IBRANCE 125MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - IBRANCE 125MG
Přípravek IBRANCE je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu s pozitivním hormonálním receptorem (HR) a negativním receptorem lidského epidermálního růstového faktoru typu 2 (HER2):
-
v kombinaci s inhibitory aromatázy;
-
v kombinaci s fulvestrantem u žen, které předtím užívaly hormonální léčbu (viz bod 5.1).
U pre- nebo perimenopauzálních žen je třeba endokrinní léčbu kombinovat s agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH – luteinizing hormone-releasing hormone).
Léčbu přípravkem IBRANCE musí zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
Doporučená dávka je 125 mg palbociklibu jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů následovaná 7denní přestávkou v léčbě (režim 3/1), což představuje kompletní cyklus 28 dnů.
S léčbou přípravkem IBRANCE je možné pokračovat tak dlouho, dokud z ní má pacient klinický přínos nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě.
Pokud je souběžně s palbociklibem podáván inhibitor aromatázy, má se podávat v souladu s harmonogramem dávek stanoveným v souhrnu údajů o přípravku. U pre- nebo perimenopauzálních žen je třeba palbociklib s inhibitorem aromatázy kombinovat s agonistou LHRH (viz bod 4.4).
Pokud je souběžně s palbociklibem podáván fulvestrant, jeho doporučená dávka 500 mg se podává intramuskulárně 1., 15. a 29. den a následně jednou měsíčně. Přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro fulvestrant. Před zahájením léčby kombinací palbociklibu s fulvestrantem a během jejího trvání je třeba pre/perimenopauzální ženy léčit agonisty LHRH v souladu s místní klinickou praxí.
Pacienty je třeba poučit, aby dávku užívali každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud pacient zvrací nebo vynechá dávku, další dávka se daný den již nesmí užívat. Další předepsanou dávku je třeba užít v obvyklém čase.
Úprava dávky
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se doporučuje úprava dávky přípravku IBRANCE.
Zvládnutí některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení/odložení podávání dávky a/nebo snížení dávky nebo trvalé ukončení, jak uvádí harmonogramy snížení dávky v tabulkách 1, 2 a 3 (viz body 4.4 a 4.8).
Tabulka 1. Doporučené úpravy dávky přípravku IBRANCE z důvodu nežádoucích účinků
| Úroveň dávky | Dávka |
| Doporučená dávka | 125 mg/den |
| První snížení dávky | 100 mg/den |
| Druhé snížení dávky | 75 mg/den* |
* Pokud je nutné další snížení dávky pod 75 mg/den, přerušte léčbu.
Před zahájením léčby přípravkem IBRANCE a na začátku každého cyklu je nutné zkontrolovat krevní obraz, a stejně tak 15. den během prvních 2 cyklů a tehdy, když je to klinicky indikováno.
U pacientů, u kterých během prvních 6 cyklů nastane neutropenie nejvýše stupně 1 nebo 2, je třeba kompletní krevní obraz kontrolovat každé tři měsíce, před zahájením následujících cyklů a tehdy, když je to klinicky indikováno.
Pro podání palbociklibu se doporučuje absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 a počet trombocytů ≥ 50 000/mm3.
Tabulka 2. Úprava dávky a léčba přípravkem IBRANCE – hematologické toxicity
| Stupeň podle CTCAE | Úpravy dávky |
| Stupeň 1 nebo 2 | Není nutná žádná úprava dávky. |
| Stupeň 3a |
1. den cyklu: 15. den během prvních 2 cyklů: V 1. den následujících cyklů zvažte snížení dávky v případech prodlouženého (> 1 týden) zotavení z neutropenie stupně 3 nebo rekurentní neutropenie stupně 3. |
| Stupeň 3 ANCb (< 1000 až 500/mm3) + horečka ≥ 38,5 °C a/nebo infekce | Kdykoli: Přerušte podávání přípravku IBRANCE až do zotavení na stupeň ≤ 2. Obnovte léčbu další nižší dávkou. |
| Stupeň 4a | Kdykoli: Přerušte podávání přípravku IBRANCE až do zotavení na stupeň ≤ 2. Obnovte léčbu další nižší dávkou. |
Stupnice podle CTCAE 4.0.
ACN = absolutní počet neutrofilů
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky); LLN = lower limit of normal (dolní mez normálu).
a Tabulka se týká všech hematologických nežádoucích účinků kromě lymfopenie (pokud není spojena s klinickými příhodami, např. oportunními infekcemi).
b ANC: stupeň 1: ANC < LLN – 1500/mm3; stupeň 2: ANC 1000 – < 1500/mm3; stupeň 3: ANC 500 –< 1000/mm3; stupeň 4: ANC < 500/mm3.
Tabulka 3. Úprava dávky a léčba přípravkem IBRANCE – nehematologické toxicity
| Stupeň podle CTCAE | Úpravy dávky |
| Stupeň 1 nebo 2 | Není nutná žádná úprava dávky. |
| Stupeň ≥ 3 nehematologické toxicity (pokud přetrvává navzdory farmakologické léčbě) |
Přerušte do doby, než se příznaky upraví na:
Obnovte léčbu další nižší dávkou. |
Stupnice podle CTCAE 4.0.
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky).
U pacientů s těžkým intersticiálním plicním onemocněním (ILD) / pneumonitidou je třeba léčbu přípravkem IBRANCE natrvalo ukončit (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třídy Child-Pugh A a B) není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída Child-
Pugh C) je doporučená dávka přípravku IBRANCE 75 mg jednou denně v režimu 3/1 (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥ 15 ml/min) není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE. U pacientů vyžadujících hemodialýzu nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vytvoření jakýchkoli doporučení na úpravu dávky pro tuto skupinu pacientů (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
U pediatrické populace není použití přípravku IBRANCE k léčbě karcinomu prsu relevantní. Účinnost přípravku IBRANCE u dětí a dospívajících do < 18 let nebyla prokázána. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.
Způsob podání
Přípravek IBRANCE je určen k perorálnímu podání. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Palbociklib se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).
Tablety přípravku IBRANCE se musí polykat v celku (před spolknutím se nesmí kousat, drtit ani dělit). Pokud je tableta rozbitá, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se polykat.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Užívání přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (viz bod 4.5).
Pre/perimenopauzální ženy
Pokud je pre/perimenopauzálním ženám podáván palbociklib v kombinaci s inhibitorem aromatázy, je nutná ablace ovarií nebo suprese agonistou LHRH, vzhledem k mechanismu účinku inhibitorů aromatázy. Palbociklib v kombinaci s fulvestrantem byl u pre/perimenopauzálních žen sledován pouze při současném podání LHRH agonisty.
Viscerální krize
Účinnost a bezpečnost palbociklibu nebyly sledovány u pacientů se závažnou viscerální krizí (viz bod 5.1).
Hematologické poruchy
U pacientů, u nichž se rozvine neutropenie stupně 3 nebo 4 se doporučuje přerušení podávání dávky, snížení dávky nebo odložení zahájení léčebných cyklů. Je nutné provádět příslušné monitorování (viz body 4.2 a 4.8).
Intersticiální plicní onemocnění / pneumonitida
U pacientů léčených přípravkem IBRANCE v kombinaci s endokrinní léčbou se může vyskytnout těžké, život ohrožující nebo fatální ILD a/nebo pneumonitida.
V klinických studiích (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) mělo 1,4 % pacientů léčených přípravkem IBRANCE ILD/pneumonitidu jakéhokoli stupně, 0,1 % mělo stupeň 3 a nebyly hlášeny žádné případy stupně 4 ani fatální případy. V období po uvedení přípravku na trh byly pozorovány další případy ILD/pneumonitidy s hlášenými úmrtími (viz bod 4.8).
Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví příznaky plicního onemocnění svědčící o ILD/pneumonitidě (např. hypoxie, kašel, dyspnoe). U pacientů s novými nebo zhoršujícími se respiračními příznaky, u nichž existuje podezření, že se u nich rozvinulo ILD/pneumonitida, je třeba okamžitě přerušit podávání přípravku IBRANCE a zhodnotit stav pacienta. U pacientů s těžkým ILD nebo pneumonitidou je třeba léčbu přípravkem IBRANCE natrvalo ukončit (viz bod 4.2).
Infekce
Protože má přípravek IBRANCE myelosupresivní účinky, může pacienty predisponovat k infekcím.
V randomizovaných klinických studiích byly u pacientů léčených přípravkem IBRANCE hlášeny infekce s vyšší četností než u pacientů léčených ve srovnávacím rameni. Infekce stupně 3 se objevily u 5,6 % pacientů a infekce stupně 4 u 0,9 % pacientů léčených přípravkem IBRANCE v jakékoli kombinaci (viz bod 4.8).
Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky a příznaky infekce, a léčit je vhodným způsobem (viz body 4.2).
Lékaři musí pacienty informovat, aby jakoukoli epizodu horečky ihned nahlásili. Žilní tromboembolizmus
U pacientů léčených přípravkem IBRANCE byly hlášeny žilní tromboembolické příhody (viz
bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky a příznaky hluboké žilní trombózy a plicní embolie, a léčit je vhodným způsobem.
Porucha funkce jater
Přípravek IBRANCE se má podávat s opatrností pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater za důsledného sledování známek toxicity (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Přípravek IBRANCE se má podávat s opatrností pacientům se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin za důsledného sledování známek toxicity (viz body 4.2 a 5.2).
Souběžná léčba inhibitory nebo induktory CYP3A4
Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat toxicitu (viz bod 4.5). Během léčby palbociklibem se vyvarujte souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A.
Souběžné podávání lze zvážit pouze po důkladném vyhodnocení možných přínosů a rizik. Pokud je to nevyhnutelné, redukujte dávku přípravku IBRANCE na 75 mg jednou denně. Pokud je podávání silného inhibitoru ukončeno, je třeba dávku přípravku IBRANCE zvýšit (po 3–5 poločasech inhibitoru) na dávku použitou před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A (viz bod 4.5).
Souběžné podávání induktorů CYP3A může vést ke snížení expozice palbociklibu a následně k riziku ztráty účinnosti. Proto je třeba se souběžného podávání palbociklibu se silnými induktory CYP3A4 vyvarovat. Při souběžném podávání palbociklibu se středně silnými induktory CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.5).
Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři
Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři musí během užívání přípravku IBRANCE používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).
Palbociklib je primárně metabolizován CYP3A a sulfotransferázovým (SULT) enzymem SULT2A1.
In vivo je palbociklib slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A. Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku palbociklibu
Účinek inhibitorů CYP3A
Souběžné podání několika 200mg dávek itrakonazolu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu zvýšilo celkovou expozici palbociklibu (AUCinf) přibližně o 87 % a maximální koncentraci (Cmax) přibližně o 34 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně.
Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných inhibitorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné: klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol a grapefruit nebo grapefruitová šťáva (viz body 4.2 a 4.4).
U mírných nebo středně silných inhibitorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky.
Účinek induktorů CYP3A
Souběžné podání několika 600mg dávek rifampinu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo AUCinf palbociklibu o 85 % a Cmax o 70 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně.
Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných induktorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné: karbamazepin, enzalutamid, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné podání několika 400mg dávek modafinilu, středně silného induktoru CYP3A, s jednou dávkou 125 mg přípravku IBRANCE snížilo AUCinf palbociklibu o 32 % a Cmax o 11 % oproti jedné dávce 125 mg přípravku IBRANCE podané samostatně. U středně silných induktorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.4).
Účinek látek redukujících kyseliny
Souběžné podání více dávek inhibitoru PPI rabeprazolu s jednou tabletou přípravku IBRANCE
125 mg nalačno nemělo žádný účinek na rychlost a rozsah absorpce palbociklibu ve srovnání s jednou tabletou přípravku IBRANCE 125 mg podanou samostatně.
Na základě sníženého účinku antagonistů H2-receptorů a lokálních antacid na žaludeční pH
v porovnání s PPI se neočekává žádný klinicky významný účinek antagonistů H2-receptorů nebo lokálních antacid na expozici palbociklibu.
Účinky palbociklibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Palbociklib je v ustáleném stavu při každodenním užívání dávky 125 mg slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A. Souběžné podání více dávek palbociklibu s midazolamem zvýšilo ve srovnání s podáním samotného midazolamu hodnoty AUCinf midazolamu o 61 % a Cmax o 37 %.
Při souběžném podávání s přípravkem IBRANCE může být nutné snížit dávku substrátů senzitivních k CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus), protože přípravek IBRANCE může zvyšovat jejich expozici.
Lékové interakce mezi palbociklibem a letrozolem
Údaje z hodnocení lékových interakcí (drug-drug interaction – DDI) v rámci klinické studie u pacientů s karcinomem prsu ukázaly, že nedošlo k žádným lékovým interakcím mezi palbociklibem
a letrozolem, pokud byly tyto 2 léčivé přípravky podávány souběžně. Účinek tamoxifenu na expozici palbociklibu
Údaje ze studie DDI u zdravých subjektů mužského pohlaví naznačují, že expozice palbociklibu byly při podání jedné dávky palbociklibu souběžně s více dávkami tamoxifenu srovnatelné s podáním samotného palbociklibu.
Lékové interakce mezi palbociklibem a fulvestrantem
Údaje z klinické studie u pacientů s nádorovým onemocněním prsu ukázaly, že nedošlo k žádným klinicky významným lékovým interakcím mezi palbociklibem a fulvestrantem, pokud byly tyto dva léčivé přípravky podávány souběžně.
Lékové interakce mezi palbociklibem a perorální antikoncepcí
DDI studie palbociklibu s perorální antikoncepcí nebyly provedeny (viz bod 4.6). Studie in vitro s transportéry
Na základě údajů získaných in vitro se předpokládá, že palbociklib inhibuje transport zprostředkovaný intestinálním P-glykoproteinem (P-gp) a proteinem rezistence nádorového onemocnění prsu (BCRP – breast cancer resistance protein). Proto podávání palbociklibu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin) nebo BCRP (např. pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin), může zvyšovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky.
Na základě údajů získaných in vitro může palbociklib inhibovat vychytávání organického kationtového transportéru OCT1 a poté může zvyšovat expozici substrátů léčiv tohoto transportéru (např. metforminu).
Lékové interakce mezi palbociklibem a statiny
Souběžné použití palbociklibu se statiny, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo BCRP, může
v důsledku zvýšené koncentrace statinů v plazmě zvýšit riziko rhabdomyolýzy. Po souběžném podání palbociklibu se simvastatinem nebo atorvastatinem byly hlášeny případy rhabdomyolýzy, včetně fatálních případů.
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku, stejně tak i muži užívající tento léčivý přípravek musí během léčby a ještě nejméně 3 týdny (ženy) a 14 týdnů (muži) po ukončení terapie používat vhodnou antikoncepční metodu (např. dvoubariérovou antikoncepci), (viz bod 4.5).
Těhotenství
Údaje o podávání palbociklibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku IBRANCE se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Nebyly provedeny žádné studie na lidech nebo zvířatech ke zhodnocení účinku palbociklibu na laktaci, jeho přítomnost v mateřském mléce ani jeho účinků na kojené dítě. Není známo, zda se palbociklib vylučuje do lidského mateřského mléka. Pacientky užívající palbociklib nemají kojit.
Fertilita
V neklinických reprodukčních studiích nebyly pozorovány žádné účinky na estrální cyklus (samice potkanů) ani na páření či fertilitu potkanů (samců i samic). Nicméně nebyly získány žádné klinické údaje o fertilitě u člověka. Na základě nálezů na samčích reprodukčních orgánech (degenerace semenotvorných tubulů ve varlatech, epididymální hypospermie, snížená motilita a hustota spermií a snížená prostatická sekrece) v neklinických studiích bezpečnosti může léčba palbociklibem negativně ovlivnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3).
Muži tedy mohou před zahájením léčby přípravkem IBRANCE zvážit uchování spermií.
Přípravek IBRANCE má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně, přípravek IBRANCE může způsobovat únavu a pacienti musí být při řízení nebo obsluze strojů opatrní.
Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil přípravku IBRANCE vychází z poolovaných dat 872 pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s hormonální terapií (n = 527 v kombinaci s letrozolem a n = 345
v kombinaci s fluvestrantem) v randomizovaných klinických studií u HR-pozitivního, HER2- negativního pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu.
Nejčastější (≥ 20 %) nežádoucí účinky léčivého přípravku jakéhokoli stupně hlášené u pacientů dostávajících palbociklib v randomizovaných klinických studiích byly neutropenie, infekce, leukopenie, únava, nauzea, stomatitida, anemie, průjem, alopecie a trombocytopenie. Nejčastější (≥ 2 %) nežádoucí účinky léčivého přípravku palbociklib stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anemie, zvýšená aspartátaminotransferáza (AST), únava a zvýšená alaninaminotransferáza (ALT).
V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci ke snížení nebo úpravě dávky z důvodu jakéhokoli nežádoucího účinku léčivého přípravku u 38,4 % pacientů dostávajících přípravek IBRANCE.
V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci k trvalému ukončení léčby
z důvodu nežádoucího účinku léčivého přípravku u 5,2 % pacientů dostávajících přípravek IBRANCE. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky léčivého přípravku ze souboru poolovaných údajů ze
3 randomizovaných klinických studií. Medián trvání léčby palbociklibem napříč poolovaných dat byl v době konečné analýzy OS 14,8 měsíců.
Tabulka 5 uvádí abnormality v laboratorních hodnotách zaznamenané v souborech poolovaných údajů ze 3 randomizovaných klinických studií.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a kategorie četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1 /10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 4. Nežádoucí účinky na základě souboru souhrnných údajů ze 3 randomizovaných studií (n = 872) a zkušeností po uvedení přípravku na trh
| Třídy orgánových systémů ČetnostPreferovaný termína (PT) | Všechny stupně n (%) | Stupeň 3 n (%) | Stupeň 4 n (%) |
| Infekce a infestaceVelmi častéInfekceb | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi častéNeutropeniec Leukopenied Anemiee | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
| 424 (48,6) | 254 (29,1) | 7 (0,8) | |
| 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) | |
| TrombocytopeniefČastéFebrilní neutropenie | 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) |
| 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) | |
| Poruchy metabolismu a výživyVelmi častéSnížená chuť k jídlu | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Poruchy nervového systémuČastéDysgeuzie | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Poruchy okaČastéRozmazané vidění Zvýšená tvorba slzSuché oko | 48 (5,5)59 (6,8)36 (4,1) | 1 (0,1)0 (0,0)0 (0,0) | 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) |
| Cévní poruchyČastéŽilní tromboembolizmusj | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČastéEpistaxe ILD/pneumonitidai | 77 (8,8)12 (1,4) | 0 (0,0)1 (0,1) | 0 (0,0)0 (0,0) |
| Gastrointestinální poruchyVelmi častéStomatitidag Nauzea Průjem Zvracení | 264 (30,3)314 (36,0)238 (27,3)165 (18,9) | 8 (0,9)5 (0,6)9 (1,0)6 (0,7) | 0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0)0 (0,0) |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||
| Velmi časté | |||
| Vyrážkah | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
| Není | Není | ||
| Alopecie | 234 (26,8) | k dispozici | k dispozici |
| Suchá kůže | 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Časté | |||
| Syndrom palmoplantární erytrodysestezieMéně časté | 16 (1,89 | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Kožní lupus erythematodes | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Erythema multiforme | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi častéÚnava Astenie Pyrexie | 362 (41,5)118 (13,5)115 (13,2) | 23 (2,6)14 (1,6)1 (0,1) | 2 (0,2)1 (0,1)0 (0,0) |
| VyšetřeníVelmi častéZvýšená ALT1 Zvýšená AST2ČastéZvýšený kreatinin v séru | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
| 99 (11,4) | 25 (2,9) | 0 (0,0) | |
| 57 (6,5) | 3 (0,3) | 2 (0,2) |
| Třídy orgánových systémů ČetnostPreferovaný termína (PT) | Všechny stupně n (%) | Stupeň 3 n (%) | Stupeň 4 n (%) |
ALT=alaninaminotransferáza; AST=aspartátaminotransferáza; ILD=intersticiální plicní onemocnění; n=počet pacientů.
-
PT jsou uvedeny v souladu s databází MedDRA 17.1.
-
Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
-
Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
-
Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
-
Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
-
Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
-
Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
-
Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitis, toxická kožní erupce.
-
ILD/pneumonitida zahrnuje jakékoli hlášené PT, které jsou součástí standardizovaného dotazu MedDRA (SMQ) Intersticiální plicní onemocnění (úzké vyhledávání).
j Žilní tromboembolizmus zahrnuje následující PT: plicní embolie, embolizace, hluboká žilní trombóza, periferní embolizace, trombóza.
Tabulka 5. Abnormality v laboratorních hodnotách zaznamenané v souboru poolovaných údajů ze 3 randomizovaných klinických studií (n = 872)
| Přípravek IBRANCE plus letrozol nebo fulvestrant | Srovnávací ramena* | |||||
| Abnormalityv laboratorních hodnotách | Všechny stupně% | Stupeň 3% | Stupeň 4% | Všechny stupně% | Stupeň 3% | Stupeň 4% |
| Snížený počet leukocytů | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,25 | 0,2 | 0,2 |
| Snížený počet neutrofilů | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| Zvýšený kreatinin v séru | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| Anemie | 80,1 | 5,6 | N/A | 42,1 | 2,3 | N/A |
| Snížený počet trombocytů | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| Zvýšená AST | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| Zvýšená ALT | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
AST = aspartátaminotransferáza; ALT = alaninaminotransferáza; n = počet pacientů; N/A = není k dispozici. Poznámka: Laboratorní hodnoty jsou klasifikovány podle stupňů závažnosti dle stupnice NCI CTCAE verze 4.0.
*letrozol nebo fulvestrant
Popis vybraných nežádoucích účinků
V souhrnu byla neutropenie jakéhokoli stupně bez ohledu na kombinaci hlášena u 716 (82,1 %) pacientů dostávajících přípravek IBRANCE, neutropenie stupně 3 byla hlášena u 500 (57,3 %) pacientů a neutropenie stupně 4 u 97 (11,1 %) pacientů (viz tabulka 4).
Medián doby do první epizody neutropenie jakéhokoli stupně byl 15 dnů (12–700 dnů) a medián doby trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 7 dnů, a to napříč 3 randomizovanými klinickými studiemi.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 0,9 % pacientů léčených přípravkem IBRANCEv kombinaci s fulvestrantem a u 1,7 % pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s letrozolem.
Febrilní neutropenie byla hlášena přibližně u 2 % pacientů vystavených přípravku IBRANCE napříč celým klinickým programem.
Pediatrická populace
Palbociklib v kombinaci s chemoterapií byl hodnocen u 79 pediatrických pacientů se solidními tumory včetně rekurentního/relabujícího (r/r) Ewingova sarkomu (EWS) ve studii A5481092 (viz bod 5.1).
Bezpečnostní profil palbociklibu u pediatrické populace byl v souladu se známým bezpečnostním profilem u dospělé populace.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - IBRANCE 125MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF01. Mechanismus účinku
Palbociklib je vysoce selektivní, reverzibilní inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6. Cyklin D1 a CDK4/6 jsou součástí několika signalizačních drah, které vedou k buněčné proliferaci.
Farmakodynamické účinky
Prostřednictvím inhibice CDK4/6 palbociklib snižoval buněčnou proliferaci zablokováním progrese buněk z fáze G1 do S fáze buněčného cyklu. Testování palbociklibu na panelu buněčných linií molekulárně profilovaného nádorového onemocnění prsu odhalilo vysokou účinnost na luminální karcinom prsu, především ER-pozitivní karcinom prsu. Při testování v preklinických modelech bylo zjištěno, že ztráta retinoblastomu (Rb) byla spojena s nižší citlivostí k palbociklibu. Nicméně
v následném sledování studie s čerstvými vzorky tumoru nebyl pozorován vztah mezi expresí RB1 a odpovědí tumoru. Podobně nebyl pozorován vztah při studování odpovědi na palbociklib u in vivo modelů s xenografty pocházejícími od pacientů (PDX modely). Dostupná klinická data jsou uvedena v bodu klinické účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1).
Srdeční elektrofyziologie
Účinek palbociklibu na QT interval s korekcí na srdeční frekvenci (QTc) byl hodnocen pomocí časově odpovídajících EKG vyhodnocujících změnu oproti výchozímu stavu a odpovídajících farmakokinetických údajů od 77 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním prsu. Palbociklib neprodloužil QTc na klinicky významnou míru při doporučené denní dávce 125 mg (režim 3/1).
Klinická účinnost a bezpečnost
Randomizovaná studie PALOMA-2 fáze III: Přípravek IBRANCE v kombinaci s letrozolem
Účinnost palbociklibu v kombinaci s letrozolem versus letrozol plus placebo byla hodnocena
v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními skupinami vedené u žen s ER-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým
karcinomem prsu nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem nebo metastazujícím karcinomem prsu, které nepodstoupily předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění.
Celkem bylo randomizováno 666 postmenopauzálních žen v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a letrozolem nebo do ramene s placebem a letrozolem a byly stratifikovány podle lokalizace onemocnění (viscerální versus neviscerální), intervalu bez onemocnění od konce (neo)adjuvantní
léčby do recidivy onemocnění (de novo metastazování versus ≤12 měsíců versus > 12 měsíců) a podle typu předchozí (neo) adjuvantní protinádorové léčby (předchozí hormonální léčba versus žádná předchozí hormonální léčba). Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkém časovém intervalu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitidou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie.
Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen.
Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem a letrozolem a rameno s placebem a letrozolem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 62 let (rozmezí 28–89), 48,3 % pacientek podstoupilo chemoterapii
a 56,3 % podstoupilo antihormonální léčbu v (neo)adjuvantním režimu před tím, než jim byl diagnostikován pokročilý karcinom prsu, zatímco 37,2 % pacientek nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu v (neo) adjuvantním režimu. Většina pacientek (97,4 %) měla na počátku studie metastazující onemocnění, 23,6 % pacientek mělo pouze postižení kostí a 49,2 % pacientek mělo viscerální postižení.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) hodnocené podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 na základě zhodnocení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď (OR – objective response), výskyt klinické odpovědi, bezpečnost a změnu kvality života (QoL – quality of life).
K datu uzavření sběru údajů 26. února 2016 splnila studie svůj primární cílový parametr zlepšení PFS. Pozorovaný poměr rizik (HR – hazard ratio) byl 0,576 (95% konfidenční interval [CI]: 0,463–0,718) ve prospěch palbociklibu s letrozolem s jednostrannou p-hodnotou stratifikovaného log-rank
testu < 0,000001. Po dalších 15 měsících následného sledování (datum uzavření sběru údajů: 31. květen 2017) byla provedena aktualizovaná analýza primárních a sekundárních cílových
parametrů. Celkem bylo pozorováno 405 příhod PFS; 245 příhod (55,2 %) v rameni palbociklibu s letrozolem a 160 (72,1 %) ve srovnávacím rameni.
Tabulka 6 uvádí výsledky účinnosti z primární a aktualizované analýzy studie PALOMA-2 na základě zhodnocení zkoušejícím a nezávislé kontroly.
Tabulka 6. Studie PALOMA-2 (populace se záměrem léčit [intent-to-treat, ITT]) – výsledky účinnosti na základě primárního a aktualizovaného data uzavření sběru údajů
| Primární analýza(datum uzavření sběru údajů dne 26. února 2016) | Aktualizovaná analýza (datum uzavření sběru údajů dne31. května 2017) | |||
| IBRANCEs letrozolem (n = 444) | Placebos letrozolem (n = 222) | IBRANCEs letrozolem (n = 444) | Placebos letrozolem (n = 222) | |
| Přežití bez progrese dle zhodnocení zkoušejícího | ||||
| Počet příhod (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| Medián PFS [měsíce (95% CI)] | 24,8 (22,1; NE) | 14,5 (12,9; 17,1) | 27,6 (22,4; 30,3) | 14,5 (12,3; 17,1) |
| Poměr rizik [(95% CI) a p-hodnota] | 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 | 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 | ||
| Přežití bez progrese dle nezávislého hodnocení | ||||
| Počet příhod (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| Medián PFS [měsíce (95% CI)] | 30,5 (27,4; NE) | 19,3 (16,4; 30,6) | 35,7 (27,7; 38,9) | 19,5 (16,6; 26,6) |
| Poměr rizik (95% CI) a 1stranná p-hodnota | 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 | 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 | ||
| OR* [% (95% CI)] | 46,4 (41,7; 51,2) | 38,3 (31,9; 45,0) | 47,5 (42,8; 52,3) | 38,7 (32,3; 45,5) |
| OR* měřitelné onemocnění [% (95% CI)] | 60,7 (55,2; 65,9) | 49,1 (41,4; 56,9) | 62,4 (57,0; 67,6) | 49,7 (42,0; 57,4) |
| CBR* [% (95% CI)] | 85,8 (82,2; 88,9) | 71,2 (64,7; 77,0) | 85,6 (82,0; 88,7) | 71,2 (64,7; 77,0) |
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze stanovit; OR = objektivní odpověď; CBR = výskyt klinické odpovědi; PFS = přežití bez progrese.
* Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií RECIST 1.1.
Na obrázku 1 níže jsou znázorněny Kaplanovy-Meierovy křivky PFS na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů 31. května 2017.
Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populace intent-to-treat) – studie PALOMA-2 (31. května 2017)
PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Byla provedena série analýz PFS u předem specifikovaných podskupin na základě prognostických faktorů a výchozích parametrů s cílem prozkoumat vnitřní konzistenci účinku léčby. Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s palbociklibem a letrozolem ve všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích parametrů v primární a aktualizované analýze.
Toto snížení rizika, na základě data uzavření sběru údajů 31. května 2017, bylo pozorováno i nadále v těchto podskupinách: (1) pacientky s viscerálními metastázami (HR 0,62 [95% CI: 0,47, 0,81], medián přežití bez progrese [mPFS] 19,3 měsíce versus 12,3 měsíce), nebo bez viscerálních metastáz (HR 0,50 [95% CI: 0,37, 0,67], mPFS 35,9 měsíce versus 17,0 měsíce) a (2) pacientky s
pouze kostním postižením (HR 0,41 [95% CI: 0,26, 0,63], mPFS 36,2 měsíce versus 11,2 měsíce),
nebo bez pouze kostního postižení (HR 0,62 [95% CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 měsíce versus
14,5 měsíce). Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni palbociklibu s letrozolem bylo pozorováno u 512 pacientek, u kterých byla nádorová tkáň testována pozitivně na expresi Rb proteinu imunohistochemicky (IHC), (HR 0,543 [95% CI: 0,433, 0,681], mPFS 27,4 měsíce versus
13,7 měsíce)]. U 51 pacientek IHC negativních na expersi Rb proteinu nebyl rozdíl mezi léčebnými rameny statisticky signifikantní (HR 0,868 [95% CI: 0,424, 1,777], mPFS 23,2 měsíce versus
18,5 měsíce) pro rameno palbociklibu s letrozolem vs. rameno placeba s letrozolem.
Další sledované parametry účinnosti (OR a doba do první odpovědi [TTR]) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního postižení na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů
31. května 2017 jsou zobrazeny v tabulce č. 7.
Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním nebo bez viscerálního postižení ve studii PALOMA-2 (populace intent-to-treat; datum uzavření sběru údajů 31. května 2017)
| Viscerální postižení | Bez viscerálního postižení | |||
| IBRANCEs letrozolem (n = 214) | Placebos letrozolem (n = 110) | IBRANCEs letrozolem (n = 230) | Placebos letrozolem (n = 112) | |
| OR [% (95% CI)] | 59,8(52,9; 66,4) | 46,4(36,8; 56,1) | 36,1(29,9; 42,7) | 31,3(22,8; 40,7) |
| TTR, medián [měsíce (rozmezí)] | 5,4(2,0; 30,4) | 5,3(2,6; 27,9) | 3,0(2,1; 27,8) | 5,5(2,6; 22,2) |
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru.
V rámci aktualizovaných analýz byl medián doby od randomizace do druhé následné terapie 38,8 měsíců v rameni palbociklib + letrozol a 28,8 měsíců v rameni placebo + letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58, 0.91).
Výsledky konečné analýzy OS ze studie PALOMA-2 jsou uvedeny v tabulce 8. Po mediánu doby sledování 90 měsíců nebyly konečné výsledky OS statisticky významné. Kaplanův-Meierův graf OS je vyobrazen na obrázku 2.
Tabulka 8. PALOMA-2 (populace intent-to-treat) – konečné výsledky celkového přežití
| Konečný údaj celkového přežití (OS) (uzavření sběru údajů 15. listopadu 2021) | |||
| IBRANCEplus letrozol (n = 444) | Placebo plus letrozol (n = 222) | ||
| Počet příhod (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) | |
| Počet subjektů zůstávajících ve sledování (%) | 112 (25,2) | 43 (19,4) | |
| Medián OS (měsíce [95% CI]) | 53,9 (49,8; 60,8) | 51,2 (43,7; 58,9) | |
| Poměr rizik (95% CI) a p- hodnota† | 0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†* | ||
CI = interval spolehlivosti.
* Statisticky nevýznamné.
† 2stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle místa onemocnění (viscerální vs. neviscerální) na základě randomizace.
Obrázek 2. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) - PALOMA-2
PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Randomizovaná studie PALOMA-3 fáze III: Přípravek IBRANCE v kombinaci s fulvestrantem
Účinnost palbociklibu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant plus placebo byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami
vedené u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem, bez ohledu na jejich menopauzální stav, jejichž onemocnění po předchozí endokrinní léčbě pokročilo do (neo)adjuvantního nebo metastazujícího stadia.
Celkem bylo randomizováno 521 pre-/peri- a postmenopauzálních žen, u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 1 měsíce od předchozí endokrinní
léčby pokročilého onemocnění, a to v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a fulvestrantem nebo placebem a fulvestrantem a byly stratifikovány podle zdokumentované senzitivity na předchozí hormonální léčbu, menopauzálního stavu při vstupu do studie (pre-/peri- versus postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkém časovém intervalu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitídou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie.
Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen.
Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem plus fulvestrantem a rameno s placebem plus fulvestrantem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 57 let (rozmezí 29-88). V každém léčebném ramenu byla většina pacientek bělošek, měla zdokumentovanou senzitivitu na předchozí hormonální léčbu a byla
v postmenopauze. Přibližně 20 % pacientek byla v pre/perimenopauze. Všechny pacientky podstoupily předchozí systémovou léčbu a většina pacientek v každém léčebném ramenu podstoupila předchozí režim chemoterapie kvůli své primární diagnóze. Více než polovina (62 %) měla funkční stav podle
škály ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % podstoupilo více než 1 předchozí hormonální režim kvůli své primární diagnóze.
Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím hodnocené PFS podle kritérií RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS byly založeny na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení (ICRR – Independent Central Radiology Review). Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, OS, bezpečnost a dobu do zhoršení sledovaného cílového parametru (TTD – time to deterioration), bolest jako sledovaný cílový parametr.
Studie splnila svůj primární cílový parametr prodloužení zkoušejícím stanoveného PFS v průběžné analýze provedené u 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem specifikovanou hranici účinnosti dle Haybittle-Petoa (α = 0,00135) představující statisticky významné prodloužení PFS a klinicky smysluplný účinek léčby.
Novější aktualizace údajů účinnosti je uvedena v tabulce 9.
Při mediánu doby sledování 45 měsíců byla provedena konečná analýza OS, a to na základě
310 příhod (60 % randomizovaných pacientek). Ve srovnání s ramenem placeba s fulvestrantem byl v rameni palbociklibu s fulvestrantem pozorován 6,9měsíční rozdíl v mediánu OS. Tento výsledek nebyl statisticky významný s ohledem na předem specifikovanou hladinu významnosti 0,0235 (1stranná). V rameni placeba s fulvestrantem podstoupilo 15,5 % randomizovaných pacientek léčbu palbociklibem a jinými inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi onemocnění.
Výsledky zkoušejícím stanoveného PFS a konečné údaje OS ze studie PALOMA-3 jsou uvedeny v tabulce 9. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou znázorněny na obrázcích 3 a 4.
Tabulka 9. Výsledky účinnosti – studie PALOMA-3 (zhodnocení zkoušejícím, intent-to-treat population)
| Aktualizovaná analýza (datum uzavření údajů 23. říjen 2015) | ||
| IBRANCEs fulvestrantem (n=347) | Placebos fulvestrantem (n=174) | |
| Přežití bez progrese (PFS) | ||
| Počet příhod (%) | 200 (57,6) | 133 (70) |
| Medián [měsíce (95% CI)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota | 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 | |
| Sekunární cílové parametry účinnosti | ||
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (měřitelné onemocnění) [% (95% CI)] | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Konečný údaj celkového přežití (OS)(datum uzavření sběru údajů: 13. dubna 2018) | ||
| Počet příhod (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medián [měsíce (95% CI)] | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota† | 0,814 (0,644; 1,029) p = 0,0429†* | |
CBR = klinický benefit; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď.
Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií RECIST 1.1.
*Není statisticky významné.
†1stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle přítomnosti viscerálních metastáz a senzitivity na předchozí endokrinní léčbu na základě randomizace.
Obrázek 3. Kaplanův–Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populace intent-to-treat) – studie PALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 23. října 2015)
FUL = fulvestrant; PAL =palbociklib; PBO = placebo.
Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem ve všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích parametrů. To bylo patrné u pre/perimenopauzálních žen (HR 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) a postmenopauzálních žen (HR 0,52 [95% CI: 0,40,0,66]) a pacientek s viscerální lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,50 [95% CI: 0,38,0,65]) a pacientek s neviscerální lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,48 [95% CI: 0,33,0,71]). Přínos byl rovněž pozorován bez ohledu na linie předchozí léčby v případě metastazujícího onemocnění, ať už šlo o linii 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37,0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32,0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30,0,76]) nebo ≥ 3 (HR 0,59
[95% CI: 0,28,1,22]).
Obrázek 4. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) – studie PALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 13. dubna 2018)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
Další hodnocené účinnostní parametry (OR a TTR) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního postižení jsou zobrazeny v tabulce 10.
Tabulka 10. Výsledky účinnosti u onemocnění s viscerálním a bez viscerálního postižení ve studii PALOMA-3 (intent-to-treat populace)
| Viscerální postižení | Bez viscerálního postižení | |||
| IBRANCE sfulvestrantem (n=206) | Placebo sfulvestrantem (n=105) | IBRANCE sfulvestrantem (n=141) | Placebo sfulvestrantem (n=69) | |
| OR [%, (95% CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TTR, Medián [měsíce (rozmezí)] | 3,8(3,5; 16,7) | 5,4(3,5; 16,7) | 3,7(1,9; 13,7) | 3,6(3,4; 3,7) |
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru (time to first tumour response).
Pacientkami nahlášené příznaky byly zhodnoceny pomocí dotazníku kvality života (QLQ)-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer) a jejího modulu pro nádorové onemocnění prsu (EORTC QLQ-BR23).
Celkem 335 pacientů v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem a 166 pacientů v rameni pouze s fulvestrantem vyplnilo dotazník při vstupní návštěvě a alespoň při jedné z následných návštěv.
Doba do zhoršení byla předem specifikována jako doba mezi vstupem do studie a prvním výskytem ≥ 10bodového zvýšení skóre příznaku bolesti od výchozí hodnoty. Přidání palbociklibu k fulvestrantu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu významného prodloužení doby do zhoršení příznaku bolesti v porovnání s placebem plus fulvestrantem (medián 8,0 měsíců versus 2,8 měsíců; HR = 0,642 [95% CI 0,487, 0,846]; p < 0,001).
Pediatrická populace
Otevřená randomizovaná část fáze 2 studie A5481092 porovnávala účinnost kombinace palbociklibu s irinotekanem (IRN) a temozolomidem (TMZ) se samotným IRN a TMZ při léčbě pediatrické populace (ve věku od 2 do < 18 let) a mladých dospělých (ve věku od 18 do 20 let) s r/r EWS, pro které není k dispozici standardní léčba.
Byla provedena předem specifikovaná předběžná analýza na základě 33 případů přežití bez události (event free survival, EFS) (61,1 % z 54 účastníků). Pozorovaný HR pro palbociklib + IRN + TMZ v porovnání se samotným IRN + TMZ byl 2,03 (95% CI: 0,902; 4,572; stratifikovaná jednostranná p-hodnota = 0,9621).
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem IBRANCE u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika palbociklibu byla charakterizována u pacientů se solidními nádory včetně pokročilého nádorového onemocnění prsu a u zdravých dobrovolníků.
Absorpce
Cmax palbociklibu je po perorálním podání tablet přípravku IBRANCE obecně pozorována za 4 až
12 hodin (doba do dosažení maximální koncentrace [Tmax]). Průměrná absolutní biologická dostupnost palbociklibu po perorální dávce 125 mg je 46 %. V dávkovém rozmezí 25 mg až 225 mg se plocha pod křivkou (AUC) a Cmax proporcionálně s dávkou obecně zvyšovaly. Ustálený stav byl dosažen do
8 dnů po opakovaném podávání jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně se palbociklib kumuluje s mediánem míry kumulace 2,4 (rozmezí 1,5–4,2).
Vliv stravy
V porovnání s tabletami přípravku IBRANCE podávanými po nočním lačnění se v případě, že byly tablety přípravku IBRANCE podány současně s vysoce tučným a vysoce kalorickým jídlem (přibližně 800 až 1 000 kalorií, přičemž 150 kalorií pocházelo z bílkovin, 250 ze sacharidů a 500 až 600 z tuků), hodnoty AUCinf a Cmax palbociklibu zvýšily o 22 % a 26 % a v případě, že byly tablety přípravku IBRANCE podány současně se středně tučným a standardně kalorickým jídlem (přibližně 500 až
700 kalorií, přičemž 75 až 105 kalorií pocházelo z bílkovin, 250 až 350 ze sacharidů a 175 až 245
z tuků), o 9 % a 10 %. Na základě těchto výsledků lze tablety palbociklibu užívat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Vazba palbociklibu na proteiny v lidské plazmě in vitro byla ~85% bez závislosti na koncentraci. Průměrná frakce nenavázaného palbociklibu (fu) v lidské plazmě in vivo se postupně zvyšovala se zhoršující se jaterní funkcí. Zhoršující se renální funkce nebyla spojena se žádnými zjevnými trendy v průměrné fu palbociklibu v lidské plazmě in vivo. In vitro vychytávání palbociklibu v lidských hepatocytech bylo způsobeno pasivní difúzí. Palbociklib není substrátem OATP1B1 nebo OATP1B3.
Biotransformace
Studie in vitro a in vivo naznačují, že palbociklib je u člověka značně metabolizován játry. Po perorálním podání jedné 125mg dávky [14C]-palbociklibu člověku zahrnovaly hlavní primární cesty metabolismu palbociklibu oxidaci a sulfonaci, v menší míře přispěla i acylace a glukuronidace.
Palbociklib byl hlavní látkou derivovanou z cirkulujícího léčiva v plazmě.
Většina materiálu byla vyloučena ve formě metabolitů. Ve stolici byl hlavní komponentou odvozenou z léčiva konjugát palbociklibu s kyselinou sulfamovou čítající 25,8 % podané dávky, Studie in vitro
s lidskými hepatocyty, frakcemi jaterního cytozolu a S9 a enzymy rekombinantní sulfotransferázy (SULT) ukazují, že do metabolismu palbociklibu jsou převážně zapojeny CYP3A a SULT2A1.
Eliminace
U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním prsu byl geometrický průměr zjevné perorální clearance (CL/F) palbociklibu 63 l/h a průměrný poločas eliminace z plazmy 28,8 hodin. U 6 zdravých subjektů mužského pohlaví, jimž byla podána jedna perorální dávka [14C]-palbociklibu, byl medián
92 % celkově podané radioaktivní dávky odbourán za 15 dnů; stolice (74 % dávky) představovala hlavní cestu exkrece, 17 % dávky se vyloučilo v moči. Exkrece nezměněného palbociklibu ve stolici byla 2 % a v moči 7 % podané dávky.
In vitro není palbociklib při klinicky relevantních koncentracích inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6 ani není induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 a 3A4.
Hodnocení in vitro ukazují, že při klinicky relevantních koncentracích má palbociklib malý potenciál inhibovat aktivitu organického aniontového transportéru (OAT)1, OAT3, organického kationtového transportéru (OCT)2, organického aniontového transportního polypeptidu (OATP)1B1, OATP1B3
a exportní pumpy žlučových solí (BSEP – bile salt export pump). Zvláštní populace
Věk, pohlaví a tělesná hmotnost
Na základě populační farmakokinetické analýzy u 183 pacientů s nádorovým onemocněním (50 mužů a 133 žen ve věku od 22 do 89 let a s tělesnou hmotností od 38 do 123 kg) nemělo pohlaví žádný vliv
na expozici palbociklibu a věk a tělesná hmotnost neměly žádný klinicky důležitý vliv na expozici palbociklibu.
Pediatrická populace
Expozice palbociklibu u dětí, dospívajících a mladých dospělých s r/r solidními tumory byla podobná u všech věkových skupin (ve věku ≤ 6 let, > 6 až < 12 let, ≥ 12 až < 18 let a ≥ 18 let) v rozsahu dávek 55–95 mg/m2 (dávkování palbociklibu normalizované dle BSA) podávaných perorálně jednou denně od 1. dne do 14. dne, po kterých následovalo 7 dnů bez dávky. Expozice palbociklibu v ustáleném stavu při dávce 75 mg/m2 jednou denně byla u pediatrické populace podobná expozici pozorované
u dospělých účastníků při schválené dávce 125 mg jednou denně (podáváno od 1. dne do 21. dne, po kterých následovalo 7 dnů bez dávky).
Porucha funkce jater
Z údajů získaných z farmakokinetických studií subjektů s různými stupni jaternífunkce bylo zjištěno, že expozice nenavázanému palbociklibu (nenavázaná AUCinf) se u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh A) snížila o 17 %, u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh B) se zvýšila o 34 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh C) se zvýšila o 77 % v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí. Maximální expozice nenavázanému palbociklibu (nenavázaná Cmax) se v případě lehké poruchy funkce jater zvýšila o 7 %, v případě středně těžké poruchy o 38 % a v případě těžké poruchy o 72 % v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí. Dále na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 183 pacientů
s pokročilým nádorovým onemocněním, kde 40 pacientů mělo lehkou poruchu funkce jater na základě klasifikace Národního institutu pro výzkum rakoviny (NCI), (celkový bilirubin ≤ horní mez normálu (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN nebo celkový bilirubin >1,0 až 1,5× ULN a jakákoli AST), neměla lehká porucha funkce jater žádný vliv na farmakokinetiku palbociklibu.
Porucha funkce ledvin
Z údajů získaných z farmakokinetických studií subjektů s různými stupni funkce ledvin naznačují, že celková expozice palbociklibu (AUCinf) se u lehké poruchy funkce ledvin
(60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min) zvýšila o 39 %, u středně těžké poruchy funkce ledvin (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) se zvýšila o 42 % a u těžké poruchy funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) se zvýšila o 31 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin
(CrCl ≥ 90 ml/min). Maximální expozice palbociklibu (Cmax) se v případě lehké poruchy funkce ledvin zvýšila o 17 %, v případě středně těžké poruchy o 12 % a v případě těžké poruchy o 15 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Dále na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 183 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, kde 73 pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin a 29 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin, neměla lehká ani středně těžká porucha funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku palbociklibu. Farmakokinetika palbociklibu nebyla hodnocena u pacientů vyžadujících hemodialýzu.
Etnický původ
Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky byly hodnoty pro AUCinf palbociklibu o 30 % a pro Cmax o 35 % vyšší u japonských subjektů v porovnání s hodnotami od neasijských subjektů po jednorázové perorální dávce. V následujících studiích u japonských nebo asijských pacientů
s karcinomem prsu po více dávkách však tento nález nebyl spolehlivě zopakován. Z analýzy kumulativních údajů o farmakokinetice, bezpečnosti a účinnosti u asijské a neasijské populace nevyplývá potřeba úprava dávky na základě asijského původu.
Farmaceutické údaje - IBRANCE 125MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon
Magnesium-stearát Kyselina jantarová
Potahová vrstva
Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Červený oxid železitý (E 172) (pouze tablety 75 mg a 125 mg) Žlutý oxid železitý (E 172) (pouze tablety 100 mg)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
PVC/OPA/A1/PVC/A1 blistrová karta obsahující 7 potahovaných tablet (1 potahovaná tableta v komůrce). Krabička obsahuje 21 potahovaných tablet (3 blistrové karty v krabičce) nebo
63 potahovaných tablet (9 blistrových karet v krabičce).
PVC/OPA/Al/PVC/A1 blistrová karta obsahující 7 potahovaných tablet (1 potahovaná tableta
v komůrce) v kartonovém pouzdru. Krabička obsahuje 21 potahovaných tablet (3 kartonová pouzdra v krabičce).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.