně zvýšil expozici rosuvastatinu. Současnému užívání leniolisibu s léčivými přípravky, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3 a BCRP (např. rosuvastatin, pitavastatin, letermovir), je třeba se vyhnout.
Substráty OAT3
Leniolisib je inhibitor OAT3 a může zvyšovat systémovou expozici substrátům OAT3 (např. adefovir, baricitinib, bumetanid, cefaklor, ceftizoxim, ciprofloxacin, famotidin, furosemid, methotrexát, oseltamivir-karboxylát, benzylpenicilin [penicilin G], tenofovir). Při současném podávání leniolisib 1,4násobně zvýšil expozici furosemidu. Současnému užívání leniolisibu s léčivými přípravky, které jsou substráty OAT3 s úzkým terapeutickým indexem (např. methotrexát), je třeba se vyhnout.
Substráty UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1
In vitro je leniolisib inhibitorem UGT1A1, a přestože se neočekává relevantní klinická interakce, je třeba se současnému podávání leniolisibu se substrátem UGT1A1 (např. irinotekanem) vyhnout.
Hormonální kontraceptiva
Podání leniolisibu s jednorázovou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího ethinylestradiol a levonorgestrel zvýšilo expozici ethinylestradiolu přibližně o 30 % a na expozici levonorgestrelu nemělo vliv. Je nepravděpodobné, že by zvýšení expozice ethinylestradiolu snížilo účinnost kombinované perorální antikoncepce složené z ethinylestradiolu a levonorgestrelu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Joenja a ještě 1 týden po poslední dávce přípravku používat vysoce účinné metody antikoncepce. Podle poznatků ze studií na zvířatech může leniolisib způsobit poškození plodu (viz bod 5.3). U žen ve fertilním věku ověřte před zahájením léčby přípravkem Joenja, zde nejsou těhotné.
Těhotenství
Údaje o podávání leniolisibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Joenja se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se leniolisib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje ze studií u zvířat prokázaly vylučování leniolisibu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Joenja přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku leniolisibu na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech prokázaly účinky na mužské reprodukční orgány (viz bod 5.3).
Leniolisib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby leniolisibem byly bolest hlavy (32 %), zvracení (16 %), zvýšení tělesné hmotnosti (13 %) a alopecie (11 %). Podle laboratorních údajů z klinických studií došlo u 33 % pacientů k poklesu počtu neutrofilů.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Bezpečnost leniolisibu byla hodnocena u 38 dospívajících a dospělých pacientů s APDS, kteří se účastnili placebem kontrolované části studie 2201 a otevřené studie bezpečnosti. Třiceti sedmi z 38 pacientů byl leniolisib podáván v dávce 70 mg perorálně dvakrát denně po dobu nejméně 60 týdnů a 84 % pacientů bylo přípravku vystaveno po dobu 108 týdnů nebo déle. Medián doby trvání léčby leniolisibem byl přibližně 4 roky a 10 pacientů bylo leniolisibu vystaveno déle než 5 let.
Následující seznam nežádoucích účinků vychází ze zkušeností z klinických studií a ze sledování po uvedení na trh. Nežádoucí reakce v tabulce 1 jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence.. Frekvence. výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita* | Není známo |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Zvracení | Velmi časté |
| Dyspepsie | Časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Alopecie | Velmi časté |
| Atopická dermatitida** | Časté | |
| Vyrážka | Časté | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava | Časté |
| Vyšetření | Zvýšená tělesná hmotnost | Velmi časté |
| Snížený počet neutrofilů | Velmi časté |
*Hypersenzitivita: včetně svědění, zarudnutí kůže, kopřivky, vyrážky, ztíženého dýchání nebo polykání (během užívání přípravku Joenja po uvedení na trh)
**Atopická dermatitida: včetně atopické dermatitidy a ekzému
Popis vybraných nežádoucích účinků
Snížený počet neutrofilů
U sedmi (33 %) pacientů, kterým byl podáván leniolisib, došlo k přechodnému snížení absolutního počtu neutrofilů (ANC) na hodnotu od 500 do 1500 x 106/l. U žádného pacienta nedošlo ke snížení ANC na hodnotu < 500 x 106/l a nebyla hlášena žádná infekce spojená s neutropenií. Byl hlášen jeden případ snížení počtu neutrofilů 3. stupně, o kterém se mělo za to, že souvisí s leniolisibem.
Hypersenzitivita
Během užívání přípravku Joenja po jeho uvedení na trh byly zaznamenány hypersenzitivní reakce . Pediatrická populace
V klinických studiích bylo leniolisibem léčeno třináct pacientů ve věku 12–17 let. Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků byly podobné jako u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pokud dojde k předávkování, mají být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8). Léčba předávkování leniolisibem spočívá v použití obecných podpůrných opatření, včetně monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta.
Farmakologické vlastnosti - JOENJA 70MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, jiná imunostimulancia, ATC kód: L03AX22
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Leniolisib selektivně inhibuje PI3Kδ blokováním aktivního vazebného místa PI3Kδ. Varianty gain-of-function v genu kódujícím katalytickou podjednotku p110δ (za vzniku APDS1) nebo varianty loss-of-function v regulační podjednotce p85α (za vzniku APDS2) vedou k hyperaktivní signalizaci PI3Kδ způsobující zvýšenou produkci fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfátu a následné fosforylované proteinkinázy B (pAkt). Inhibicí PI3Kδ, která snižuje produkci PIP3, klesá hyperaktivita Akt/savčího cíle následné dráhy rapamycinu (mTOR), normalizují se následné nedostatky a deregulace populací B a T lymfocytů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost leniolisibu byla hodnocena ve studii 2201, což byla 12týdenní randomizovaná, zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2/3 u 31 pacientů s potvrzenou patogenní variantou spojenou
s APDS v PIK3CD nebo PIK3R1. Pacienti byli randomizováni do skupin v poměru 2:1, v nichž dostávali buď leniolisib v dávce 70 mg, nebo placebo dvakrát denně. Demografické charakteristiky pacientů ve výchozím stavu jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění (studie 2201)
| Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění | Leniolisib 70 mg (n=21) | Placebo (n=10) |
| Demografické charakteristiky | ||
| Průměrný věk1 (roky) (SD) | 22,2 (10,00) | 26,7 (13,43) |
| Věkové kategorie< 18, n (%)(min, max)≥ 18, n (%)(min, max) | 8 (38)(12, 17)13 (62)(18, 54) | 4 (40)(15, 17)6 (60)(18, 48) |
| Pohlaví, n (%)Muži Ženy | 11 (52)10 (48) | 4 (40)6 (60) |
| Rasa, n (%) Asijci ČernošiBěloši Jiné | 1 (5)1 (5)18 (86)1 (5) | 1 (10)1 (10)7 (70)1 (10) |
| Etnická příslušnost, n (%) Hispánci nebo Latinoameričané Ani Hispánci ani Latinoameričané Neuvedeno | 014 (67)7 (33) | 1 (10)7 (70)2 (20) |
| Charakteristiky onemocnění | ||
| APDS 1 (varianta PIK3CD), n (%) | 16 (76) | 9 (90) |
| APDS 2 (varianta PIK3R1), n (%) | 5 (24) | 1 (10) |
| Současně podávané glukokortikoidy, n (%) | 12 (57) | 6 (60) |
| Současně podávaný imunoglobulin G (IgG), n (%) | 14 (67) | 7 (70) |
| Předchozí užívání rapamycinu/sirolimu, n (%) | 4 (19) | 3 (30) |
SD – směrodatná odchylka
1Věk pacienta od -4. dne studie do podání první dávky
Pacienti měli nodální a/nebo extranodální lymfoproliferaci měřenou na základě indexové nodální léze vybrané podle Chesonovy metodiky na CT nebo MR a klinické nálezy a projevy v souladu s APDS (např. opakované oto-sino-pulmonálních infekce, orgánová dysfunkce v anamnéze). Inhibitory mTOR a inhibitory PI3Kδ (selektivní nebo neselektivní) byly v průběhu 6 týdnů od začátku studie i během celé studie zakázány. Kromě toho byli ze studie vyloučeni pacienti, kteří byli dříve nebo jsou
v současnosti – během 6 měsíců od začátku studie – léčeni látkami způsobujícími depleci B lymfocytů (např. rituximabem), pokud nebyla absolutní hodnota B lymfocytů v krvi normální. Látky způsobující depleci B lymfocytů byly během studie zakázány.
Koprimárními cílovými ukazateli účinnosti bylo zlepšení lymfoproliferace měřené změnou lymfadenopatie oproti výchozímu stavu pomocí logaritmicky (log10) transformovaného součtu součinů průměrů (sum of the product of diameters, SPD) indexových lézí a normalizace imunofenotypu měřená procentem naivních B lymfocytů z celkového počtu B lymfocytů. V tabulce 3 jsou uvedeny koprimární cílové ukazatele.
Tabulka 3 Primární analýza změny oproti výchozímu stavu ve 12. týdnu (85. den)| Leniolisib (n=21) | Placebo (n=10) | |
| Log10-transformovaný SPD indexových lézí (s vyloučením pacientů s 0 lézemi ve výchozím stavu)a | ||
| nb | 18 | 8 |
| Výchozí průměr (SD) | 3,03 (0,42) | 3,05 (0,39) |
| Změna oproti výchozímu stavu, průměr LS (SE) | -0,30 (0,04) | -0,06 (0,06) |
| Rozdíl oproti placebu (95% CI) | -0,24 (-0,37, -0,11) | |
| p-hodnota | 0,0012 | |
| Procento naivních B lymfocytů z celkového počtu B lymfocytů (pacienti s < 48 % naivních B lymfocytůve výchozím stavu)c | ||
| nd | 8 | 5 |
| Výchozí průměre (SD) | 27,16 (13,16) | 30,51 (7,97) |
| Změna oproti výchozímu stavu, průměr LS (SE) | 34,76 (3,08) | -5,37 (3,95) |
| Rozdíl oproti placebu (95% CI) | 40,13 (28,51; 51,75) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
CI=interval spolehlivosti; SD=směrodatná odchylka; SE=směrodatná chyba; SPD=součet součinů průměrů; průměr LS=průměr nejmenších čtverců
Poznámka: Průměrná změna nejmenších čtverců oproti výchozímu stavu, rozdíl v průměrné změně nejmenších čtverců oproti výchozímu stavu mezi leniolisibem a placebem a jeho p-hodnota byly získány z modelu analýzy kovariance
s léčbou jako fixním účinkem a logaritmicky (log10) transformovanou výchozí hodnotou SPD jako proměnnou. Používání glukokortikoidů i intravenózního imunoglobulinu na začátku léčby bylo zahrnuto jako kategorické proměnné (ano/ne). aZměna velikosti indexové léze byla měřena pomocí logaritmicky (log10) transformované hodnoty SPD největších lymfatických uzlin (maximálně 6) identifikovaných podle Chesonových kritérií na CT/MR.
bZ analýzy byli vyloučeni 2 pacienti z každé léčebné skupiny z důvodu odchylek od protokolu a 1 pacient užívající leniolisib, u kterého došlo k úplnému vymizení indexové léze zjištěné na začátku léčby.
cDo analýzy byli zahrnuti pouze pacienti se sníženým procentním podílem naivních B lymfocytů na začátku léčby (definovaným jako hodnota nižší než 48 %, což je nejnižší hodnota ve všech věkových kategoriích v literatuře).
dZ analýzy byli vyloučeni 2 pacienti z každé léčebné skupiny z důvodu odchylek od protokolu, 5 pacientů užívajících leniolisib a 3 pacienti užívající placebo, jejichž hodnota naivních B lymfocytů na začátku léčby byla větší nebo rovna
48 %, 5 pacientů užívajících leniolisib, u nichž nebylo provedeno měření v 85 den, a 1 pacient užívající leniolisib, u nějž nebylo provedeno měření na začátku léčby.
eVýchozí hodnota je definována jako aritmetický průměr výchozí hodnoty a hodnoty 1. dne, pokud byly obě k dispozici, a pokud některá z hodnot chyběla, byla použita stávající hodnota.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s leniolisibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s APDS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Farmakokinetika leniolisibu byla studována u zdravých osob a u dospělých a dospívajících pacientů s APDS. Lze očekávat, že ustálených koncentrací léčiva bude dosaženo přibližně po 2 až 3 dnech léčby leniolisibem. Farmakokinetika leniolisibu je u zdravých účastníků a pacientů s APDS podobná.
Absorpce
V placebem kontrolované studii vzestupného podávání jednorázové a opakovaných dávek u zdravých účastníků se leniolisib rychle vstřebával nalačno, přičemž medián doby do dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) byl přibližně 1 hodina po podání dávky. Zdálo se, že hodnota tmax je nezávislá na dávce a po opakovaných perorálních dávkách se nezměnila.
Vliv jídla
Současné podání jedné dávky 70 mg leniolisibu s jídlem s vysokým obsahem tuku zpomalilo rychlost absorpce (tmax) o 3 hodiny (z 0,64 h [nalačno] na 3,51 h [po jídle]) a snížilo hodnotu Cmax v průměru o 41 %, nikoli však míru absorpce (plochu pod křivkou [AUC]). Předpokládá se, že vliv stravy na absorpci leniolisibu není klinicky významný (viz bod 4.2).
Distribuce
Systémový pokles plazmatické koncentrace leniolisibu v čase je biexponenciální, což ukazuje na zpoždění distribuce směrem k periferním tkáním. Zdánlivý terminální eliminační poločas t1/2 je přibližně 10 hodin (odhad na základě vymývání (washout) léčiva v ustáleném stavu). Medián perorálního distribučního objemu během terminální fáze se pohyboval od 33 l do 57 l, což naznačuje, že leniolisib má střední až nízký distribuční objem. U člověka je poměr krve a plazmy in vitro 0,643. Biotransformace
Leniolisib byl ze 60 % metabolizován v játrech, přičemž na primárním oxidačním metabolismu leniolisibu se podílel především enzym CYP3A4 (95,4 %) s menším přispěním dalších enzymů (3,5 % CYP3A5;0,7 % CYP1A2 a 0,4 % CYP2D6). Silná aktivita rekombinantního CYP1A1 naznačuje možné zapojení tohoto enzymu do biotransformace leniolisibu v mimojaterních tkáních. Jako cesty vylučování nelze vyloučit střevní sekreci pomocí BCRP a extrahepatálního CYP1A1.
Eliminace
Hmotnostní bilance perorální dávky 70 mg 14C-leniolisibu byla 92,5 % (směrodatná odchylka: 2,3 %) 168 hodin po podání dávky (ráno 8. den).
14C-leniolisib byl vylučován převážně stolicí (67,0 %), zatímco močí se vyloučilo přibližně 25,5 %.
Přibližně 70 % 14C-leniolisibu bylo znovu získáno do 48 hodin. Při dávkování dvakrát denně
s odstupem přibližně 12 hodin dochází k akumulaci leniolisibu při dosažení ustáleného stavu přibližně 1,4krát (rozmezí 1,0 až 2,2), což odpovídá účinnému poločasu (t1/2) přibližně 7 hodin.
Linearita/nelinearita
Z analýzy proporcionality dávky při systémové expozici léčivu (AUC a maximální plazmatická koncentrace [Cmax]) vyplývá, že farmakokinetika leniolisibu je lineární vzhledem k dávce (dávkování 20 až 140 mg dvakrát denně a jednorázové dávky 10 až 400 mg/den) i času.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Farmakodynamika leniolisibu ex vivo (podíl pAkt-pozitivních B lymfocytů) byla hodnocena
u pacientů s APDS intraindividuálně při dávkách 10, 30 a 70 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů při každé úrovni dávky. V rámci zkoumaného rozmezí dávek byly vyšší plazmatické koncentrace leniolisibu obecně spojeny s vyšším poklesem počtu pAkt-pozitivních B lymfocytů a vyšší dávky byly spojeny s mírně vyšším maximálním poklesem i s trvalejším poklesem. Odhaduje se, že léčba
leniolisibem v dávce 70 mg dvakrát denně v ustáleném stavu vede k časově váženému průměrnému snížení pAkt-pozitivních B lymfocytů přibližně o 80 %.
Farmaceutické údaje - JOENJA 70MG
Jádro tablety
Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E 460) Hypromelóza (E 464)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát (E 572)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Potahová vrstva tablety
Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172) Mastek (E 553b) Polyethylenglykol (E 1521)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě s hliníkovým indukčním těsněním a polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s dětským bezpečnostním uzávěrem.
Jedno balení obsahuje 1 lahvičku se 60 tabletami.