DELSTRIGO 100MG/300MG/245MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro sytémovou aplikaci, ATC kód: J05AR24 Mechanismus účinku

Doravirin

Doravirin je pyridinonový nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV-1, který inhibuje replikaci HIV-1 nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy (RT) HIV-1. Doravirin neinhibuje

lidské buněčné DNA polymerázy α, ß, ani mitochondriální DNA polymerázu γ.

Lamivudin

Lamivudin je nukleosidový analog. Intracelulárně se lamivudin fosforyluje na aktivní 5´- trifosfátový metabolit, lamivudin-trifosfát (3TC-TP). Hlavním mechanismem účinku 3TC-TP je inhibice reverzní transkriptázy prostřednictvím terminace řetězce DNA po inkorporaci nukleotidového analoga.

Tenofovir-disoproxil

Tenofovir-disoproxil je acyklický nukleosidový fosfonátový diesterový analog adenosin-monofosfátu. Tenofovir-disoproxil vyžaduje počáteční hydrolýzu diesteru ke konverzi na tenofovir a následnou fosforylaci buněčnými enzymy ke vzniku tenofovir-difosfátu. Tenofovir-difosfát inhibuje aktivitu reverzní transkriptázy HIV-1 tím, že soutěží s přirozeným substrátem deoxyadenosin 5´-trifosfátem a po inkorporaci do DNA terminací řetězce DNA. Tenofovir-difosfát je slabým inhibitorem savčích DNA polymeráz α a β a mitochondriální DNA polymerázy γ.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Doravirin

Doravirin vykazoval hodnotu EC50 12±4,4 nmol ^{proti divokým typům laboratorních kmenů HIV}-1, pokud se testoval v přítomnosti 100% normálního lidského séra za použití reportérových buněk MT4-GFP. Doravirin vykázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 (A, A1,

AE, AG, B, BF, C, D, G, H) s hodnotami EC50 v rozmezí od 1,2 nmol do 10,0 nmol. Antivirová aktivita doravirinu nebyla při kombinaci s lamivudinem a tenofovir-disoproxilem antagonistická.

Lamivudin

Antivirová aktivita lamivudinu proti HIV-1 byla hodnocena na řadě buněčných linií, včetně monocytů a ^{mononukleárů} z periferní krve pomocí ^použití standardních stanovení citlivosti. Hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,003 ^až 15 µmol (1 µmol = 0,23 mikrogram^{ů na} ml). Mediány hodnot EC50 lamivudinu byly 60 nmol (rozmezí: 20 až 70 nmol), 35 nmol (rozmezí: 30 až 40 nmol), 30 nmol (rozmezí: 20 až

90 nmol), 20 nmol (rozmezí: 3 až 40 nmol), 30 nmol (rozmezí: 1 až 60 nmol), 30 nmol (rozmezí: 20

až 70 nmol), 30 nmol (rozmezí: 3 až 70 nmol) a 30 nmol (rozmezí: 20 až 90 nmol) proti kladům HIV-1 A až G a virům skupiny O (n = 3, kromě n = 2 u kladu B), v uvedeném pořadí. V buňkách MT-4

ribavirin (50 µmol) použitý při léčbě chronické infekce HCV snižuje anti-HIV-1 aktivitu lamivudinu 3,5krát.

Tenofovir-disoproxil

Antivirová aktivita tenofoviru proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena u T-lymfoblastoidních buněčných linií, primárních monocytů/makrofágů a lymfocytů z periferní krve. Hodnoty EC50 tenofoviru byly v rozmezí 0,04 ^až 8,5 µmol. V ^{buněčné kultuře vykazoval t}enofovir protivirovou aktivitu proti HIV-1 klad^ů A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC50 se pohybovaly

v rozmezí od 0,5 do 2,2 µmol).

Rezistence

V buněčné kultuře

Doravirin

Kmeny rezistentní na doravirin byly selektovány v buněčné kultuře, přičemž se vycházelo z divokých typů HIV-1 různého původu a podtypů i z HIV-1 rezistentního na NNRTI. Pozorované vznikající substituce aminokyselin v reverzní transkriptáze zahrnovaly: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L,

F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. Substituce V106A, V106M, V108I,

H221Y, F227C, M230I, P236L a Y318F vedly k 3,4- až 70násobnému snížení citlivosti na doravirin. Y318F v kombinaci s V106A V106M, V108I nebo F227C způsobila větší snížení citlivosti na

doravirin než samotná Y318F, která vedla k 10násobné snížení citlivosti na doravirin. Časté mutace

vyvolávající rezistenci na NNRTI (K103N, Y181C) nebyly v této in vitro studii selektovány. Jako počáteční substituce ve virovém podtypu B a V106A nebo M ve virových podtypech A a C se objevovala V106A (dávající násobek změny okolo 19). Následně se vedle substituce V106 objevila F227(L/C/V) nebo L234I (dvojité mutanty dávající násobek změny > 100).

Lamivudin

Vbuněčné kultuře a u subjektů léčených lamivudinem byly selektovány lamivudin-rezistentní varianty HIV-1. Genotypová analýza prokázala, že rezistence byla následkem specifické substituce aminokyseliny v reverzní transkriptáze HIV-1 v kodonu 184, kdy se methionin zaměnil buď za

isoleucin nebo valin (M184V/I).

Tenofovir-disoproxil

Izoláty HIV-1 selektované tenofovirem exprimovaly v reverzní transkriptáze HIV-1 substituci K65R a vykazovaly 2- až 4násobné snížení citlivosti na tenofovir. Kromě toho byla v reverzní transkriptáze HIV-1 tenofovirem selektována substituce K70E, která vede k mírnému snížení citlivosti na abakavir,

emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

V klinických hodnoceních

Dosud neléčené dospělé subjekty

Doravirin

Ve studiích fáze 3, DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD , byli zahrnuti dosud neléčení pacienti (n = 747), kdy součástí kritérií pro nezařazení byly následující substituce NNRTI: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R,

V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Vpodsouboru, u kterého se prováděla analýza rezistence (subjekty s RNA HIV-1 více než 400 kopií na ml při virologickém selhání nebo při předčasném ukončení účasti ve studii, pro které byly údaje o rezistenci), byly pozorovány následující de novo rezistence.

Vznikající substituce v reverzní transkriptáze související s rezistencí na doravirin zahrnovaly jednu nebo více z následujících: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R a Y318Y/F.

Virologicky suprimované dospělé subjekty

Studie DRIVE-SHIFT zahrnovala virologicky suprimované pacienty (n=670), kteří v anamnéze neměli selhání léčby (viz část Klinické zkušenosti). Dokumentovaná absence genotypové rezistence (před zahájením první terapie) na doravirin, lamivudin a tenofovir byla součástí zařazovacích kritérií u pacientů převáděných z režimu založeném na PI nebo INI. Vylučující substituce NNRTI byly

uvedeny výše (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD) s výjimkou substitucí v reverzní transkriptáze K103N, G190A a Y181C (přijaty v DRIVE-SHIFT). U pacientů převáděných ze stávajícího režimu založeném na NNRTI nebyla požadována dokumentace genotypové rezistence před zahájením léčby.

V klinické studii DRIVE-SHIFT se u žádného ze subjektů nevyvinula genotypová ani fenotypová rezistence na DOR, 3TC nebo TDF v průběhu prvních 48 týdnů léčby (při okamžitém převedení, n=447), ani během 24 týdnů trvající léčby přípravkem Delstrigo (při pozdějším převedení, n=209).

U jednoho subjektu během léčby základním režimem vznikla mutace reverzní transkriptázy M184M/I a fenotypová rezistence na 3TC a FTC. U žádného z 24 subjektů (11 ve skupině s okamžitým převedením, 13 ve skupině s pozdním převedením) se vstupními mutacemi souvisejícími s NNRTI (mutace reverzní transkriptázy K103N, G190A nebo Y181C) nedošlo do 48. týdne nebo do okamžiku

vysazení k virologickému selhání.

Pediatrické subjekty

V klinické studii IMPAACT 2014 (protokol 027) žádný subjekt, který byl na počátku virologicky suprimován, nesplňoval kritéria pro analýzu rezistence. Jeden dosud neléčený subjekt, který splnil protokolem definovaná kritéria virologického selhání (definované jako 2 po sobě jdoucí výsledky testu

HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml plazmy ve 24. týdnu nebo později), byl hodnocen pro rozvoj rezistence;

nebyl zjištěn žádný výskyt genotypové nebo fenotypové rezistence na doravirin, lamivudin nebo

tenofovir.

Zkřížená rezistence

Mezi variantami HIV-1 rezistentními na doravirin a lamivudinem/emtricitabinem nebo tenofovirem ani mezi variantami rezistentními na lamivudin nebo tenofovir a doravirinem nebyla prokázána žádná významná zkřížená rezistence.

Doravirin

Doravirin byl hodnocen u omezeného počtu pacientů s rezistencí vůči NNRTI (K103N n = 7, G190A n = 1); u všech pacientů bylo ve 48. týdnu podezření na to, že mají < 40 kopií/ml. Hraniční hodnota pro sníženou citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž je spojena se snížením klinické účinnosti, nebyla stanovena.

Laboratorní kmeny HIV-1 mající časté mutace v reverzní transkriptáze související s NNRTI K103N, Y181C nebo K103N/Y181C vykazují méně než 3násobný pokles citlivosti k doravirinu v porovnání s virem divokého typu, pokud se hodnotí za přítomnosti 100 % normálního lidského séra. V in vitro

studiích byl doravirin schopen suprimovat následující substituce související s NNRTI: mutanty K103N, Y181C a G190A při klinicky relevantních koncentracích.

Na citlivost na doravirin za přítomnosti 10 % fetálního hovězího séra byl hodnocen panel 96 různých klinických izolátů obsahujících mutace související s NNRTI. Klinické izoláty obsahující substituci

Y188L nebo substituce V106 v kombinaci s A98G, H221Y, P225H, F227C nebo Y318F vykázaly více než 100krát sníženou citlivost na doravirin. Další stanovené substituce NNRTI dávaly násobek změny 5 až 10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Klinický

význam 5- až 10násobného snížení citlivosti není znám.

Léčbou navozená rezistence na doravirin související se substitucí může vést ke zkřížené rezistenci na efavirenz, rilpivirin, nevirapin a etravirin. Z 8 subjektů, u nichž se v pivotních studiích vyvinula silná rezistence na doravirin, mělo na základě stanovení Monogram Phenosense 6 fenotypovou rezistenci na EFV a nevirapin, 3 na rilpivirin a 3 měly částečnou rezistenci na etravirin.

Lamivudin

Mezi léčivy ze skupiny NRTI byla pozorována zkřížená rezistence. Substituce M184I/V vedoucí

k rezistenci na lamivudin přináší rezistenci na emtricitabin. Mutanti HIV-1 rezistentní na lamivudin byli rovněž zkříženě rezistentní na didanosin (ddI). U některých subjektů léčených zidovudinem plus didanosinem se objevily izoláty rezistentní na několik inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně

lamivudinu.

Tenofovir-disoproxil

Mezi léčivy ze skupiny NRTI byla pozorována zkřížená rezistence. Substituce K65R v reverzní transkriptáze HIV-1 selektovaná tenofovirem je rovněž selektována u některých pacientů infikovaných HIV-1 léčených abakavirem nebo didanosinem. Izoláty HIV-1 se substitucí K65R rovněž vykázaly sníženou citlivost k emtricitabinu a lamivudinu. Proto se u pacientů, jejichž virus nese substituci K65R, může objevit zkřížená rezistence mezi těmito léčivy ze skupiny NRTI. Substituce K70E selektovaná klinicky tenofovir-disoproxilem vede ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. Izoláty HIV-1 od pacientů (n = 20), jejichž HIV-1 exprimuje

v průměru 3 substituce aminokyselin v reverzní transkriptáze související se zidovudinem (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F nebo K219Q/E/N) vykázaly 3,1násobný pokles citlivosti na tenofovir. Subjekty, jejichž virus v reverzní transkriptáze exprimoval substituci L74V bez substitucí

souvisejících s rezistencí na zidovudin (n = 8), vykazovaly sníženou odpověď na tenofovir-disoproxil.

Ohledně pacientů, jejichž virus v reverzní transkriptáze HIV-1 exprimoval substituci Y115F (n = 3), substituci Q151M (n = 2) nebo inzerci T69 (n = 4), z nichž všichni měli v klinických hodnoceních sníženou odpověď, jsou k dispozici jen omezené údaje.

Klinické zkušenosti

Dosud neléčené dospělé subjekty

Účinnost doravirinu je založena na analýzách údajů po 96. týdnech ze dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studiích fáze 3 (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD) u antiretrovirotiky dosud neléčených subjektů infikovaných HIV-1 (n=1 494). Ohledně NNRTI substitucí, které byly součástí vylučovacích kritérií, viz část

o rezistenci.

Ve studii DRIVE-FORWARD bylo randomizováno 766 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku doravirinu 100 mg nebo darunaviru + ritonaviru 800 + 100 mg jednou denně, každý v kombinaci

s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (FTC/TDF) nebo abakavirem/lamivudinem (ABC/3TC) dle výběru zkoušejícího. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 33 let (rozmezí 18 až 69 let), 86 % mělo počet CD4 ⁺ T buněk větší než 200 buněk/mm³, 84 % byli muži, 27 % byli pacienti jiné než bílé rasy, 4 % měla koinfekci virem hepatitidy B a/nebo C, 10 % mělo v anamnéze AIDS, 20 % mělo HIV-1 RNA větší než 100 000 kopií/ml, 13 % dostalo ABC/3TC a 87 % dostalo FTC/TDF; tyto charakteristiky byly podobné mezi léčebnými skupinami.

Ve studii DRIVE-AHEAD bylo randomizováno 728 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) nebo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (EFV/FTC/TDF) jednou denně. Při vstupu do studie byl

medián věku subjektů 31 let (rozmezí 18 až 70 let), 85 % byli muži, 52 % byli pacienti jiné než bílé

rasy, 3 % měli koinfekci hepatitidou B nebo C, 14 % mělo v anamnéze AIDS, 21 % mělo RNA HIV-1

> 100 000 kopií na ml a 12 % mělo počet CD4⁺ T-buněk < 200 buněk na mm³; tyto charakteristiky

byly u léčebných skupin podobné.

Výsledky studií DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD po 48 a 96 týdnech jsou uvedeny v tabulce 4. Režimy na bázi doravirinu ukázaly konzistentní účinnost u všech demografických a výchozích prognostických faktorů.

*V 96. týdnu byly z analýzy vyloučeny určité subjekty s chybějící HIV-1 RNA.

Virologicky suprimované dospělé subjekty

Účinnost převedení z výchozího režimu sestávajícího se ze dvou nukleosidových inhibitorů reverzní

transkriptázy v kombinaci s inhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem nebo kobicistatem, nebo s elvitegravirem potencovaným kobicistatem, nebo s NNRTI na přípravek Delstrigo byla hodnocena v randomizované, otevřeném klinické studii (DRIVE-SHIFT) u virologicky suprimovaných dospělých jedinců infikovaných HIV-1. Subjekty musely být virologicky suprimované (HIV-1 RNA

< 40 kopií/ml) na svém vstupním režimu po dobu nejméně 6 měsíců před vstupem do studie, nesměly mít v anamnéze žádné virologické selhání a musely mít doloženou absenci substitucí v reverzní transkriptáze poskytující rezistenci na doravirin, lamivudin a tenofovir (viz část Rezistence). Subjekty

byly randomizovány buď do skupiny s okamžitým převedením na přípravek Delstrigo při vstupu [n= 447, skupina s okamžitým převedením (ISG)] nebo setrvaly na svém stávajícím vstupním režimu do 24. týdne, kdy pak byly převedeny na léčbu přípravkem Delstrigo [n= 223, skupina s pozdním

převedením (DSG)]. Při vstupu byl medián věku subjektů 43 let, 16 % byly ženy a 24 % bylo jiné než

bílé rasy.

V klinické studii DRIVE-SHIFT bylo prokázáno, že okamžité převedení na přípravek Delstrigo je ve

48. týdnu non-inferiorní v porovnání s pokračováním na vstupním režimu do 24. týdne, hodnoceno

podle podílu subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml. Výsledky léčby jsou uvedeny v tabulce 5. Ve

24. týdnu byly zaznamenány pro srovnání konzistentní výsledky v každé léčené skupině.

Ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod

Ve studii DRIVE-AHEAD byl ve skupině léčené přípravkem Delstrigo pozorován nižší podíl subjektů, které ve 48. týdnu léčbu ukončily v důsledku nežádoucí příhody (3,0 %), než ve skupině léčené EFV/FTC/TDF (6,6 %).

Pediatrická populace

Účinnost DOR/3TC/TDF byla hodnocena v otevřené, jednoramenné studii u infikovaných HIV-1

pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let (IMPAACT 2014 (protokol 027)).

Na začátku byl medián věku subjektů 15 let (rozmezí: 12 až 17), 58 % byly ženy, 78 % byli Asiaté

a 22 % byli černoši a medián počtu CD4+ T-buněk byl 713 buněk na mm³ (rozmezí: 84 až 1 397). Po

přechodu na DOR/3TC/TDF zůstalo 95 % (41/43) virologicky suprimovaných subjektů suprimováno

(HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 24. týdnu a 93 % (40/43) zůstalo suprimováno (HIV-1 RNA

< 50 kopií/ml) ve 48. týdnu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Delstrigo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce virem

lidské imunodeficience 1 (HIV-1). Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Jednorázové podání tablety s doravirinem/lamivudinem/tenofovir-disoproxilem zdravým subjektům (N = 24) ve stavu nalačno poskytlo srovnatelné expozice doravirinu, lamivudinu a tenofoviru jako podání tablet s doravirinem (100 mg) plus tablet s lamivudinem (300 mg) plus tablet s tenofovir-disoproxilem (245 mg). Jednorázové podání tablety přípravku Delstrigo s vysoce tučným jídlem vedlo

^{u zdravých subjektů k} 26% ^zvýšení hodnoty C24 doravirinu, zatímco AUC ani Cmax ^{významně ovlivněny nebyly}. Hodnota Cmax lamivudinu s ^{vysoce tučným jídlem poklesla o} 19 %, zatímco AUC

^{významně ovlivněna nebyla}. Hodnota Cmax tenofoviru s ^{vysoce tučným jídlem poklesla o} 12 % a AUC

se zvýšila o 27 %. Tyto rozdíly ve farmakokinetice nejsou klinicky relevantní.

Doravirin

Farmakokinetika doravirinu byla hodnocena u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-1. Farmakokinetika doravirinu je u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-1 podobná.

Rovnovážného stavu se při podávání jednou denně obecně dosáhne 2. den, přičemž akumulační ^{poměry jsou 1,2 až 1,}4 u AUC0-24, Cmax a C24. Farmakokinetika doravirinu v ^{rovnovážném stavu po} podávání 100 mg jednou denně subjektům infikovaným HIV-1, na základě populační

farmakokinetické analýzy, je uvedena dále.

Absorpce

Po perorálním podávání se maximálních plasmatických koncentrací dosáhne 2 hodiny po podání.

Absolutní biologická dostupnost doravirinu se u 100mg tablety odhaduje přibližně na 64 %. Distribuce

Na základě intravenózního podání mikrodávky je distribuční objem doravirinu 60,5 litru. Doravirin je z přibližně 76 % vázán na plasmatické proteiny.

Biotransformace

Na základě údajů in vitro se doravirin primárně metabolizuje prostřednictvím CYP3A.

Eliminace

Doravirin

^Doravirin má terminální poločas (t1/2) přibližně 15 hodin. Doravirin se primárně eliminuje oxida^tivní metabolizací zprostředkovanou CYP3A4. Vylučování nezměněného léčiva do žluči může k eliminaci

doravirinu přispívat, nicméně se nepředpokládá, že by tato eliminační cesta byla významná.

Vylučování nezměněného léčiva močí je menší.

Lamivudin

Po perorálním podání se lamivudin rychle absorbuje a rozsáhle distribuuje. Po opakovaném perorálním podávání lamivudinu v dávce 300 mg jednou denně po dobu 7 dní 60 zdravým subjektům ^{byla hodnota C}max ^{vrovnovážném stavu(C}max,ss^{) 2,04 ± 0,54 µg/ml (průměrnáhodnota ± SD) a 24hodinová AUC vrovnovážném stavu(AUC}24,ss^{) byla 8,87 ± 1,83 µg/hodinu/ml. Vazba na} plasmatické proteiny je nízká. Přibližně 71 % intravenózní dávky lamivudinu se vyskytne v nezměněné formě v moči. Metabolizace lamivudinu je méně významnou cestou eliminace. U lidí je jediným známým metabolitem trans-sulfoxidový metabolit (přibližně 5 % perorální dávky po

12 hodinách). Ve většině studií s jednorázovou dávkou u subjektů infikovaných HIV-1 nebo u

zdravých subjektů s odběrem vzorků séra po dobu 24 hodin po podání dávky se pozorovaná průměrná

hodnota elimina^{čního poločasu} (t½) pohybovala mezi 5 a 7 hodinami. ^{U subjektů infikovaných} HIV-1 byla celková clearance 398,5 ± 69,1 ml/min (průměrná hodnota ± SD).

Tenofovir-disoproxil

Po perorálním podání jedné 245mg dávky tenofovir-disoproxilu subjektům infikovaným HIV-1 ve

^{stavu nalačno bylo} Cmax ^{dosaženo za} jednu hodinu. Hodnoty Cmax byly 0,30 ± 0,09 ^mikrogramů/ml a hodnoty AUC byly 2,29 ± 0,69 µg/hod/ml. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u subjektů ve stavu nalačno je přibližně 25 %. In vitro se v rozmezí 0,01 až

25 mikrogramů/ml na proteiny lidské plasmy váže méně než 0,7 % tenofoviru. Přibližně 70 až 80 %

intravenózní dávky tenofoviru se do 72 hodin po podání vyskytne v moči v nezměněné formě. Tenofovir se eliminuje kombinací glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece s renální clearance u dospělých s CrCl vyšší než 80 ml/min o hodnotě 243,5 ± 33,3 ml/min (průměrná hodnota ± SD). Po

perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Studie in vitro stanovily,

že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty enzymů CYP450. Porucha funkce ledvin

Doravirin

Vylučování doravirinu ledvinami má menší význam. Ve studii porovnávající 8 subjektů s těžkou

poruchou funkce ledvin s 8 subjekty bez poruchy funkce ledvin byla expozice doravirinu po jedné

dávce u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin o 31 % vyšší. Vpopulační analýze farmakokinetiky, která zahrnovala subjekty s CrCl mezi 17 ml/min a 317 ml/min, neměly renální funkce na farmakokinetiku doravirinu klinicky významný vliv. U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou renálních funkcí není úprava dávkování potřebná. U pacientů v terminálním stádiu selhání ledvin nebo u pacientů na dialýze nebyl doravirin studován (viz bod 4.2).

Lamivudin

Studie lamivudinu ukazují, že u pacientů s dysfunkcí ledvin jsou v důsledku snížené clearance

plasmatické koncentrace (AUC) zvýšené. Na základě údajů o lamivudinu se přípravek Delstrigo u

pacientů s CrCl < 50 ml/min nedoporučuje.

Tenofovir-disoproxil

Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jedné 245mg dávky tenofovir-disoproxilu 40 dospělým subjektům neinfikovaným HIV s různými stupni poruchy funkce ledvin definovanými podle výchozí CrCl (normální renální funkce při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha při CrCl = 50 až 79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30 až 49 ml/min a těžká při CrCl = 10 až

29 ml/min). V porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin se průměrná hodnota (% CV) expozice tenofoviru zvyšovala z 2 185 (12 %) ng/h/ml u subjektů s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng/h/ml u subjektů s lehkou, 6 009 (42 %) ng/h/ml u subjektů se středně těžkou a 15 985 (45 %) ng/h/ml u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných dospělých subjektů s CrCl < 10 ml/min a u subjektů v terminálním stádiu selhání ledvin léčených peritoneální nebo jinou formou dialýzy nebyla studována.

Porucha funkce jater

Doravirin

Doravirin se primárně metabolizuje a eliminuje játry. Ve studii porovnávající 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (klasifikovanou jako Child-Pughovo skóre B primárně v důsledku zvýšených skóre encefalopatie a ascites) s 8 subjekty bez poruchy funkce jater nebyl ve farmakokinetice doravirinu žádný klinicky významný rozdíl. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou

poruchou funkce jater není úprava dávkování potřebná. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C) nebyl doravirin studován (viz bod 4.2).

Lamivudin

Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu byly stanoveny u subjektů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. Farmakokinetické parametry nebyly zhoršujícími se jaterními funkcemi změněny. Bezpečnost a účinnost lamivudinu za přítomnosti dekompenzované choroby jater nebyly

stanoveny.

Tenofovir-disoproxil

Farmakokinetika tenofoviru po podání 245 mg tenofovir-disoproxilu byla hodnocena u HIV neinfikovaných subjektů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. Mezi subjekty s poruchou funkce jater a subjekty bez těchto poruch nebyly ve farmakokinetice tenofoviru pozorovány žádné

klinicky relevantní rozdíly. Pediatrická populace

Průměrné expozice doravirinu byly podobné u 54 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 35 kg, kteří dostávali doravirin nebo doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil v IMPAACT 2014 (protokol 027) ve srovnání s dospělými

po podání doravirinu nebo doravirinu/lamivudinu/tenofovir-disoproxilu. Expozice lamivudinu

a tenofoviru u pediatrických pacientů po podání doravirinu/lamivudinu/tenofovir-disoproxilu byly

podobné těm u dospělých po podání lamivudinu a tenofovir-disoproxilu (tabulka 6).

Starší pacienti

I když byl zařazen jen omezený počet subjektů ve věku 65 let a starších (n = 36), nebyly v klinickém hodnocení fáze I ani v populační farmakokinetické analýze ve farmakokinetice doravirinu u subjektů ve věku nejméně 65 let v porovnání se subjekty mladšími 65 let zjištěny žádné klinicky relevantní

rozdíly. Farmakokinetika lamivudinu a tenofoviru nebyla u subjektů starších 65 let studována. Úprava dávkování není nutná.

Pohlaví

Mezi muži a ženami nebyly ohledně doravirinu, lamivudinu a tenofoviru zjistěny žádné klinicky

významné rozdíly ve farmakokinetice. Rasa

Doravirin

Na základě populační farmakokinetické analýzy doravirinu u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-1 nebyly ve farmakokinetice doravirinu zjistěny žádné klinicky významné rozdíly mezi rasami.

Lamivudin

Mezi rasami nejsou ve farmakokinetice lamivudinu žádné významné ani klinicky relevantní rozdíly.

Tenofovir-disoproxil

Z jiných rasových a etnických skupin, než jsou běloši, nebyly dostatečné počty k odpovídajícímu stanovení potenciálních farmakokinetických rozdílů mezi těmito populacemi po podání tenofovir-disoproxilu.

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Acetátosukcinát hypromelózy Magnesium-stearát (E 470b) Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety

Karnaubský vosk (E 903) Hypromelóza (E 464)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Monohydrát laktózy Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E 1518)

Neuplatňuje se.

30 měsíců

Uchovávejte v původní dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vysoušedlo

nevyjímejte. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Jedna krabička obsahuje lahvičku z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým

dětským bezpečnostním uzávěrem se silikagelovým vysoušedlem.

K dispozici jsou následující velikosti balení:

• 1 lahvička se 30 potahovanými tabletami

• 90 potahovaných tablet (3 lahvičky se 30 potahovanými tabletami)

  Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.